Este capítulo introduce el neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT), que es el objetivo de

muchos fármacos usados para tratar trastornos psiquiátricos relacionados con la depresión y la ansiedad.
Algunos de estos medicamentos también afectan la neurotransmisión de noradrenalina (NA), y se cree que
ambas vías neurotransmisoras son cruciales para la modulación del estado de ánimo. Se exploran los
diversos mecanismos por los que estos agentes pueden alterar la señalización de serotonina y noradrenalina.

Aunque muchos fármacos funcionan como antidepresivos o ansiolíticos, las intervenciones en este grupo
farmacológico tambiénson tratamientos efectivos para la migraña, el síndrome de intestino irritable y otros
padecimientos. Asimismo se analizan EL LITIO y otros agentes usados para tratar el trastorno bipolar.

1. ¿CUÁLES SON LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE ANIMO Y COMO SE DIFERENCIAN?

Los principales trastornos del estado de ánimo se definen por la presencia de episodios depresivos y/o
maniacos o hipomaníacos.
 Los pacientes con episodios depresivos recurrentes sin historia de manía o hipomanía se diagnostican
contrastorno depresivo mayor (TDM);
 Sedice que los pacientes que han experimentado al menos un episodio maníaco e hipomaníaco, con o
sin historia adicional de episodios depresivos, cursan con trastorno bipolar (TB).
La prevalencia de TDM a lo largo de la vida es de alrededor de 17%, mientras que el de TB es 1 a 2%.
 TDM puede ocurrir como una enfermedad aislada o concomitante con otras enfermedades como derrame
cerebral, demencia, diabetes, cáncer y enfermedad arterial coronaria. Aunque algunos estudios en
gemelos sugieren que hasta un tercio del riesgo de TDM es hereditario, el estrés ambiental como las
experiencias traumáticas tempranas también se relaciona con el riesgo. El envejecimiento y Ia
aterosclerosis cerebraltambién se relacionan con depresión de inicio tardío en los pacientes mayores.

 Además de los desencadenantes genéticos y ambientales, muchos grupos farmacológicos pueden

precipitar o exacerbar los episodios depresivos (p. ej.
Interferón,
Glucocorticoides y
Agentes quimioterapéuticos).
 Trastorno Bipolar tiene un riesgo hereditario en particular fuerte, a pesar de que los factores ambientales
a menudoson los que disparan los episodios de humor en sí mismos.Si bien Ia manía es una característica
de TB, los pacientes pasanlargos períodos de sus vidas deprimidos, y los síntomas depresivos están
relacionados en gran medida con el riesgo elevado desuicidio entre los trastornos del estado de ánimo.
 (Nótese que en Ia mayoría de los suicidios un médico [no necesariamente un psiquiatra] habrá visto al
paciente menos de un mes antes del suicidio.)

 TDM y TB son causas principales de morbilidad en todo elmundo, y causan pérdida de productividad y
un uso sustancialde los recursos médicos.

 La Organización Mundial de la Salud(OMS) proyecta que la depresión mayorserá la causa principalde

gastos por enfermedad para el año 2030, por arriba de Ia enfermedad cardíacaisquémica, los accidentes
automovilísticos yla enfermedad cerebrovascular.

BIOQUÍMICA Y FISIOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISHJN SEROTONINERGICA Y ADRENERGICA CENTRAL

 La serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) y noradrenalina(NA) tienen papeles cruciales en la

modulación del estado de ánimo, el ciclo de sueño-vigilia, la motivación y recompensa,el
procesamiento cognitivo, la percepción del dolor, la función neuroendocrina y otros procesos
fisiológicos.

Las proyeccionesserotoninergicas a la medula espinal modulan la percepción deldolor, la regulación

visceral y el control motor,

Mientras quelas proyecciones al prosencefalo son importantes para modularel estado de ánimo, la
cognición y la función neuroendocrina.

El sistema noradrenergico modula la vigilia, la respuesta al estrés,la función neuroendocrina, el control
del dolor y la actividaddel sistema nervioso simpático.

La amplia variedad deprocesos conductuales y psicológicos regulados por estos dosneurotransmisores explica
la igualmente el enorme rango de trastornos que pueden tratarse con los fármacos que alteran losniveles o la
señalización postsinaptica de 5-HT y/o NA.

 LaNA y 5-HT se liberan sobre todo desde las varicosidadesneuronales no sinápticas.

 A diferencia de las sinapsis, que formanestrechos contactos con neuronas diana específicas, las
varicosidadesliberan grandes cantidades de neurotransmisor de las vesículas al espacio extracelular, y
establecen gradientes de concentración del neurotransmisor en las áreas de proyección de las
varicosidades.
 Las células quecontienen 5-HT dentro de los núcleos delrafe y las que contienen NA dentro del locus
ceruleusse proyectan con amplitud por toda la corteza cerebral, mientras que dopaminatiene un patrón de
proyecciones más enfocado.
 Cada uno de estos sistemas tiene autorreceptores presinapticos prominentes que controlan las
concentraciones locales del neurotransmisor.Esta autorregulación genera descargas coordinadas, que
causan ondas espontaneas y sincrónicas de actividad que pueden medirse como frecuencias de descarga;
por ejemplo, las células de los núcleos del rafe suelen descargar con frecuencias entre 0.3 y 7 picos por
segundo. Dado que la frecuencia de la descarga basal (tónica) no cambia con rapidez, y los cuantos de
neurotransmisor liberado con cada descarga se conservan muy bien, la concentración del neurotransmisor
en la vecindad de las varicosidades se mantiene dentro de un rango estrecho.La concentración media
establece el tono de referencia de la actividad en las neuronas objetivo que reciben proyecciones de 5-HT
y NA. Además, los estímulos específicos pueden desencadenar ráfagas rápidas de descargas que se
superponen en la actividad tónica basal. Por tanto, los sistemas que proyectan en forma difusa pueden
proveer dos tipos de información:una descarga neuronal rápida y discreta semejante a una
neurotransmisión más tradicional, y una descarga tónica más lenta que al parecer permite la integración
de la información por un período más largo.
SÍNTESIS Y REGULACIÓN DE SEROTONINA.
La serotonina se sintetiza a partir del aminoácido triptófano por la enzima triptófano hidroxilasa (TPH), que
convierte a triptófano en 5-hidroxitriptofano. Entonces, el L-aminoácidoaromático descarboxilasa convierte
a 5-hidroxitriptofano en serotonina (fig. 15-lA). Estas enzimas están presentes en todo el citoplasma de las
neuronas serotoninergicas, tanto en el cuerpo celular como en las prolongaciones celulares. La serotonina se
concentra y almacena dentro de vesículas ubicadas en los axones, los cuerpos celulares y las dendritas.
La bioquímica de la síntesis y regulación de noradrenalina se analiza en el capítulo 11. Para una revisión, la
síntesis de NA se resume en la figura 15-1B. El ciclo metabólico de serotonina (fig. 15-2) involucra la síntesis,
la captación en las vesículassinápticas, la exocitosis, la recaptación en el citoplasma y después su captación en
las vesículas o su degradación. El ciclo metabólico de noradrenalina se resume en la figura 15-3. Es importante
destacar que la regulación de los niveles de la neurotransmisión de 5-HT y NA puede ocurrir en cualquiera de
estos pasos.
Para todas las monoaminas el primer paso en la síntesis es el limitante.

Así, la síntesis de 5-HT estálimitada por la triptófano hidroxilasa (TPH), y de DA y NA por la tirosina
hidroxilasa (TH).
Ambas enzimas están reguladas en gran medida por la retroalimentación inhibitoriamediada por los
autorreceptores.

Los autorreceptores 5-HT presinapticos responden a concentraciones de 5-HT localmente aumentadas por la
señalización de la proteína Gi, la cual disminuye la actividad TPH y la descarga neuronal serotoninergica.
Aunque existen otras explicaciones, este bucle autorregulatorio podría explicar el tiempo que toma la
evolución en los efectos clínicos observados de los antidepresivos, que se analiza más adelante (véase "La
teoría de la monoamina en la depresión").

La 5-HT se traslada a las vesículas por el transportador monoamino vesicular (VMAT). Este es un
transportador monoamino no especifico, importante para la acumulación vesicular de dopamina (DA)
y adrenalina, así como de 5-HT.

 LA RESERPINA, un alcaloide indol histórico para tratar la hipertensión y ciertos síntomas psiquiátricos,
se une con VMAT de modo irreversible einhibe el almacenamiento de DA, NA, adrenalina y 5-HT
enlas vesículas.

Los transportadores selectivos de la recaptación de serotoninareciclan a 5-HT desde el espacio extracelular

de vueltaa la neurona presinaptica.Los transportadores selectivos de la recaptación de monoaminas son
proteínas de 12 dominiostransmembrana que acoplan el transporte del neurotransmisoral gradiente de
sodio transmembrana.

A diferencia de VMAT,que es un transportador monoamino no específico, los transportadoresde

recaptación monoaminosexhiben selectividad, altaafinidad y baja capacidad para cada una de las
monoaminas.

Los transportadores selectivos de monoaminas, que incluyen eltransportador de serotonina (SERT), el

transportador de noradrenalina(NAT) y el transportador de dopamina (OAT),también
puedentransportar otras monoaminas, pero con menos eficiencia.

 Una vez que 5-HT regresa al citoplasma neuronal, el neurotransmisores transportado a las vesículas
medianteVMATo degradado por el sistema de monoaminoxidasa (MAO).
Las MAO son enzimas mitocondrialesque regulan los niveles de monoaminas en los tejidos neuronales e
inactivan a las monoaminas circulantes y alimentarias (como tiramina) en el hígado y el intestino. Las dos
isoformas, MAO-A y MAO-B, difieren según la especificidad del sustrato:

 MAO-A oxida a 5-HT, NA y DA, y

 MAO-B oxida de modo preferente aDA.

Las monoaminoxidasa inactivan a las monoaminas por desaminación oxidativa, usando un dinucléotido de
flavina adenina (FAD) enlazado covalentemente como un aceptador de electrones.
La catecol-0-metiltransferasa (COMT) en el espacio extracelular es otra importante enzima que degrada las
monoaminas.
RECEPTORES DE SEROTONINA.
Se han caracterizado 15 receptores 5-HT, y todos menos uno se acoplan a la proteína G (tabla 15-1).

 En general, la clase de receptores 5-HT1 inhibe la actividad celular por la vía Gi (lo que disminuye la
actividad de adenilato ciclasa y abre los canales de K+).

 La clase 5-HT2 aumenta la señalización a través de la vía Gq iniciando la cascada metabólica

fosfatidilinositol.

 Las clases 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 señalizan a través de la vía Gs, para estimular a adenilato ciclasa.

 El único canal iónico activado por ligandoconocido es el receptor 5-HT3

  Los receptores 5-HT1A se expresan tanto en los cuerpos celulares serotoninergicos en losnúcleos del
rafe (autorreceptores) como en las neuronas postsinapticas del hipocampo, e hiperpolarizan a las
neuronas por la vía Gi (como se describió antes).

 Los receptores 5-HT1B presinapticos se expresan en las terminales nerviosas serotoninergicas, donde
autoinhibenla neurotransmisión de 5-HT.

 La señalización de 5-HT2A y 5-HT2Ces excitatoria y reduce el umbral de descarga neuronal.

Los diversos receptores de serotonina tienen distintas expresiones en el cerebro y son inervados de modos
diferentes por las proyecciones del rafe.

 Por ejemplo, un subgrupo de proyecciones 5-HT a la corteza estimula a los receptores 5-HT 2A
postsinapticos, mientras que otras proyecciones al sistema límbico estimulan a los receptores 5-HT1A
postsinapticos. Sin embargo, existe una superposición importante de la expresión del subtipo de
receptor, y la importancia fisiológica de esta superposici6n no está clara.
Los mecanismos señalizadores de los subtipos de receptores de noradrenalina (adrenergicos) se exploran en el
capítulo 11 y son revisados en la tabla 15-1.

FISIOPATOLOGIA DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS

El trastorno depresivo mayor (TDM) y el trastorno bipolar (TB)se caracterizan por una desregulación del
estado de ánimo.

 ElTDM se tipifica por episodios depresivos solos o recurrentes, mientras que

 El TB se define por la presencia de manía o hipomanía, así como por períodos de depresión.

 LA HIPÓTESIS DE LA MONOAMINApropone que los niveles disminuidosde serotonina y/o noradrenalina

pueden causar trastornosdel estado de ánimo, con base sobre todo en el mecanismo de acción
molecular de los antidepresivos conocidos así comomodelos animales arquetípicos de la depresión o
manía.
La investigación más actual sugiere que estos trastornos reflejan alteracionescomplejas en la actividad del
circuito neuronal más que un simple desequilibrio químico. Sin embargo, debido aque las etiologías
subyacentes de estos trastornos aún no están bien entendidas en un nivel fisiológico o molecular, los criterios
diagnósticos dependen solo de la evaluaciónclínica. A lafecha, y a pesar de los hallazgos intrigantes en los
estudios deneuroimagenes y transcriptómicos, no se han identificado biomarcadoresconfiables para estos
trastornos. Los criterios diagnósticosde la American Psychatric Association para TDM y TBse resumen en los
recuadros 15-1 y 15-2.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS

 EL TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR (TDM) se caracteriza por episodios únicos o recurrentes de estado
de ánimo depresivo, aislamiento social (incluidos apatía, capacidad disminuida para experimentar placer
y sentimientos de minusvalía) y síntomas somáticos característicos (energía disminuida, cambios en el
sueño y el apetito, dolor muscular y movimientos lentos con habla ralentizada).
En ocasiones los episodios son precipitados por grandes eventos o tensiones, aunque también pueden ocurrir
en forma espontánea.

2. ¿CUANTO ES EL PERIODO DE TIEMPO PARA CONSIDERAR UNA PERSONA EN

DEPRESIÓN CLÍNICA Y NO TRISTEZA?
 Un solo episodio depresivo debe durar 2 semanas o más e interferir de modo significativo con las
funciones diarias del paciente, como el trabajo y las relaciones personales.

 Unepisodio no se considera TDMsi se debe a un padecimiento médico general como hipotiroidismo o

enfermedad de Cushing.

 En todos los pacientes deprimidos es crucial determinar si hay tendencia al suicidio y evidencia de
psicosis.

 Aunque la psicosis es más con TB, los pacientes con depresión grave pueden volverse psicóticos, y la
tendencia al suicidio o la psicosis es una indicación para una pronta evaluación psiquiátrica en un
ambiente seguro.

 LA DEPRESIÓN PSICÓTICA
ESTÁ entre las formas más graves e incapacitantesde TDM.

 Los ISRS (inhibidores selectivos de la recapturade serotonina) y los antipsicóticos se consideran

agentes de primera línea para este subtipo de depresión, pero los pacientes pueden requerir
tratamiento electroconvulsivo si los síntomas son resistentes a los agentes de primera línea.

 UN EPISODIO MANIACO se relaciona con humor irritable, elevado o eufórico, así como actividad general
aumentada.
Los síntomas relacionados a menudo incluyen un sentimiento inflado de autoestima (denominado
grandiosidad) y tendencia a la distracción. Más que habla ralentizada y suave, como se ve enla depresión, hay
un habla rápida, en aumento y de volumen alto que a menudo es difícil de interrumpir.
 En vez del sentimientode fatiga y la necesidad de sueñovistos en la depresión, a menudo hay poca
necesidad de sueño.
 Al extremo, los pacientespueden no dormir en absoluto,y en vez de sentirse cansados están llenos de
energía.
 Los episodios maníacostambiénsecaracterizan por pensamientos desorganizados y rápidos, a
menudoal punto de que los pacientes no pueden mantener un temapor más de unos segundos.
 Si bien no son rasgos principalesde manía, estos episodios pueden estar vinculados con psicosis(ideas
delirantes o alucinaciones).

 La manía se relaciona conun alto riesgo de efectos adversos (p. ej. accidente de tráfico,arresto u
hospitalización psiquiátrica), en particular en ausenciade tratamiento. Cuando algunos de los síntomas
de un episodiomaníaco y los de uno depresivo se presentan en forma simultánea,se dice que dichos
episodios tienen "rasgos mezclados".

 Si un paciente tiene síntomasmaníacos por al menos cuatrodías sin dicho efecto adverso, y sin
causar problemas significativosal paciente, entonces por definición es UN EPISODIO HIPOMANIACO
(literalmente, una "pequeña manía"). En el caso iniciallos detalles son insuficientes para determinar si
la Srita. R yaha experimentado consecuencias adversas significativas. Si elDr. Lee no hubiese
intervenido, podría haberse esperado quesus síntomas empeoraran y su riesgo para tales
consecuenciashabría aumentado.

Aunque el TB se caracteriza por síntomasmaníacos (ya seamanía o hipomanía), el trastorno también incluye
depresión,que puede ser prolongada y debilitante. Los episodios depresivos pueden ocurrir antes de
experimentar cualquier manía, y estospacientes a menudo reciben el diagnóstico erróneo de TDM.

 Los pacientes con TB a veces cursan con rápidos "cambios" a manía cuando toman antidepresivos (como
en el caso de la Srita.R), o episodios de humor más frecuentes, referidos como oscilacionesrápidas.

 Los grupos farmacológicos usados para tratar TBse presentan al final de la sección de farmacología, y en
el pasadose les denominaba estabilizadores del estado de ánimo.
En fechasmás recientes dichos agentes pueden describirse en términos desus relativas propiedades
antidepresivas o antimaniacas, o su capacidadpara prevenir tales episodios. En muchos pacientes conTB se
necesitan combinaciones de medicamentos para lograr unadecuado control de los síntomas de humor y las
recurrencias.

LA TEORÍA DE LA MONOAMINA EN LA DEPRESIÓN.

Las bases biológicas de la depresión comenzaron a entenderseen las décadas de 1940 y 1950, cuando
observadores sagacesnotaron que IMIPRAMINA, IPRONIAZIDA Y RESERPINAtenían efectosinesperados en el
estado de ánimo.
A finales de ladécada de 1940 el agente tricíclico IMIPRAMINA se desarrolló para el tratamiento de pacientes
psicóticos,pero después se observó que tenía fuertes efectos antidepresivos.
IMIPRAMINA bloquea de forma preferente al transportadorde 5-HT (SERT), y su metabolito
activoDESIPRAMINAbloquea altransportador deNA (NAT). Por estos mecanismos imipraminapermite que 5-
HT y NA persistan en el espacio extracelular aaltas concentraciones y por más tiempo, lo que causa un
aumentaen la activación de los receptores 5-HT y NA.

En 1951 se mostró que el fármaco antituberculosoIPRONIAZIDA tenía efectos antidepresivos. Iproniazida

inhibe a la monoaminoxidasa(MAO)y por tanto evita la degradación de 5-HT, NAyDA. El consiguiente
aumento del neurotransmisor en el citosolincrementa la captación del neurotransmisor en las vesículas y,en
consecuencia, su mayor liberaci6n después de la exocitosis.
En la década de 1950 se notó que el agente antihipertensivo RESERPINAinducía depresión en 10 a 15% de los
pacientes.
Luego, los investigadores hallaron que reserpina podía inducir síntomas depresivos en modelos animales y en
humanos. Lareserpina agota la 5-HT, NAy DA en las neuronas presinápticas al inhibir el transporte de estos
neurotransmisores a las vesículassinápticas.El fármaco se une de modo irreversiblea VMAT y acaba para
destruir las vesículas. Las 5-HT, NA yDA que se acumulan en el citoplasma son degradadas por laMAO
mitocondrial. Se piensa que el aumento consecuente en la neurotransmisión de monoaminas es responsable
de inducirun estado de ánimo deprimido.

3. ¿CUAL ES LA RELACIÓN DE LA MONOAMINAS Y LA DEPRESIÓN?

Estos hallazgos sugerían en gran medida que los sistemasmonoaminérgicos centrales de serotonina y
noradrenalina están involucrados en la patogénesis de la depresión. La teoría de la monoamina en la
depresión sostiene que la depresión es causada por una reducción patológica de la neurotransmisión debida
ala serotonina y/o noradrenalina.Con base en esta hipótesis sededuce que la neurotransmisión aumentada de
serotonina y/onoradrenalina podría mejorar o revertir la depresión. Como enfermedadbiológica relacionada
con alteraciones patológicas alargo plazo en la actividad de las monoaminas, el TDM debepar tanto ser
tratable con medicamentos.

4. ¿CUAL ES LAS LIMITACIONES DE LA TEORIA DE LAS MONOAMINAS Y LA

DEPRESIÓN? FIGURA 15-4

LIMITACIONES DE IA TEORIA DE LA MONOAMINA

Aunque la gran mayoría de los antidepresivos son farmacológicamente activos en sus sitios de acción
molecular y celular caside inmediato, sus efectos antidepresivos completos no suelenverse hasta que los
agentes se han administrado por seis o más semanas de tratamiento continuo.

 En forma similar, aunque reserpina vacía con rapidez al neurotransmisor en los sistemas
monoaminérgicos, toma varias semanas de tratamiento continuocon el agente para inducir depresión.
Este retraso inexplicableen el inicio del efecto completo de dichos fármacosaun es un acertijo y un gran
desafío para la teoría de la monoamina.

 En algunos pacientes los fármacos que aumentan en formaselectiva la neurotransmisión de 5-HT

disminuyen los síntomas depresivos, mientras que los agentes que incrementan de modo selectivo la
neurotransmisión deNA tienen poco o ningún efecto.

 En otros pacientes los fármacos que afectan al sistema NA son másbenéficos que aquellos que afectan al
sistema 5-HT.En general,cada agente individual es efectivo en alrededor de 70% delos pacientes con
depresión, ylos fármacos que tienen marcadasdiferencias en la eficacia para bloquear la recaptación deNA
y/o5-HT pueden lograr una efectividad clínica similar que cuandose prueban en grandes poblaciones. La
teoría de la monoaminano explica con facilidad estas observaciones clínicas.
El retardo temporal en la efectividad clínica de los antidepresivos puede reflejar mecanismos autorreguladores
en lasneuronas monoaminérgicospresinápticas y/o en los circuitosneuronales postsinapticos. El tratamiento
agudo con antidepresivos de hecho produce una reducción en la descarga neuronal dellocus ceruleus y/o los
núcleos de rafe (lo que depende del agente)debido a la inhibición aguda de la retroalimentación a través de
los autorreceptores 5-HT1A y alfa 2 en las neuronas que contienen5-HT y NA, respectivamente. Esto provoca
una reducción aguda simultánea en la síntesis y liberación de 5-HT y NA.
En contraste, el uso crónico de antidepresivos hace que los autorreceptores inhibitorios en sí mismos se
regulen haciaabajo, lo que potencia la neurotransmisión. El cambio en la sensibilidad del autorreceptor toma
varias semanas, y es consistentecon el curso temporal de la respuesta terapéutica en lospacientes. Esto podría
explicar el retraso en la respuesta terapéutica;solo después que el tratamiento crónico con antidepresivoshaya
desensibilizado gradualmente los autorreceptoresentonces se apreciara un aumento en la neurotransmisión
(fig.15-4). Aunque es especulativa, esta hipótesis con respecto a loscambios en la sensibilidad del receptor de
monoaminas ofrece una explicación para el retraso en el inicio de la acción terapéutica de FLUOXETINA
experimentado par la Srita. R.

 Las investigaciones recientes también sugieren que la administracióncrónica, y no aguda, del

antidepresivo aumenta la neurogénesis (es decir, el nacimiento de nuevas neuronas) enel hipocampo,
y que algunos de los efectos clínicos de los antidepresivospueden estar mediados por la neurogénesis.
Otrosestudios han implicado los efectos en factores neurotróficos, como el factor neurotrófico derivado
del cerebro (BDNF, porsus siglas en ingles). El papel de la neurogénesis y de los factores neurotróficos
en los trastornos del estado de ánimo es un área de investigación intensa, actualmente.

GRUPOS Y AGENTES FARMACOLOGICOS

La neurotransmisión serotoninergica y adrenérgica central esmodulada por un amplio rango de agentes
selectivos del almacenamiento,degradación y recaptación de los neurotransmisores.
Otros agentes son selectivos de los receptores del neurotransmisor. Debido a que la serotonina está
involucrada en variosprocesos fisiológicos, tanto en forma central como periférica,los agentes farmacológicos
que alteran la señalizaciónserotoninergicatienen diversas acciones en el cerebro (humor, sueño,migrañas), el
sistema gastrointestinal (GI), la temperatura centraly la hemodinámica (síndrome serotoninergico). Muchos de
estos efectos biológicos se exponen a medida que los agentes farmacológicos se introducen, aunque el
énfasisestá en los fármacos que regulan el estado de ánimo.

INHIBIDORES DEL ALMACENAMIENTO DE SEROTONINA

La anfetamina y sus fármacos relacionados interfieren con la capacidad de las vesículas sinápticas para
almacenar monoaminas como la serotonina (véase el cap. 11). Por tanto, anfetamina, metanfetaminay
metilfenidato desplazan a 5-HT, DA y NA de sus vesículas de almacenaje. Para la depresión atípica y la
depresión en los pacientes mayores, los estimulantes como anfetamina, metilfenidato y modafinil tienen
utilidad probada como agentes desegunda línea, en parte debido a sus efectos combinadas sobre la
serotonina, la noradrenalina y la dopamina.

 Anfetamina, metilfenidato, dextroanfetamina y lisdexanfetamina también se usan en gran medida en

el tratamiento del trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Aunque podría sonar
contradictorio que un trastorno de hiperactividad como TDAH pueda tratarse con fármacos que elevan
 los nivelesde catecolaminas, este hallazgo tiene sentido a la luz de los diversos papeles de la NA central
versus periférica.
En la cortezaprefrontal la NA aumentada promueve la atención y altos procesos cognitivos, mientras
que los aumentos periféricos de NA incrementan el ritmo cardiaco y la presión sanguínea, y
puedencausar temblores. Estos agentes pueden ser muy adictivos; dadoque el profármaco inactivo
lisdexanfetamina se convierte conrelativa lentitud en el compuesto activo dextroanfetamina
medianteun metabolismo hepático limitante, inducirá menos al abuso que otros derivados de la
anfetamina.

 Fenfluramina y desfenfluramina son derivados halogenadosde la anfetamina con una selectividad

modesta par las vesículas almacenadoras de 5-HT. Estos agentes se usaron por uncorto periodo en
Estados Unidos para suprimir el apetito, perosu grave toxicidad cardiaca causó su retiro. Otro derivado
deanfetamina, metilenedioximetanfetamina (MDMA) es ala vez uninhibidor selectivo del
almacenamiento de serotonina y un ligandodel receptor 5-HT. Su usa en la prácticamédica no está
aprobado, pero es un importante fármaco en la clínica debido asu uso ilegal (como "Éxtasis").

INHIBIDORES DE IA DEGRADACIÓN DE SEROTONINA

La vía principal para la degradación de serotonina esta mediada por MAO; en consecuencia, los
inhibidores de MAO (IMAO)tienen efectos significativos en la neurotransmisión serotoninergica.
Los IMAO se clasifican según su especificidad para las isoenzimas MAO-A y MAO-B, y si su unión es reversible o
irreversible.

 Los IMAO antiguos son no selectivos, y los más antiguos, como IPRONIAZIDA, FENELZINA E
ISOCARBOXAZIDA, son inhibidores irreversibles.

 Los IMAO nuevas, como MOCLOBEMIDA, BEFLOXATONA Y BROFAROMINA, son selectivos para MAO-A y
se unen en forma reversible. SELEGILINA, un inhibidor selectivo de MAO-B a dosis bajas (véase el cap.
14), también inhibe a MAO-A a dosis altas.

 Los IMAO bloquean la desaminación de las monoaminas al unirse e inhibir al cofactor FAD de MAO (fig.
15-5). Al impedir la degradación de las monoaminas, los IMAO elevan la5-HT y Ia NA disponibles en el
citoplasma de las neuronas presinápticas.
El aumento en los niveles citoplasmáticos de estasmonoaminas causa no solo un incremento en la captación y
elalmacenamiento de 5-HT y NA en las vesículas sinápticas, sino también un derrame constitutivo de
monoaminas hacia el espacio extracelular.
Como se resaltó en el capítulo 11, el efecto adverso más tóxico del uso de IMAO es la toxicidad por tiramina
sistémica.

 Debido a que la MAO GI y hepática metaboliza tiramina, el consumo de alimentos que la contienen,
como las carnes procesadas,los quesos curados y el vino tinto, también causa nivelesexcesivos de
tiramina circulante.

 La tiramina es un simpaticomimético indirecto que puede estimular la liberación de grandes

cantidades de catecolaminas almacenadas al revertir a los transportadores de recaptación. Esta
liberación descontrolada de catecolaminas puede inducir una crisis hipertensiva caracterizadapor
cefalea, taquicardia, nausea, arritmia cardíaca y derrame cerebral.

Los IMAO antiguos ya no se consideran un tratamiento deprimera línea para la depresión por su potencial
de toxicidadde tiramina sistémica; deben prescribirse solo a pacientes capacesde comprometerse a una
dieta libre de tiramina.

Los IMAO mas nuevos (esto es, los inhibidores de MAO-A que se unen de modo reversible a MAO
[RIMA]) son desplazadospor altas concentraciones de tiramina, lo que causa un aumentosignificativo del
metabolismo de tiramina y por tanto menos toxicidad.

 SELEGILINA se ha aprobado como parche transdérmico, conlo que se evita el transito gastrointestinal.
La selegilina transdérmica puede inhibir al máximo la MAO-A cerebral (y MAO-B) adosis que reducen
la actividad digestiva de la MAO-A en solo 30 a 40%, lo que disminuye el riesgo de crisis hipertensiva
inducidapor tiramina y permite a los pacientes una mayor libe1tad en sudieta.

 Los IMAO, al igual que otros antidepresivos, pueden precipitar episodios maníacos o hipomaníacos
en algunos pacientes bipolares.

TODOS LOS ANTIDEPRESIVOS, INCLUIDOS LOS IMAO,

 Son hidrófobosy cruzan la barrera hematoencefalica.

 Se absorben bien en forma oral y se metabolizan a metabolitos activos en el hígado.

 Másadelante estos metabolitos son inactivados por acetilación,también en el hígado.

 La excreción principal es vía depuración renal.

 Los IMAO más antiguos, de unión irreversible, se depuran de la circulación como complejos juntos
con la MAO y se inactivan con eficacia solo cuando se sintetiza una nueva enzima.
  Los extensos efectos de los IMAO en las enzimas citocromoP450 en el hígado pueden causar
numerosas interacciones medicamentosas.

 Todos los miembros del equipo médico de un paciente deben prescribir otros agentes con
precaución si el paciente está tomando un IMAO.

INHIBIDORES DE IA RECAPTACION

 El tono serotoninérgico se mantiene estable gracias alequilibrio entre la liberación y la recaptación del
neurotransmisor.

 Portanto, los inhibidores del transportador de la recaptación de serotonina reducen su rendimiento,

por lo que se produce un aumento neto en la concentración de 5-HT en el espacio extracelular.
Estosagentes alivian los síntomas de diversos trastornos psiquiátricos comunes, como depresión,
ansiedad y trastorno obsesivo-compulsivo.

 Hay cuatro grupos de inhibidores de la recaptura en uso:

 Los antidepresivos tricíclicos (ATC) no selectivos,

 Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS),

 Los inhibidoresde la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN)

 Y los recientes, Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina(IRN).

Cada grupo se analiza más adelante, seguido de una exposición de los antidepresivos atípicos que no caen con
claridaden una de estas cuatro categorías.

ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS (ATC)

Su nombre se deriva de su estructura químicacomún, que consisteen tres anillos que incluyen dos anillos
aromáticos adheridosa un anillo cicloheptano.

 El ATC prototípico es IMIPRAMINA, y otros miembros de este grupo incluyen AMITRIPTILINA,

DESIPRAMINA, NORTRIPTILINA Y CLOMIPRAMINA(el agente de primera línea para el trastorno
obsesivo-compulsivo).

 Los ATC con aminassecundariasafectan de preferencia al sistema NA, mientras queaquellos con
aminas terciarias afectan en especial al sistema5-HT.
  También se han desarrollado antidepresivos tetracíclicos,como MAPROTILINA, pero su uso noes
extenso. Los antidepresivos tetracíclicos tienden a ser más selectivos para el sistema NA.

 Los ATC inhiben la recaptación de 5-HT y NA del espacioextracelular al bloquear los transportadores
de recaptación de5-HT y NA, respectivamente. Estos agentes no afectan la recaptación de DA (fig.
15-5). El mecanismo molecular de la inhibición del transportador no se ha definido. Dado que el
tiempoaumentado que pasa el neurotransmisor en el espacio extracelularcausa un aumento en la
activación del receptor, los inhibidoresde la recaptura potencian las respuestas postsinapticas.

 A pesar de afinidades muy variadas para los transportadores dela recaptación de 5-HT y NA, los ATC
tienen una eficacia clínica muy similar, y también son útiles para tratar los síndromes dolorosos, por
lo que se usan a menudo para esta indicación adosis más bajas que las necesarias para producir
efectos antidepresivos.

 En particular son útiles en el tratamiento de la migraña,otros trastornos dolorosos somáticos y el

síndrome defatiga crónica.

El perfil de efectos adversos de los ATC viene de su capacidadpara unirse a varios canales y receptores
además de susblancos terapéuticos.

Los efectos adversos más peligrosos delos ATC implican al sistema cardiovascular.
Los ATC afectanlos canales de sodio en una forma parecida a laQUINIDINA.
Los efectos adversos similares a la quinidina de los ATC (y enparticular de la sobredosis de ATC) incluyen
retrasos en laconducción potencialmente letales, como bloqueos auriculoventricularesde primer grado y
de rama.

Por tanto, los ATCsiempre deben prescribirse con cautelaen pacientes en riesgo,o que intentaron
suicidarse, y debe examinarse el electrocardiograma(ECG) para descartar enfermedad del sistema de
conducción antes de iniciar los ATC.

 Los ATC también pueden actuar comoANTAGONISTAS en los receptores muscarínicos (colinérgicos),
histaminérgicos, adrenergicosy dopaminergicos.

 Los efectos anticolinérgicos son los más prominentes e incluyen síntomastípicos del bloqueo del
receptor muscarínico de acetilcolina: nausea, vomito, anorexia,boca seca, visión borrosa, confusión,
estreñimiento, taquicardiay retención urinaria.
  Los efectos antihistamínicos incluyensedación, aumento de peso y confusión (en los ancianos).
 Los efectos antiadrenérgicos incluyenhipotensión ortostatica, taquicardiarefleja, somnolencia y
mareo. La hipotensión ortostaticaes un riesgo significativo en especial para los ancianos, y eluso de ATC
debe monitorearse con cuidado en estos pacientes.

 Por último, los ATC también pueden precipitar la manía en pacientes con TB.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS)
En 1987 el tratamiento de la depresión se revoluciono con laintroducción de inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina(ISRS).

 El primer ISRS en ser aprobado por la FDA fueFLUOXETINA; este agente aun es el más prescrito de su
grupo. OtrosISRS son CITALOPRAM,su enantiómero más activoESCITALOPRAM, FLUVOXAMINA,
PAROXETINA Y SERTRALINA.

 Aunque la efectividad delos ISRS es similar a la de los ACT para tratar la depresión,su mayor
seguridad en la sobredosis y perfil de efectos adversosmás bajo los ha vuelto los agentes de primera
línea para el tratamientode dicha enfermedad, así como para trastornos de ansiedad.

 En particular, las sobredosis de ISRS producen efectosrelativamente benignos comparados con la

letalidad potencialde las sobredosis de ATC.

 LOS ISRS TAMBIÉN SE USAN EN EL TRATAMIENTO DE:

 Trastorno del pánico,
 Ansiedad generalizada,
 Trastornoobsesivo-compulsivo y
 Trastorno de estréspostraumático (TEPT).
 Dada su propensión a disminuir o retrasar el orgasmo,también se usan para tratar la
eyaculación precoz.

 EL MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ISRS ES SIMILAR AL DE LOS ACT, salvo que los ISRS son bastante más
selectivos paralos transportadores 5-HT (fig. 15-5B).
 La inhibición de la recaptaciónde serotonina eleva los niveles de serotonina en elespacio extracelular,
lo que aumenta la activación del receptor5-HT y potencia las respuestas postsinapticas.
 Se piensa que adosis bajas los ISRS se unen en especial a los transportadoresde 5-HT, mientras que a
altas dosis pueden perder selectividad ytambién unirse a los transportadores de NA.
 A pesar de sus muyvariadas estructuras químicas, los ISRS tienen eficacia clínicasimilar a la de los ATC
y uno con otro. Por tanto, la elección delagente a menudo depende de factores como costo y
toleranciaa los efectos adversos. Además, debido a la variabilidad de lasrespuestas entre pacientes
para cada antidepresivo, un pacientepuede requerir probar más de un ISRS para encontrar el
másefectivo: a pesar de su mecanismo de accióncomún, un ISRSpuede ser efectivo donde otro
fracasa.
 Puesto que los ISRS son más selectivos para la recaptaciónde serotonina que los ATC a dosis con
eficacia clínica tienenmucho menos efectos adversos.
 Los ISRS carecen de cardiotoxicidadsignificativa (aunque uno de ellos, CITALOPRAM,raravez se ha
relacionado con prolongación de QTc a dosis altas) ynose unen con tanta avidez a los receptores
muscarínicos (colinérgicos),histaminérgicos, adrenergicos o dopaminergicos.

 Enconsecuencia, los ISRS suelen tolerarse mejor que los ATC. Laselectividad potenciada de los ISRS
también significa que estosagentes tienen un índiceterapéuticomás alto que los ATC.

 No obstante, los ISRS no carecen por completo de efectosadversos. Todos ellos pueden causar cierto
grado de disfunción sexual, disminución de la libido y/o retraso del orgasmo.
 Otroefecto adverso común son los problemas GI;
 SERTRALINA se relacionamás a menudo con diarrea, y
 PAROXETINA con estreñimiento.

 Un efecto adverso más grave de los ISRS es el SÍNDROME SEROTONINERGICO,una rara pero peligrosa
elevación de los nivelesde 5-HT que puede ocurrir con la administración combinada deun ISRS y un
IMAO.
 Las manifestaciones clínicas del síndrome de serotonina son
 Hipertermia,
 Rigidez muscular;
 Mioclono y rápidasfluctuaciones en el estado mental y los signos vitales.
  LosISRS tambiénpueden causar complicaciones de sangrado enun porcentaje muy pequeño de
pacientes, y a veces se les havinculado con hiponatremia.
 La suspensión abrupta de los ISRSpuede provocar UN SÍNDROME DE SUSPENSIÓN DE ISRS,
caracterizadopor
 Ansiedad,
 Disforia,
 Síntomas gastrointestinales parecidos al resfriado,
 Insomnio,
 Despersonalización y franca tendencia suicida.
 Por último, al igual que los ATC y los IMAO, los ISRS a veces puedencausar un "cambio" de depresión a
manía o hipomanía enpacientes con TB.
 Es probable que la FLUOXETINA prescrita a laSrita. R para su TDM fuera responsable de su episodio
maníaco.El mecanismo del cambio de depresión a manía o hipomaníainducido por ISRS se desconoce.

INHIBIDORES DE IA RECAPTACION DE SEROTONINANORADRENALINA (IRSN)

 Aunque los ISRS son agentes de primera líneaútiles para tratar ladepresión, hay una significativa
población de pacientes queno responde, o lo hace de modo parcial, a los ISRS.

 Asimismo,aunque los ATC suelen ser útiles en casos en que el dolorsomático es una preocupación
importante, el amplio conjuntode receptores que afectan a los ATC hace difícil prescribirlos
enpacientes vulnerables o con complicaciones médicas.

 Un nuevo grupo farmacológico, los inhibidores selectivosde la recaptación de serotonina-

noradrenalina (IRSN),está probandoser de utilidad en tales pacientes. A la fecha los IRSNconsisten en
VENLAFAXINA, su metabolito activo DESVENLAFAXINA, DULOXETINA Y MILNACIPRAN.

 VENLAFAXINA Y DESVENLAFAXINAbloqueanla recaptación de los transportadores de 5-HT y NA en un

mododependiente de la concentración;

A dosis bajas se comportancomo ISRS, pero a dosis más altas, también aumentan los nivelesde
NA extracelular.
  De igual manera, LA DULOXETINAinhibe la recaptaciónde NA y en específico 5-HT, y se ha aprobado
para el tratamientode:
 La depresión,
 El dolor neuropatico y
 Otros síndromes dolorosos.

 MILNACIPRANes un inhibidor selectivo deNA y 5-HTaprobado para tratar Ia fibromialgia con base en
ensayos clínicos en los que mejoro los síntomas de dolor y disforia.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE IA RECAPTACION DE NORADRENALINA (IRN)

 La ATOMOXETINAes un inhibidor selectivo de la recaptación deNA que se usa en el tratamiento de

TDAH. Se piensa que mejoralos síntomas de TDAH albloquear la recaptación de NAy elevar los niveles
de NA en la corteza prefrontal.

(Note que también se piensa que METILFENIDATO Y LAS ANFETAMINASmejoranlos síntomas de

TDAH al elevar los niveles de NA en la cortezaprefrontal, actuando a través de la liberación de
NA elevada).

LA ATOMOXETINA TIENE VARIAS VENTAJAS SOBRE LAS ANFETAMINAS,

 Incluidosun potencial menor de abuso/adicción y
 Una vida mediaplasmáticamás larga que permite una dosis diaria.
Atomoxetinaeleva los niveles centrales y periféricos de NA, y por tanto elritmo cardíacoy la
presiónsanguínea.

ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS

 Varios fármacos que interactúan con múltiples blancos y están indicados para el tratamiento de la
depresión se refieren a vecescomo "antidepresivos atípicos".

 Estos agentes incluyen

 BUPROPION,
 MIRTAZAPINA Y TRAZODONA;
 TIANEPTINA Y AGOMELATINA
Están aprobados en Europa pero no en Estados Unidos. En fechareciente se demostró que KETAMINA
intravenosa tiene efectosantidepresivos.Aquí se categorizan juntos solo porque no encajanbien en otras
categorías.
Estos agentes son más nuevosque los ATC y actúan mediante diversos mecanismos, algunosde los cuales son
desconocidos o no están caracterizados porcompleto.

BUPROPION, una aminocetona, es útil en particular para eltratamiento de ladepresiónatípica.

Este agente parece actuarcon un mecanismo parecido al de las ANFETAMINAS, con
unadébilocupación del transportador de dopamina en el cerebrohumano. Sin embargo, su mecanismo
completo de acción noestá bien entendido, en parte debido a su eficiente metabolismoa metabolitos
activos que tienen efectos en los receptores denicotínicos de acetilcolina (nACh).

 El bupropion es uno de losantidepresivos con menos efectos adversos sexuales.

 Su principalcontraindicación es una predisposición a las convulsionesporque reduce el umbral

convulsivo. Por tanto, bupropion secontraindica en general en pacientes con trastornos
convulsivos,anomalíaselectrolíticas o trastornos alimenticios (porque estospueden causar
desequilibrios electrolíticos).

MIRTAZAPINA, una molécula tetracíclica, bloquea los receptorespostsinapticos 5-HT2A y 5-HT2c,así

como el autorreceptoradrenérgico alfa 2, y al parecer reduce Ia neurotransmisión enlas sinapsis 5-HT2 al
tiempo que aumenta la neurotransmisiónde NA.Mirtazapina es un ansiolítico e hipnótico efectivo,
asícomo un orexigénico (estimulante del apetito), lo que la hace unantidepresivo útil en particular para
la población mayor (que amenudo adolece de insomnio y pérdida de peso) y otros pacientescon pérdida
de peso y depresión.

TRAZODONA,una fenilpiperazina, bloquea los receptores postsinapticos5-HT2A y 5-HT2c, mientras que

también inhibe altransportador de serotonina. Esto se explora con más detalle más adelante.

TIANEPTINA es un antidepresivo tricíclico con efectos ansiolíticos.A pesar de su estructura, este

fármacoactúa como unpotenciador selectivo (más que un inhibidor) de la recaptación de serotonina.
 Su mecanismo de acción como antidepresivo nose entiende bien: los posibles mecanismos incluyen
efectos enla neuroplasticidad al aumentar el BDNF, efectos en los receptoresde glutamato, y modulación
de los receptores opioides niu y delta. Tianeptina está aprobada para uso humano en Europa.

AGOMELATINA, un análogo estructural de la melatonina, es unagonista en los receptores de melatonina

1 y 2, y un antagonistaen el receptor 5-HT2c.
No afecta la recaptación de monoaminasni los niveles de serotonina extracelular, aunque su
antagonismoen los receptores 5-HT2c aumenta la liberación de dopamina ynoradrenalina. Agomelatina es
bien tolerada y por lo generalcarece de efectos adversos sexuales.

 Una característica distintivade Agomelatina es su capacidad para modular los ritmoscircadianos y

efectos fisiológicos relacionados a través de susacciones en los receptores de melatonina.

KETAMINA es un antagonista en los receptores glutamatergicosN-metil-D-aspartato (NMDA).

 Este agente se desarrollóoriginalmente como anestésico (véase el cap. 17).

 Tambiéntiene efectos antidepresivos con inicio de horas, pero terminación a las 72 horas; tales
efectos se han demostrado incluso enpacientes que no responden a los antidepresivos estándar.

 Laefectividad de ketamina para tratar la depresióndesafía lateoríade la monoamina de la

depresión, ya que parece carecer de unefecto directo en el sistema serotoninergico y, en términos
demecanismo, sus acciones tienden a involucrar la regulacióndelcontrol traduccional mediado por
mTOR de las proteínassinápticasy la regulación de GSK3beta, uno de los blancos putativosdel
estabilizador del ánimo, el litio. Aunque hay preocupación sobre el abuso potencial de este agente,
y su necesidad de repetidasadministraciones, un mejor entendimiento de las vías
molecularesafectadas por ketamina puede señalar el camino haciaun nuevo grupo de
antidepresivos.

 En general, los antidepresivos atípicos tienen relativamente pocos efectos adversos y

muestran eficacias clínicas similares a pesar de sus variados y heterogéneos
mecanismos de acción y blancos moleculares. De hecho, tal heterogeneidad plantea
retos a los modelos monoaminérgicos tradicionales del efecto antidepresivo.
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE SEROTONINA
  Los cornezuelos son agonistas naturales del receptor de serotonina.Varias docenas de ellos, con
estructura similar, sonelaborados por el hongo del cornezuelo del centeno, Clavicepspurpurea.

 Muchos alcaloides del cornezuelo naturales producenvasoconstricciónintensa al actuar como

agonistas de losreceptores de serotonina en el musculo liso vascular.

Esta acción fue responsable del ergotismo -descrito durante la EdadMedia como "el fuego de San
Antonio"- en el que los consumidoresde granos infectados con los hongos experimentabanuna grave
vasoconstricciónperiféricaque conducía a necrosisy gangrena.

 En los tiempos modernos varios alcaloides delcornezuelo se han empleado con fines clínicos.

El semisintéticoácido lisérgico dietilamida (LSD) produce alucinacionesy disfunción sensorial a dosis tan
pequeñas como 50 microgramos enhumanos.

 Los agonistas selectivos del subtipo del receptor 5-HT seconvirtieron en tratamientos de gran interés
en Ia década pasada.Estos agentes se usan ante todo para tratar Ia ansiedad y lacefalea migrañosa.

BUSPIRONA: es un ansiolítico no benzodiacepinaque no se une a los receptores GABA sino que actúa
comoun agonista parcial selectivo de 5-HT1A·
No es sedante y tienepropiedades ansiolíticas moderadas. Aunque a menudo su eficaciaclínica es menor a
otros tratamientos de la ansiedad comobenzodiacepina, de todas formas buspirona es una opciónútil para
algunos pacientes porque no es adictiva, no tiene potencialde abuso y no es sedante.

VILOZODONA, un antidepresivo del grupo piperazina aprobadopor la FDA en 2011, es un ejemplo de una
nueva generación deantidepresivos diseñados para funcionar como agonistas parcialescombinadas en el
receptor 5-HT1A, que media los circuitosde retroalimentación negativa, e inhibidores de recaptación en,
el transportador 5-HT (SERT).
Se espera que esta doble actividaden 5-HT1A y SERT potencie los mecanismos de adaptaciónendógena que
llevan a un aumento en Ia neurotransmisión serotoninergica.

Siguiendo un razonamiento similar, pero más mezcladoen sus acciones, VORTIOXETINA: un antidepresivo
del grupobisarilsulfanilamina aprobado por la FDA en 2013.
 Es un agonista5-HT1A;
 Un agonista parcial5-HT1B;
  Un antagonista de losreceptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D;
 Y un inhibidor de SERT.
Siestos dos fármacos representan agentes con mecanismos realmentenuevos o son simples ISRS adicionales
con perfiles deefectos adversos similares o diferentes es algo que requiere másinvestigación.

 Se piensa que las cefaleas migrañosasse precipitan por vasodilatación cerebral con la subsecuente
activación de las fibrasdolorosas pequeñas.

 Se ha descubierto que un grupo de agonistasselectivos de serotonina (agonistas 5-HT1)es efectivaen

particular en el tratamiento de las cefaleas migrañosas, talvez debido a sus potentes efectos
vasoconstrictores.

SUMATRIPTÁNes el prototipo de agonista 5-HT1D en este grupo, conocidoen forma colectiva como
triptanos, que también incluye a:
 RIZATRIPTÁN,  ELETRIPTÁN Y
 ALMOTRIPTÁN,  ZOLMITRIPTÁN.
 FROVATRIPTÁN,

 LOS TRIPTANOS, así como el alcaloide del cornezuelo menos selectivoERGOTAMINA, actúan en los
receptores 5-HT1 en la vasculaturapara alterar el flujo sanguineo intracraneal.

 Estos agentes sonmuy útiles para los ataques migrañosos agudos cuando setoman al inicio del
episodio más que como profilaxis.

 Estosdeben tomarse al principio de la migraña (de forma ideal en elmomento del aura) para bloquear
con efectividad Ia activaciónde los receptores de dolor.

 Se piensa que los triptanos activanlos receptores 5-HT1D y 5-HT1B. En el SNC ambos subtipos
dereceptor están presentes en las terminales presinápticas de unavariedad de neuronas en Ia
vasculatura.

SON RELATIVAMENTE POCOS LOS AGONISTAS 5-HT2 DE USO CLINICO.

 TRAZODONA:es un profarmaco usado en el tratamiento de ladepresióny el insomnio que se convierte
en meta-clorofenilpiperazina(mCPP), un agonista selectivo de 5-HT2A/2c.
 Trazodonase usa más que nada como ansiolítico e hipnótico (inductor delsueño) porque las altas
dosis requeridas para su efecto antidepresivosuelen ser sobresedantes.
  El derivado del cornezueloMETISERGIDAes un agonista parcial en los receptores 5-HT2quetambién
tiene efectos adrenergicos y muscarínicos; este agenteya no está disponible en Estados Unidos.
La serotonina y sus receptores son abundantes en el tractoGl.
 Es un regulador crucial en la motilidad GI,mediada engran parte por los receptores 5-HT4.

 LA CISAPRIDA,un agonista5-HT4 que también potencia Ia liberación de acetilcolina desdeel plexo

mientérico, induce Ia motilidad gástrica.
Sin embargo,cisaprida fue retirada en Estados Unidos por cuestiones de seguridad;puede causar
prolongación de QT y arritmias cardiacascomo consecuencia del bloqueo del canal de K+ hERG.

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE SEROTONINA

 Los antagonistas del receptor de serotonina son agentes terapéuticoscada vez más importantes.

 Como muchos ligandos delreceptor, estos fármacos exhiben diversos grados de selectividadal subtipo
del receptor, y a menudo reaccionan de modocruzado con los receptores adrenergicos,
histaminérgicos ymuscarínicos.Esta propiedad puede limitar su utilidad clínicadebido a efectos
adversos intolerables.

KETANSERINAes un antagonista 5-HT2A/2ccon sustancial actividadantagonista adrenérgica alfa 1.

 Reduce la presiónsanguíneaa un grado similar al de los betabloqueadores y

 Se usa de modotópicopara reducir la presión intraocular en el glaucoma.

 Estádisponible en Europa.

ONDANSETRONes un antagonista 5-HT3. Este fármaco es deinterés porque, de todos los receptores de
monoaminas identificados,solo 5-HT3 es un receptor ionotropico perteneciente a Iasuperfamilia de
receptores pentaméricos nicotínicos de acetilcolina.

 Los receptores 5-HT3 se expresan en el sistema nerviosoentérico, las terminales nerviosas del vago y el
SNC, en particularen Ia zona de descarga del quimiorreceptor.

ONDANSETRÓNes un potente antieméticoy se usa mucho como adyuvante aIa quimioterapia del cáncer
y para tratar Ia nausea resistente.
  Como predice su mecanismo de acción, tiene poco efecto en Ianausea causada por vértigo.

 Se cree que EL SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE (SII) es un trastomode la motilidad GI, en particular
en el colon. Los pacientescursan con episodios de diarrea, estreñimiento o ambos, consignificativos
calambres en el Gl.

 Los antagonistas 5-HT4 TEGASEROD Y PRUCALOPRIDApotencian Ia motilidad GI y son efectivospara

tratar el estreñimiento relacionado con SII;

TEGASEROD seretiró del mercado en 2007 debido a preocupaciones acerca deun riesgo aumentado de
infarto de miocardio y derrame cerebral.

ALOSETRON es un antagonista 5-HT3 que disminuye el tonoserotoninergico en las células intestinales, lo

que reduce Ia motilidad.
Es de particular utilidad para Ia diarrea relacionada conSII, aunque lleva una advertencia de "caja negra"
porque puedecausar colitis isquémica grave.

ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO

El descubrimiento del psiquiatra australiano John F.J. Cade delefecto terapéuticodel litio en la
"excitaciónpsicótica" (que correspondeal concepto moderno de manía) en 1949 a menudose considera un hito
en la psicofarmacología moderna. Sin embargo,ahora los historiadores notan que más de medio sigloantes el
neurólogodanés Carl Lange publico estudios sobre eltratamiento de "depresiones periódicas" con litio, lo que
sugiereque es el quien puede considerarse el padre del tratamiento conlitio para el tratamiento de los
trastornos del estado de ánimo.

Debate aparte, la publicación de Cade en 1949 condujo aldescubrimiento (o redescubrimiento) de los notables
efectos psicofarmacológicos del litio, que aún se investigan. Siguiendouna idea sobre la base de la
susceptibilidad psiquiátrica que había formulado como prisionero de guerra en la II GuerraMundial, Cade
busco entender las bases de la elevada toxicidadde las muestras de orina de pacientes con trastornos
mentales que había observado cuando dichas muestras fueron inyectadasde modo intraperitoneal en
conejillos de indias. Informado porel trabajo del médico ingles sir Alfred B. Garrod, quien había introducido
de modo formal las sales de litio en la materia médica para el tratamiento de la "manía gotosa" en 1859
(alparecer, en forma independiente al trabajo de Lange), Cade seleccionó por azar el urato de litio, la forma
más hidrosoluble del ácidoúrico, para determinar si la elevada toxicidad de la orinase debía a niveles
aumentados de ácidoúrico. Al haber descartadolas diferencias en los niveles de urea, aunque la
administración de urea sola exhibió la misma toxicidad convulsivanteque la orina entera, Cade observo menos
toxicidad de urea delo esperado tras administrar urato de litio. Su investigación lollevo a determinar que ellitio
tenía un efecto protector sobre latoxicidad de la urea y que, administrado solo, era capaz de causaruna
respuesta sedante y letárgica reversible en los conejillosde indias. A continuación, en un salto de fe médica,
basado en el razonamiento de que los efectos sedantes podían ser benéficos para tratar la psicosis, Cade
probó el tratamiento con litio en 10pacientes con manía, 6 con demencia precoz (esquizofrenia) y3 con
melancolía (depresión). Un ensayo eventual de suspensión,doble ciego, controlado con placebo de litio en
pacientescon TB por los psiquiatras daneses Poul C. Baastrup y Mogens
Schou confirmo los primeros hallazgos de Cade; como concluyeronen la publicación de sus hallazgos en 1970,
"ellitio esel primer fármaco demostrado como un caso claro de agente profiláctico contra una de las
principales psicosis".
Estos descubrimientos fundamentales en la psicofarmacología encendieron una intensa investigación sobre
los efectos bioquímicos dellitio y los mecanismos por los cuales ejerce susefectos antimaníacas. Aunque la
investigación dellitio ha proveído ciertas pistas, los mecanismos responsables de sus efectos psiquiátricos
siguen sin entenderse por completo.

 En la década de 1970 algunos investigadores consideraronla posibilidad de que la manía pudiera

estar relacionada con laepilepsia, porque ambos trastornos exhiben patrones episódicos que
involucran una sobreactividad neuronal, en términos generales.
La investigación subsecuente no confirmo esta relación,pero se vio que algunos antiepilépticos
comoCARBAMAZEPINA Y ÁCIDO VALPROICO tenían cierta eficacia en el tratamiento de TB.Ambos agentes
(véase el cap. 16) se usan para tratar la manía y prevenir futuros episodios del estado de ánimo, mientrasque
LAMOTRIGINA se emplea para prevenir episodios depresivossubsecuentes.

 Por lo regular el término estabilizador del estadode ánimo se ha usado para referirse allitio, el ácido
valproicoy la carbamazepina; ahora se usa menos en el escenario de lacreciente farmacopea para el
trastorno bipolar.

En particular los antipsicóticostambién han mostrado su eficacia para tratar los episodios maniacos. En forma
más reciente,algunos antipsicóticos de segunda generación han demostradosu eficacia para tratar o prevenir
los episodios depresivos bipolares.(Algunos también se usan en el tratamiento de TDM).
LITIO
Ellitio, por lo regular administrado como carbonato de litio, esun catión monovalente de propiedades
electroquímicas similaresal sodio y el potasio. A concentraciones terapéuticas de 0.4a 1.0 mEq/L, ellitio entra
a las células a través de los canalesde Na+. Puesto que el litio puede imitar a otros cationes monovalentes, así
como al catión bivalente magnesia debido a sucubierta de hidratación acuosa, tiene el potencial para
alterarvarias proteínas y transportadores que requieren cofactores catiónicos específicos.
El litio ejerce numerosos efectos a nivel intracelular.Suefecto en la regeneración de inositol para la
señalización delsegundo mensajero está muy bien estudiado, aunque su eficacia no es necesariamente crucial
para sus acciones terapéuticas.Enla víalipídica de inositol, los receptores acoplados a la proteína G (como los
receptores 5-HT2) activan la fosfolipasa C (PLC),que rompe el fosfatidilinositol 4,5-difosfato (PIP2) en las
moléculas señalizadoras diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato(IP3). La señalización de IP3 termina con
la conversión a inositol4,5-bifosfato (IP2), ya sea en forma directa o a través deun intermediario IP4.

 El litio inhibe tanto la inositol fosfatasaque desfosforila a IP2 en inositol fosfato (IP1) como la
inositolfosfatasa que desfosforila a IP1 en inositollibre. Debido a queel inositollibre es esencial para la
regeneración de PIP2, ellitiobloquea de forma efectiva la cascada de señalizaciones de
fosfatidilinositolen el cerebro; esta es la base de la "hipótesis delvaciamiento de inositol".

 Aunque inositol circula de modo libreen la sangre no puede cruzar la BHE. El litio inhibe los
dosmecanismos de la síntesis de inositol en las neuronas del SNC-regeneración de IP3 y nueva síntesis
a partir de glucosa-6-fosfato.

 Al bloquear la regeneración de PIP2, ellitio disminuye la neurotransmisión serotoninergica, muscarinica

y adrenérgica central.
Antes se pensaba que la alteración de la cascada de señalizacionesde fosfatidilinositol era el mecanismo
principal de la acción estabilizadora del estado de ánimo dellitio. Sin embargo, recientes estudios sugieren que
otras acciones dellitio también podrían ser relevantes. Estas incluyen elevar la neurotransmisión de 5-HT al
potenciar la síntesis y liberación del neurotransmisor;disminuir la neurotransmisión de NA y DA al inhibirla
síntesis, el almacenamiento, la liberación y la recaptación del neurotransmisor; inhibir guanilato-ciclasa al
desacoplar las proteínas G de los receptores del neurotransmisor; y alterar losgradientes electroquímicos a
través de las membranas celularesal sustituir los canales de Na+ y/o bloquear los canales de K+.
Los posibles efectos neurotróficos del litio tambiénestán bajo investigación. Estudios recientes indican que el
litio bloquea laactividad de glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3), la cual es unaenzima clave en la regulación de
la vía de señalización de WNT(wingless integrated), que controla la neurogénesis adulta y esun regulador de
múltiples mecanismos de neuroplasticidad. Unacreciente evidencia farmacológica y genética de estudios fase
I, así como el análisis de muestras derivadas de pacientes, sustentanla probabilidad de que la inhibición de
GSK3 esté involucradaen las acciones antimaníacas y antidepresivas del litio.

 Justo después de introducir el litio en la clínica para tratar lostrastornos del estado de ánimo se
reconoció que el fármaco tieneun índiceterapéutico estrecho (rango deseado de 0.4 a 1.0 mEq/L,
aunque el nivel óptimo aun es motivo de debate). Este reconocimientollevó a pacientes como la Srita.
R a preocuparse por lospotenciales efectos adversos del litio.

 La intoxicación aguda porlitio -un síndromeclínico caracterizado por nausea, v6rnito, diarrea,
insuficiencia renal, disfunción neuromuscular, ataxia, temblor, confusión, delirio y convulsiones. -- es
una urgencia médica que puede requerir diálisis.

 La hiponatremia o la administración de antinflamatorios no esteroideos (AINE) puede provocar un

aumenta en la reabsorción dellitio en el túbulo proximal y por tantoelevar las concentraciones
plasmáticas de litio a niveles tóxicos.

 El tratamiento a largo plazo con litio tambiénse ha relacionadocon un riesgo aumentado de

insuficiencia renal.

 La inhibición dellitio de la entrada de K+ en los miocitospuede causar anomalías en la re polarización de

la membrana yondas T anormales en el ECG.Además, el potencial eléctrico transmembrana cambia
porque la inhibición de la entrada de K+en las células lleva ahiperpotasemia extracelular e
hipopotasemiaintracelular.Este cambio en el potencial transmembranaexpone a los pacientes a un
mayor riesgo de infarto cardiaco súbito por pequeños cambios en el equilibrio de potasio.

 La hormona antidiurética y la hormona estimulante de la tiroidesactivan a adenilato ciclasa, que es

inhibido por el litio.

Por este mecanismo el tratamiento con litio también puede causardiabetes insípida nefrogénica,
hipotiroidismo y bocio.

 Aparte del temor vinculado con la intoxicación aguda por litio, el tratamiento a largo plazo con este
fármaco puede causarun temblor que consiste en oscilación rítmica involuntaria(8 a 12 Hz), más a
menudo de las manos y las extremidadessuperiores en reposo, que depende de la dosis y no es
progresiva.
 Las bases fisiopatológicas de este temblor no se conocen;existe alguna evidencia de que esta mediado
en forma centraly periférica. Los mecanismos centrales pueden involucrar a lasneuronas motoras de la
corteza y las neuronas serotoninergicasen el tallo cerebral.

Dado el amplio rango de efectos adversos que puede acompañaral tratamiento con litio, y la euforia que
puede relacionarsecon los episodios maníacos o hipomaniacos, muchospacientes dudan en comenzar el
tratamiento. El cuidadoso monitoreo sérico y el ajuste de la dosis de litio pueden ayudar aevitar algunos,
pero no todos, los efectos adversos mencionados,aunque esto requiere tomarmuestras de sangre
periférica en forma regular.

A pesar de sus desventajas, el litio aun es unode los agentes más efectivos para tratar el TB.
Ellitio y algunosotros fármacos estabilizadores del estado de ánimo (véase el resumende fármacos)
ayudan a prevenir los episodios depresivosy la manía, y el litio aun es el único agente demostrado para
reducirel riesgo de suicidio en pacientes con trastorno bipolar. La investigación en curso tiene como
objetivo identificar los "imitadores" del litio con mayor eficacia, un índiceterapéuticomás alto y menos
efectos adversos a través de aclarar el relevante mecanismo de acción terapéutica del litio e identificar
agentes terapéuticos adyuvantes que puedan potenciar la actividad estabilizadoradel estado de ánimodel
litio.