QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

1. Agentes Alquilantes
Mecanismo de Acção Indicações
- danificam alvos celulares por “ataque nucleófilo”
Ciclofosfamida - actuam no DNA, RNAm, proteínas e lípidos
Clorambucil - não específicos para qualquer uma das fases do ciclo celular; +
Busulfan específicos para as células em divisão, tendo a capacidade de actuar - tumores sólidos (cancro da mama)
Dacarbazina também sobre as células quiescentes (G0) - tumores hematológicos (linfomas, leucemias)
Nitrosuréias Toxicidade - imunossupressores – doenças imunológicas graves (lúpus eritematoso,
Mostarda - toxicidade hematológica (neutropénia, anemia, trombocitopénia) periarterite nodosa ou doença de Wegener)
nitrogenada - alopécia
- toxicidade digestiva
- infertilidade feminina e masculina

Toxicidade Mecanismos de Protecção

- toxicidade hematológica (neutropénia, anemia)
Ciclofosfamida - MESNA – inibe a formação de acroleína
- alopécia
- hidratação enérgica (sódio e líquidos na quantidade necessária)
- toxicidade digestiva – cistite hemorrágica/cancro da bexiga (acroleína)
Nitrosuréias: Indicações Toxicidade
Carmustina (BCNU) - tumores cerebrais (capazes de atravessar a BHE)
- mielodepressão profunda cumulativa
Lomustina (CCNU) - neoplasmas gastrointestinais
Mecanismo de Acção Indicações
Procarbazina
- análogo ao dos alquilantes - linfomas (MOPP)
Dacarbazina
- Dacarbazina: agente metilante após activação metabólica no fígado - Dacarbazina: melanoma maligno, doença de Hodgkin, sarcomas (adultos)
- extremamente lipofílicos
- as células neoplásicas não apresentam resistências cruzadas a estes fármacos (Nitrosuréias, Procarbazina, Dacarbazina), pelo que, às vezes são utilizados alternadamente
para maximizar os efeitos anti-tumorais e minorar os efeitos colaterais
Mecanismo de Acção Indicações
- tumores sólidos resistentes a outros agentes citostáticos (tumores da
- não é classificado como um agente alquilante, mas é semelhante a estes língua, laringe, pulmão)
- quimioterapia radiossensitizadora
Cis-platinum Toxicidade Mecanismos de Protecção
- IRE grave
- perdas urinárias importantes de electrólitos (K+, Ca2+, Mg2+)  alterações - hidratação enérgica
do funcionamento cardíaco  morte - antieméticos poderosos – Odansetron, Metoclopramida, Corticóides
- emetogénico – naúseas e vómitos intensos
 2. Antimetabolitos
Mecanismo de Acção: actuam na Fase S (de síntese) do ciclo celular, mas em diferentes alvos
Metotrexato - selectivo para DHFR de células imunológicas e tumorais humanas
- inibidores da dihidrofolato-reductase (DHFR) Pirimetamina - selectivo para DHFR parasitária (toxoplasmose, malária)
Análogos do Ácido Fólico Trimetoprim - selectivo para DHFR bacteriana e Pneumocystis jiroveci
- inibição da passagem do ácido fólico a dihidrofolato e deste a tetrahidrofolato (forma activa do ácido fólico)  inibição da síntese de
purinas e pirimidinas  bloqueiam a síntese de DNA
- inibidor da timidilato sintase, enzima responsável pela conversão de dUMP a dTMP na síntese de nucleótidos
5-Fluorouracilo (5-FU)
Análogos Pirimidínicos pirimidínicos  inibição da síntese de pirimidinas  bloqueia a síntese de DNA
Citarabina (ARA-C) - bloqueia a síntese de DNA
6-Mercaptopurina
- inibem várias enzimas necessárias para a interconversão de nucleótidos purínicos
Análogos Purínicos Azatioprina
Pentostatina - inibe a enzima adenina-deaminase (ADA), afectando o metabolismo purínico
2.1. Análogos do Ácido Fólico
Indicações Mecanismos de Protecção
- ácido folínico ou formiltetrahidrofolato (forma dadora de
- tumores sólidos (coriocarcinoma [doses moderadas], osteossarcoma
tetrahidrofolato) – resgate celular das células normais (> capacidade de
[doses elevadas], cancro da mama)
captação do ácido folínico)
- leucemias
- hidratação enérgica
Metotrexato - doenças imunológicas (artrite reumatóide, psoríase – [doses mt + baixas])
- alcalinização urinária
Toxicidade Aguda – doses elevadas Toxicidade Crónica – pequenas doses em uso prolongado
- toxicidade hematológica (neutropénia, anemia, trombocitopénia)
- fibrose ou cirrose hepática
- mucosite grave do tubo digestivo
- fibrose pulmonar (raramente)
- obstrução tubular renal
2.2. Análogos Pirimidínicos
Indicações Toxicidade
5-Fluorouracilo - hematológica
- neoplasias do tubo digestivo e mama
(5-FU) - alopécia
- + ácido folínico ou formiltetrahidrofolato  potencia a sua acção
- gastrointestinal – estomatite, diarreia
Indicações Toxicidade
Citarabina
- neoplasias hematológicas (leucemia mieloblástica aguda)
(ARA-C) - sobretudo hematológica
- via intratecal (não atravessa a BHE)
Capecitabina Indicações
Gemcitabina - tumores sólidos (cancro da mama, pulmão, pâncreas)
2.3. Análogos Purínicos
Indicações Toxicidade
6-Mercaptopurina - tumores hematológicos (leucemias, principalmente agudas e linfomas) - toxicidade hematológica (neutropénia)
Azatioprina - imunossupressão no transplante de órgãos - interacção com o Alopurinol (inibe a xantina oxidase  [] dos
- doenças imunológicas (lúpus eritematoso disseminado) citostáticos  toxicidade)
 3. Produtos Naturais
3.1. Alcalóides da Vinca
Mecanismo de Acção Indicações
- neoplasias hematológicas (leucemias, linfomas, mieloma múltiplo)
- inibem a polimerização de microtúblos  impedem a formação do fuso
- tumores sólidos (sarcoma de Kaposi)
Vincristina mitótico  bloqueio da mitose na metáfase  interrupção do ciclo celular
Toxicidade
Vinblastina  deterioração celular
- Vincristina: neuropatia
- Vinblastina: efeitos hematológicos
- actuam na fase M (mitose) do ciclo celular
- utilizados em esquemas repetitivos (alternados), para estes efeitos
3.2. Taxanos
Mecanismo de Acção Indicações
Paclitaxel - fixam o fuso mitótico, impedindo a sua despolimerização  bloqueio da - cancro da mama e ovário
Docetaxel mitose na telofase  interrupção do ciclo celular  morte celular Toxicidade
- actuam na fase M (mitose) do ciclo celular - sobretudo hematológica
3.3. Podofilotoxinas
Mecanismo de Acção Indicações
- neoplasias hematológicas (leucemias, linfomas)
Etoposido (VP16) - tumores sólidos (cancro do testículo, do pulmão)
Tenoposido - inibem a topoisomerase II (desenrolamento do DNA aquando da Toxicidade
(VP26) replicação)  bloqueiam as células no final da fase S e início da fase G2 - toxicidade hematológica
- alopécia
- náuseas e vómitos

4. Antibióticos Antitumorais
4.1. Antraciclinas
Mecanismo de Acção Indicações
- tumores hematológicos (leucenias, linfomas, mieloma múltiplo)
- tumores sólidos (cancro da mama)
Doxorubicina - intercalam-se no DNA  impedem a sua replicação e transcrição
Toxicidade
Daunorubicina - interferem com a topoisomerase II  provocam quebras no DNA
- grave toxicidade cardíaca  IC
Mitoxantrone - alteram o transporte iónico em determinadas membranas
- “radiation recall” do coração  toxicidade (neoplasia da mama,
- geração de radicais de oxigénio
linfomas)
- alopécia
4.2. Bleomicina
Mecanismo de Acção Indicações
- linfomas
- tumores sólidos (cancro do testículo)
- liga-se ao DNA  causa quebras na cadeia de DNA após a libertação de radicais
- derrames pleurais (via intrapleural)
livres  aberrações cromossómicas  bloqueio das células na fase G2
Toxicidade
- toxicidade pulmonar (libertação de radicais de oxigénio)  IR grave
 4.3. Plicamicina ou Mitramicina
- Tratamento da Hipercalcémia
4.4. Mitomicina C
Mecanismo de Acção Indicações
- Agente Alquilante - carcinoma das células pavimentosas do ânus e cérvix
- isolado a partir de Streptomyces caespitosus - adenocarcinoma do estômago, pâncreas e pulmão
4.5. Dactinomicina
Mecanismo de Acção Indicações
- intercala-se no DNA, impedindo a sua transcrição
- tumores pediátricos (tumor de Wilms)
- isolado a partir de um organismo Streptomyces

5. Enzimas
Mecanismo de Acção Indicações
- fase de consolidação de leucemia aguda
- depleta a asparagina existente a nível sanguíneo  a.a. essencial para as
Asparaginase Toxicidade
células leucémicas (não são capazes de o produzir), mas não para as
- sensitização e reacções alérgicas (proteína heteróloga)
células normais (são capazes de o produzir)
- mínima porque a Asparaginase é extremamente selectiva

6. Agentes Biológicos Antitumorais

6.1. Anticorpos monoclonais
Mecanismo de Acção Indicações Toxicidade
- sensitização e reacções alérgicas (proteína
Rituximab - anticorpo monoclonal quimérico murino-humano - linfomas não-Hodgkin com células B
heteróloga)
- liga-se à molécula CD20 dos linfócitos B malignos - sinergístico com a quimioterapia
- mínima porque é extremamente selectivo
Mecanismo de Acção Indicações
- carcinoma da mama metastático com expressão de HER2
Transtuzumab - anticorpo monoclonal humanizado
- resistência tumoral a quimioterapia
- liga-se ao HER2 expresso em alguns doentes com cancro da mama
- terapia adjuvante
Mecanismo de Acção Indicações
Cetuximab - liga-se a EGFR, HER2 e c-ErbB-1, impedindo a ligação de EGF ou outros - cancro do cólon
ligandos - alguns cancros do pescoço
Anticorpos
- inibem a angiogénese tumoral
Anti-VEGF
Inibidores da - cancro do cólon e do recto
- inibem a neoangiogénese
Tirosina Cinase - degenerescência macular da retina
6.2. Citocinas
Mecanismo de Acção Indicações
IL2
- tumores com muito pouca resposta à quimioterapia convencional (tumor
TNF - Linfócitos: recolha de células imunológicas dos hospedeiros, tratamento de células renais, melanoma)
IFN e IFN exógeno com IL e recolocação dessas células no hospedeiro para activar os
Toxicidade
Linfócitos mecanimos de vigilância imunológica anti-cancerosa
- choque séptico (síndrome febril intenso, prostração, hipotensão)
 7. Hormonas e Antagonistas Hormonais – Hormonoterapia
7.1. Corticosteróides
Indicações Toxicidade
Prednisolona - neoplasias hematológicas (leucemias, linfomas, mieloma múltiplo)
Dexametasona - acção antiemética sinergística com os antagonistas da dopamina e da - a longo prazo – osteoporose, diabetes…
serotonina
7.2. Inibidores dos Estrogénios
Mecanismo de Acção Indicações
Tamoxifeno
- modulador selectivo dos receptores dos estrogénios ou SERM (agonista - cancro da mama (antagonista dos receptores estrogénio ou progesterona)
Raloxifeno
parcial e antagonista) - prevenção da osteoporose (agonista estrogénico)
7.3. Inibidores dos Androgénios
Mecanismo de Acção Indicações
Ciproterona
- tumores sensíveis aos androgénios (cancro da próstata)
Flutamida - “castração farmacológica” – antagonistas da testosterona
- Ciproterona:tratamento do acne
7.4. Inibidores da Aromatase
Mecanismo de Acção Indicações
- Aminoglutemido*: inibidor da síntese adrenal de esteróides, afectando
Aminoglutemido* também a síntese extra-adrenal de estrogénios pois inibe a conversão de
Anastrazole androstenediona em estrona - terapêutica de 2ª linha em tumores resistentes ao Tamoxifeno
- Anastrazole: inibidor selectivo das aromatases, sem efeito significativo
sobre a síntese de corticosteróides ou mineralocorticóides
7.5. Análogos do GnRH
Mecanismo de Acção Indicações
Leuprolide
- inibição da libertação pulsátil de LH e FSH  inibição da produção de - cancro da próstata
Goserelin
androgénios - + Flutamida – na fase inicial devido ao aumento súbito de androgénios
7.6. Terapia Hormonal dos Tumores da Hipófise
Mecanismo de Acção Indicações
- Bromocriptina: agonista dopaminérgico que pode levar à diminuição do
Bromocriptina - Bromocriptina: prolactinoma (causa esterilidade feminina ao impedir os
tamanho do tumor
Somatostatina ciclos menstruais e a ovulação)
- Somatostatina (ou o seu análogo Octreótido): travam a produção
Octreótido - Somatostatina (ou o seu análogo Octreótido): adenoma cromófobo,
endógena de diversas hormonas (hormona do crescimento – acromegália;
prolactinoma
serotonina – síndrome carcinóide) levando a uma diminuição do tumor