Docente: Leon Goity

Responsable: Christian Schnettler

Patología general 42: Quimioterapia antineoplásica III

Fármacos antimetabolitos
El principal blanco es la síntesis del
ADN, por lo que se suele atacar al
ácido fólico pues el folato es un
cofactor que al ser reducido se
transforma en tetrahidrofolato (FH4 o
THF), la enzima que cataliza esta
reacción es la dihidrofolato reductasa,
luego de esta reacción, la FH4 es
metilada por la desoximetil
transferasa, lo que permite la
formación del desoxiuridina-
monofosfato, siendo esta un
constituyente del ADN, por lo tanto la
farmacología busca inhibir a
cualquiera de estas enzimas, algunos
ejemplos farmacológicos son:

 Metotrexato: es un inhibidor del dihidrofolato reductasa, este fármaco se suele acompañar de la

leucovorina (pseudo acido fólico), pero su administración es horas después, pues se utiliza para
disminuir los efectos adversos del metotrexato (pregunta de prueba)
 5-fluoracilo (5-FU): este fármaco es transformado en 5 fluordesoxiuradina-monofosfato, esta
molécula genera una inestabilidad en el complejo tenario, pues interrumpe la funcionalidad de este
sistema, se suele administrar con leucovorina, porque funcionan sinérgicamente, por lo tanto,
permite disminuir la dosis del fármaco. Incluso se puede utilizar de manera tópica para la
queratosis.

Mercaptopurina

Antimetabolito que actúa inhibiendo a la tioinosina monofosfato deshidrogenasa, esto con el fin de
controlar la síntesis de inosina monofosfato, este es un nucleósido intermediario de la ruta de síntesis de
ácidos nucleicos. Este fármaco se suele administrar con el alopurinol porque aumenta su concentración
plasmática, ya que inhibe a la enzima xantina oxidasa, la cual tiene la función de degradar al fármaco,
además el alopurinol se considera un antigotoso, porque al inhibir a la enzima ya nombrada, no se
genera ácido úrico, por lo tanto, no se acumula y alivia los dolores de la gota

Análogos de purinas y pirimidinas que se incorporan en el ADN

Existen compuestos que actúan como terminadores de la cadena, en estas

moléculas, la posición del hidroxilo no permite que exista una interacción
con el fosfato y por ende termina la cadena, un ejemplo de esto es la
citarabina (araC), la determinación de que terminador de cadena se va a
utilizar dependerá de la evidencia clínica que maneje el oncólogo, (al profe
no le interesa el mecanismo, si no que sepan que hace cada cosa,
probablemente ponga un compuesto y hay que determinar si es un
terminador de cadena o no).

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Agentes que modifican directamente la estructura del ADN

Actúan químicamente sobre el ADN realizando un ataque directo sobre este, por lo tanto, esta terapia es
bastante agresiva ya que su utilización se sustenta en la capacidad que tiene la célula de dividirse, de
esta forma los efectos colaterales pueden ser altos, estos pueden ser:

 Agentes alquilantes: generan perdida funcional del ADN por medio de la alquilación de este
 Agentes organoplastinos: sustancias que poseen platino en su molécula que permite un
acoplamiento sobre el ADN
 Agentes que inducen daño radicalario.

Agentes alquilantes

Un tipo de alquilante son las mostazas nitrogenadas, es un agente altamente nocivo debido a su gran
reactividad, por lo tanto en su manipulación, se debe tener bastante precaución, Esta capacidad de
reactividad se la debe principalmente a la formación de un ion aziridinio, este ion presenta un ciclo
triangular, el cual es altamente inestable y por ende reacciona fácilmente con cualquier molécula negativa
como lo son las bases nitrogenadas (siendo la guanina la que posee mayor probabilidad de interactuar),
que sufren un ataque
intermolecular formando una
alquilación de dos guaninas
cercanas o aledañas, esto
puede ser inter-hebra o intra-
hebra, siendo esta ultima la
mas común, debido a la
cercanía de las bases. Este
fármaco se administra vía
endovenosa para evitar aun
mas daños colaterales, pero
se debe tener cuidado de
que no se colapse la vía, ya
que puede terminar con
necrosis local, por esta razón
se recomienda una vía
venosa central.

Algunos de los efectos secundarios es la formación de cáncer de vejiga, por esta razón a los pacientes
sometidos a esta terapia se les suele dar diuréticos. Cabe señalar que el fármaco no es específico del
ciclo celular, pero presenta mayor efectividad en G1 y S, esto por la exposición del ADN y que reacciona
espontáneamente con el agua

Ejemplo de mostaza nitrogenada, la ciclofosfamida, es una sustancia profármaco, que para poder estar
activada debe ser metabolizada por CYP 2b6/3A4, se hidroxila y en esta nueva forma de carbinolamina,
se transporta por la célula, donde es hidrolizado y se transforma en el bis b-cloroetilamina, esta última es
la mostaza en sí. En esta activación se generan aductos, que pueden ser tóxicos, siendo la acroleína uro-
nefrotóxico, llegando incluso a generar cistitis hemorrágica aguda o cáncer de vejiga, para evitar esos
efectos adversos, se suele acompañar con mesna, la cual se une a este compuesto y lo vuelve soluble
no toxico

pregunta tipo prueba: la mecloretamina, es una mostaza nitrogenada, por lo tanto, este fármaco
actuara….

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