Mecanismos efetores da imunidade mediada por células

Após ativação a célula se expande e se multiplica. Parte dessas células exerce suas
funções efetoras e morre e outra parte torna-se células de memória.
Ativação:
Necessita de moléculas estimuladoras, coestimuladoras e presença de antígenos
apresentados por MHCI e MHCII. São ativadas sinalizações intracelulares que definem a
sobrevivência, proliferação e diferenciação da célula. Qualquer tipo de imunossupressão é
relacionado a vias de sinalização bioquímicas das células T e B.
Moléculas estimuladoras: MHCI e MHCII
Moléculas coestimuladoras: CD40, CD80 e CD86.
Quando acontece a apresentação de antígenos MHC liga-se a TCR, CD80 e CD86 ligam-
se a CD28 e CD40 liga-se a CD40L. Há também moléculas coinibidoras participantes do processo,
são elas CTLA4, que se liga a CD80 e CD86 e PD1, que se liga a PD-L1 e PD-L2. Medicamentos
para o câncer atuam bloqueando essas moléculas, aumentando a apresentação de antígenos
relacionada a células neoplásicas, para que a resposta seja mais evidente, por mais tempo e
consiga eliminar as células cancerígenas.
Na fase inicial da ativação a célula não expressa as moléculas coinibidoras, elas são
expressas alguns dias depois.
Quando a célula T é ativada há expressão de CD69, que faz com que a célula fique retida
no campo linfático para sofrer proliferação. Essa célula em proliferação começa a ter receptores
para IL-2, que é uma citocina de expansão clonal, ao mesmo tempo que expressa os receptores
ela também produz IL-2. As funções efetoras são amplificadas pela expressão de CD40L e após
quatro ou cinco dias começa a expressar CTLA4 e PDL1.
IL-2 também é importante para a manutenção das células T reguladoras. TH1, TH2 e
TH17, precisam ser ativadas quando há agressão ao corpo, já as células T reguladoras precisam
ser mantidas em altas concentrações durante todo o tempo para manter a resposta imune
bloqueada, devido, por exemplo, à presença da flora intestinal.
Quando a apresentação de antígeno ocorre na presença de IL-2 e IFN-gama, a célula T
naive vai expressar os fatores de transcrição Tbet, STAT1 e STAT4, que fazem a célula produzir
IFN-gama e TNF-alfa, que é o padrão TH1 de resposta imune. Quando a apresentação ocorre na
presença de IL-4, a sinalização é feita por STAT6 e GATA-3, fatores de transcrição que fazem a
célula produzir IL-4, IL-5 e IL-13, padrão de resposta TH2. Dependendo da sinalização STAT, a
célula produzirá moléculas de determinada resposta imune.
Na resposta imune TH17, a apresentação de antígeno ocorre na presença de IL-6 e TGF-
beta, que leva a expressão de STAT3 e ROR gama t, fazem a célula produzir IL-17, IL-22 e IL-26.
Desenvolvimento de célula T de memória:
Com a idade o timo reduz, pois, aproximadamente, 70% das células imunes do organismo
são células de memória.
2 modelos aceitos atualmente: linear e de diferenciação ramificada
 Linear: A célula apresentadora apresenta o antígeno para célula T virgem, que realiza
processo de expansão clonal e diferenciação. São células efetoras, das quais grande parte morre
e algumas tornam-se células memória.
Diferenciação ramificada: A célula apresenta antígeno para célula TCD4+ e após
expansão clonal parte dela se torna efetora e parte dela se torna de memória. A célula ativada
produz IL-2 que atua sobre ela mesma, assim, ela divide-se pela primeira vez e a parte mais
próxima ao antígeno que está sendo apresentado torna-se T helper efetora e a parte mais distante
torna-se T helper de memória.
As duas teorias levam a formação de células de memória que já ficam pré-ativadas.
Sabe-se que as células da resposta adquirida, TCD8+ com atividade citotóxica e TCD4+
com atividades efetoras dependem do padrão de resposta imune ativada.
Tipos de padrões de respostas imunes:
1) TH1:
Contra microrganismos intracelulares.
IFN gama aumenta a atividade microbicida de macrófagos a seu máximo potencial
(aumento da produção de enzimas lisossomais, de compostos reativos de oxigênio, aumento da
secreção de citocinas pró-inflamatórias e aumenento da expressão MHC e moléculas
coestimuladoras), na presença dessa citocina a capacidade de fagocitose praticamente triplica.
Os microrganismos são fagocitados antes de entrarem na célula ou quando já romperam uma
célula e estão migrando para outra.
IFN alfa age sobre as células B fazendo com que haja produção de IgG, a citocina
produzida pela célula TCD4+ “decide” qual tipo de anticorpo será produzido. IgG é importante para
ativação do sistema complemento e faz neutralização e opsonização.
Há também ativação de NK e células TCD8+.
TNF alfa é importante para que haja ativação da resposta TH1, inicia processo inflamatório
e ativa macrófagos e células dendríticas.
2) TH2:
IL-4 leva os linfócitos B a produzirem IgE, que faz com que mastócitos e basófilos sofram
degranulação. Liberação de substâncias capazes de degradar a parede de helmintos.
IL-5 leva a ativação e recrutamento de eosinófilos. Estimula a medula óssea a produzir
mais eosinófilos. Leucograma com alta de eosinófilos é indicativo de infecção por helmintos.
IL4 com IL-13 são importantes na produção de muco e peristaltismo, pois os mecanismos
efetores celulares por si só não são capazes de eliminar todos os helmintos, portanto tenta
expulsá-los. Também são importantes na ativação de macrófagos, essa ativação produz
substância que levam a imunossupressão e a cicatrização tecidual, pois a maioria dos helmintos
se alimenta de sangue e causa lesões na parede intestinal.
3) TH17:
Resposta contra fungos e bactérias extracelulares.
 IL17 leva a produção de citocinas pró inflamatórias, principalmente IL-8, que tem atividade
quimiotática para neutrófilos, levando a inflamação neutrofílica. Neutrófilos são as células que
fagocitam melhor fungos e bactérias extracelulares.
IL-22 age me células teciduais, induzindo-as a produzir peptídeos antimicrobianos.
IL-26 é citocina com atividade de peptídeos antimicrobianos.
A maioria das respostas autoimunes são de padrão TH1 e TH17. Algumas tem relação
com diminuição de Treg. Nas apresentações clínicas mais brandas há alta de IL-10, que é
reguladora.
4) T reg:
Proteção relacionada a à inibição do sistema imune.
A principal função é parar qualquer padrão de resposta imune que estava atuando quando
ele não é mais necessário. Ameniza o processo agressivo gerado por doenças autoimunes.
Produzem citocinas anti-inflamatórias, que agem sobre as células imunes inibindo sua ativação.
IL-10, TGF beta e IL-35 inibem a ativação das células imunes. Também produzem
perforinas e granzimas, células T ativadas são sensíveis a essas enzimas. (TCD8+ e NK também
produzem essas enzimas).
Induzem células dendríticas e linfócitos TCD4+ a produzirem IL-10 e citocinas anti-
inflamatórias. As células dendríticas produzem idoleamina desoxigenase, que quebra o triptofano,
os produtos dessa quebra são tóxicos a TCD4+, levando a morte ou anergia.
Estimulam a expressão de moléculas coinibidoras em células dendríticas para que não
haja uma boa apresentação (PDL1 e PDL2). Produzem altas concentrações de adenosina,
nucleosídeo com atividades imunossupressoras em praticamente todas as células imunes.
As células T reguladoras são importantes para a manutenção da microbiota do trato
gastrointestinal, essa microbiota é essencial para absorção dos nutrientes e formação do tecido.
(local onde há mais células T reguladoras no organismo)
5) TH22:
Produz apenas IL-22 e é importante pois age sobre células da pele (macrófagos,
fibroblastos, queratinócitos e células epiteliais) estimulando a produção de peptídeos
antimicrobianos. Está presente em respostas autoimunes da pele como na psoríase. Como na
pele há contato com agentes externos, é uma resposta muito importante.
6) TH9:
Produz apenas IL-9 levando à ativação de mastócitos, células B (IgE e IgG), eosinófilos e
neutrófilos. Normalmente aparece após ativação do padrão TH2 nas vias aéreas.
Pacientes que tem asma tem resposta TH2 e depois TH9, esta, é mais complexa, pois
envolve característica das respostas TH2 e TH17, porém é mediada por uma única citocina IL-9.
Células TCD8+:
 Entra em contato com células alvo liberando grânulos de perforina e granzima, que levam
a morte dessa célula alvo. Perforina perfura a membrana da célula e granzima ativa as cascatas
3, 11, 13 e 8 levando a morte celular.
Outra via ocorre quando granzimas e perforinas são secretadas associadas à seripricina,
esse complexo é fagocitado pela célula-alvo e no interior da célula vai liberar essas ezimas,
também levando a morte celular.
TCD8+, quando ativadas, expressam FasL. Quando as células do corpo não estão
saudáveis começam a expressar Fas, essas células são tumorais, velhas, estressadas ou
infectadas e sinalizam para serem eliminadas. O contato de Fas com ligante de Fas faz com que
a célula seja levada à apoptose.
Ambos os processos ativam as caspases que induzem apoptose.
Imunoterapia: Tratamento de doenças pela modificação do sistema imunitário:
Corticóides: agem sobre as células imunes impedindo ou diminuindo a ativação, inibem
mais de 20% dos genes das células imunes, diminuindo a resposta inflamatória. Ligam-se a
receptores nucleares modulando a expressão de citocinas pró-inflamatórias, prostaglandinas,
leucotrienos e tromboxanos.
Ciclosporina: inibe a proliferação de células T.
Pacientes com artrite reumatoide utilizam corticóides no tratamento. Imunoterápicos
funcionam muito bem para doenças autoimunes.
Células T reguladoras também são manipuladas no sentido de ativar ou bloquear suas
funções, em transplantes, por exemplo, é necessária a ativação de T reg para que a resposta
imune seja diminuída. Para tratar o câncer é necessário medicamento que bloqueia T reg, para
haver uma resposta imune maior contra as células cancerígenas.