TP 7: NEOPLASIAS:

CAPÍTULO 7:

1. Definiciones:
a. Neoformación: Es el proceso de crecimiento nuevo.
b. Neoplasia:
i. Crecimiento nuevo.
ii. Es una masa anormal de tejido, cuyo crecimiento excede y no está coordinado con el de los tejidos
normales, y persiste de la misma manera, en exceso tras cesar el estímulo que suscitó el cambio.
c. Tumor:
i. Hinchazón producida por la inflamación. Se equipara también con el término Neoplasia.
ii. La persistencia del tumor es el resultado de alteraciones genéticas hereditarias que se transmiten a la
progenie de las células tumorales. Estos cambios genéticos permiten una proliferación excesiva y no
regulada que se hace autónoma (independiente del estímulo fisiológico del crecimiento), aunque sigue
dependiendo del huésped para su nutrición y aporte sanguíneo.
iii. Toda la población de células dentro de un tumor deriva de una única célula en la que ha habido un cambio
genético y de aquí que se diga que los tumores son clonales.
d. Oncología: Estudio de tumores o neoplasias.
e. Cáncer: Todos los tumores malignos.
2. Nomenclatura:
a. Conceptos:
i. Todos los tumores, benignos y malignos, tienen 2 componentes básicos: (1) células neoplásicas
proliferantes que constituyen su parénquima y (2) un estroma de soporte constituida por tejido conectivo
y vasos sanguíneos.
ii. El crecimiento y la evolución de las neoplasias dependen críticamente de su estroma. Por ejemplo: si el
soporte del estroma es escaso, la neoplasia es blanda y carnosa. En otros casos, el parénquima estimula
la formación de un estroma colagenizado abundante (desmoplasia).
iii. La nomenclatura de los tumores se basa en el componente parenquimatoso.
b. Tumores Benignos:
i. Los tumores benignos se designan añadiendo el sufijo –oma a la célula original.
ii. Por lo general, los tumores de las células mesenquimales siguen esta regla (fibroma, condroma, osteoma,
etc.).
iii. La nomenclatura de los tumores epiteliales benignos es más compleja. Se clasifican basándose a veces en
sus células de origen, otras en la arquitectura microscópica y otras en sus patrones macroscópicos.
1. Adenomas: Neoplasia epitelial benigna que forma patrones glandulares así como tumores
derivados de glándulas.
2. Papiloma: Neoplasia epitelial benigna que produce proyecciones visibles, micro o
macroscópicamente, en forma de dedos o verrugas a partir de superficies epiteliales.
3. Cistoadenomas: Son neoplasias que forman grandes masas quísticas (Ej. Ovario).
4. Cistoadenomas Papilares: Son tumores con patrones papilares que sobresalen en espacios
quísticos.
5. Pólipo: Neoplasia, benigna –nomenclatura clásica- o maligna –cánceres polipoideos- , que produce
una proyección macroscópicamente visible sobre una superficie mucosa y se proyecta en una luz.

c. Tumores Malignos:
i. Sarcomas: Así se denominan a los que surgen del tejido mesenquimal (Fibrosarcoma, liposarcoma,
leimiosarcoma, rabdomiosarcoma).
ii. Carcinomas: Neoplasia maligna con origen en la célula epitelial, derivadas de cualquiera de las tres capas
germinales.
1. Adenocarcinoma: Patrón microscópico de crecimiento glandular.
2. Carcinoma Escamoso o Epidermoide: Produce células escamosas reconocibles originadas en
cualquier epitelio del cuerpo.
iii. Excepciones:
1. Melanomas.
2. Seminomas.
3. Hepatomas.
4. Coristomas (Resto ectópico de tejido normal, por Ej. restos de células suprarrenales bajo la
cápsula renal).
d. Tumores Mixtos:
i. Diferenciación divergente desde una única línea de células parenquimatosas a otro tejido.
ii. Ej.: Tumor Mixto originado en las glándulas salivales, también se los llama Adenomas Pleomórficos.
e. Teratomas:
i. La gran mayoría de las neoplasias, incluso de los tumores mixtos, están compuestas de células
representativas de una única capa germinal. Sin embargo, los teratomas están compuestos de tipos
diversos de células parenquimatosas representativas de más de una capa germinal, por lo general las tres.
ii. Derivan de células totipotentes y se encuentran principalmente en las gónadas, ocurren raramente en
otros sitios a partir de restos secuestrados de células primitivas.
iii. Ej.: Teratoma quístico del ovario (quiste dermoide): Se diferencia principalmente a partir de líneas
ectodérmicas para crear un tumor quístico revestido de piel repleta de pelos, glándulas sebáceas y
estructuras dentarias.
f. Hamartomas:
i. Diferenciación aberrante que puede producir una masa de células especializadas, desorganizadas pero
maduras, de un tejido típico de la zona en cuestión. Es totalmente benigno.
3. Biología del Crecimiento Tumoral: Neoplasias Benignas y Malignas:
a. La historia natural de los tumores malignos puede dividirse en 4 fases:
i. Cambio maligno en la célula diana denominado Transformación.
ii. Crecimiento de las células transformadas.
iii. Invasión local.
iv. Metástasis a distancia.
b. Diferenciación y Anaplasia:
i. Anaplasia: Falta de diferenciación.
1. Las células anaplásicas surgen de células madre que están presentes en todos los tejidos
especializados y no maduran ni se diferencian.
2. Está marcada por una serie de cambios morfológicos:
a. Pleomorfismo:
i. Variación en el tamaño y en la forma tanto de células como de núcleos.
b. Morfología nuclear anormal:
i. ADN abundante y los núcleos son hipercromáticos.
ii. Núcleos desproporcionadamente grandes para las células con grandes
nucleolos en su interior.
c. Mitosis:
i. La presencia de mitosis no indica necesariamente que un tumor sea maligno o
que el tejido sea neoplásico.
ii. Una neoplasia maligna se caracteriza por figuras mitóticas atípicas.
d. Pérdida de polaridad.
e. Otros cambios:
i. Formación de células tumorales gigantes.
ii. A menudo, el estroma vascular es escaso, y muchos tumores anaplásicos
poseen grandes áreas centrales con necrosis isquémicas.
ii. Diferenciación: Se refiere al grado en el que las células neoplásicas se asemejan a las células normales
equivalentes. Los tumores bien diferenciados están compuestos por células que se asemejan a las células
normales maduras del tejido de origen de la neoplasia. En general, los tumores benignos están bien
diferenciados. Los tumores pobremente diferenciados o indiferenciados tienen células no especializadas
de apariencia primitiva. Las neoplasias malignas van desde bien diferenciadas hasta indiferenciadas. Se
dice que las neoplasias malignas compuestas de células indiferenciadas son anaplásicas.
iii. Displasia:
1. Crecimiento desorganizado.
2. Se encuentra principalmente en el epitelio y se caracteriza por cambios que incluyen una pérdida
en la uniformidad de las células individuales así como en su orientación arquitectural.
3. Son cambios morfológicos y funcionales que son pre-neoplásicos, y se clasifican en:
a. Leves.
b. Moderados.
c. Severos.
4. La displasia no necesariamente progresa a cáncer. Cuando no hubo invasión los cambios, leves y
moderados, pueden ser reversibles, y con la eliminación de las causas provocadoras, el epitelio
puede volver a la normalidad.
iv. Carcinoma in situ:
1. Se considera una neoplasia preinvasiva en la que los cambios displásicos son marcados y afectan
a todo el espesor del epitelio (Displasia Severa), pero la lesión sigue confinada al tejido normal
(No atraviesa la membrana basal).
2. Una vez que las células tumorales se desplazan más allá de los límites normales (atraviesan la
membrana basal) se dice que el tumor es invasor.
v. Cuanto más rápidamente crezca y más anaplásico sea un tumor, menor es la probabilidad de que haya
una actividad funcional especializada. Las células de los tumores benignos casi siempre están bien
diferenciadas y se asemejan a sus células normales de origen, conservando, a veces, su función.
c. Ritmo de Crecimiento:
i. La velocidad de crecimiento de un tumor está determinada por tres factores fundamentales:
1. El tiempo de duplicación de las células tumorales.
2. La fracción de las células tumorales que integran la masa replicante.
3. La velocidad a la que estas células se desprenden y pierden de la lesión en crecimiento.
ii. Los controles del ciclo celular están alterados en la mayoría de los tumores. Las células tumorales pueden
estimularse para entrar en el ciclo más fácilmente y sin las restricciones usuales. Sin embargo, no
completan el ciclo vital más rápidamente que las células normales.
iii. Fracción de Crecimiento: Proporción de células dentro de la población tumoral que integra la masa
proliferativa.
iv. TIP: Cuando un tumor sólido es detectable clínicamente, ya ha completado la mayor parte de su ciclo vital.
v. El crecimiento progresivo de los tumores y la velocidad de crecimiento están determinados por un exceso
de producción celular sobre la pérdida de células.
vi. La fracción de crecimiento de las células tumorales tiene un marcado efecto sobre su susceptibilidad a la
quimioterapia. Una estrategia empleada en el tratamiento de tumores con fracción de crecimiento lenta es
en primer lugar hacer pasar las células tumorales desde Go al ciclo celular.
vii. En general, la velocidad de crecimiento de los tumores se correlaciona con su nivel de diferenciación y de
ésta manera la mayoría de los tumores malignos crecen más rápidamente que las lesiones benignas.
d. Células madre cancerosas y Linajes de la célula cancerosa:
i. Células iniciadoras del Tumor (T-IC): Células en un tumor que tienen la capacidad de iniciar y mantener
dicho tumor (Células madre del Cáncer).
e. Invasión Local:
i. Casi todos los tumores benignos crecen como masas cohesivas y expansivas que permanecen localizadas
en su sitio de origen y no tienen la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a sitios distantes, como
hacen los tumores malignos. Es habitual que desarrollen un cerco de tejido conectivo comprimido a veces
denominado cápsula fibrosa, que lo separa del tejido del huésped.
ii. El crecimiento de los cánceres se acompaña de infiltración progresiva, invasión y destrucción del tejido
circundante. En general, los tumores malignos están mal delimitados con respecto al tejido normal
circundante y carecen de un plano de clivaje bien definido.
iii. Además del desarrollo de metástasis, la invasividad es la característica más fiable que diferencia a los
tumores malignos de los benignos.
f. Metástasis:
i. Definición:
1. Son implantes tumorales discontinuos respecto al tumor primario.
2. Siembra a distancia de un tumor primario.
 ii. Marca inequívocamente un tumor como maligno, porque las neoplasias benignas no metastatizan.
iii. Vías de Diseminación: La diseminación de los cánceres puede ocurrir a través de 3 vías:
1. Siembra directa en cavidades o superficies corporales:
a. Puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetra en un descampado natural.
2. Diseminación linfática:
a. Es la vía más habitual para la diseminación inicial de los carcinomas y los sarcomas
también pueden utilizar esta vía.
b. Los tumores no contienen linfáticos funcionales pero los vasos linfáticos localizados en
los bordes del tumor son aparentemente suficientes para la diseminación linfática de las
células tumorales.
c. El patrón de afectación de ganglios linfáticos sigue las vías naturales del drenaje
linfático.
d. Un ganglio linfático centinela se define como el primer ganglio en el lecho linfático
regional que recibe el flujo linfático del tumor primario.
e. El aumento de tamaño de un ganglio en la proximidad de un cáncer no significa,
necesariamente, la diseminación de la lesión primaria, puede deberse a una hiperplasia
reactiva de la respuesta inmune antitumoral.
3. Diseminación Hematógena:
a. Es típica de los sarcomas, pero también se ve en los carcinomas.
b. La penetración en las arterias es más difícil que en las venas, por las paredes más
gruesas de las primeras.

Características Benigno Maligno

Algunos carecen de diferenciación con

Diferenciación/Ana Bien diferenciado, la estructura puede ser
anaplasia, a menudo la estructura es
plasia típica del tejido de origen.
atípica.

Usualmente progresivo y lento, puede Errática y puede ser de lenta a rápida;

Velocidad de
detenerse o regresar; las figuras las figuras mitóticas pueden ser
Crecimiento
mitóticas son raras y normales. numerosas o anormales.

Habitualmente cohesivo y con masas Localmente invasor, infiltrando los

expansivas bien delimitadas que no tejidos normales circundantes; a veces
Invasión local
invaden ni infiltran los tejidos normales puede tener un aspecto cohesivo y
circundantes. expansivo.

Frecuentemente presentes; cuanto

mayor y más indiferenciado sea el
Metástasis Ausentes.
primario, más probables serán las
metástasis.

4. Epidemiología:
a. Incidencia del Cáncer:
i. Los tumores más frecuentes en los hombres son los de próstata, pulmón y colorrectales.
ii. En las mujeres los más frecuentes son los cánceres de mama, pulmón, colon y recto.
b. Factores Geográficos y Ambientales.
c. Edad: La mayoría de los carcinomas ocurren en los últimos años de vida (> a 55 años).
d. Predisposición genética al cáncer:
i. La evidencia actual indica que en un gran número de tipos de cáncer, incluyendo las formas más
habituales, existen no solamente influencias ambientales, sino también predisposiciones hereditarias.
ii. La predisposición genética al cáncer puede dividirse en 3 categorías:
1. Síndromes cancerosos heredados de forma autosómica dominante.
2. Síndromes de reparación del ADN defectuoso.
3. Cánceres Familiares:
a. Los rasgos que caracterizan los cánceres familiares incluyen la edad precoz de
comienzo, los tumores que surgen en 2 o más parientes próximos del caso problema y a
veces, tumores múltiples o bilaterales.
iii. Interacciones genéticas y no genéticas.
e. Trastornos predisponentes no hereditarios:
i. Como la replicación celular está implicada en la transformación neoplásica, las proliferaciones
regenerativas, hiperplásicas y displásicas, son un suelo fértil para el origen de un tumor maligno.
ii. Inflamación crónica y cáncer: Las reacciones inflamatorias crónicas pueden dar lugar a la producción de
citoquinas que estimulan el crecimiento de células transformadas.
iii. Procesos precancerosos: Algunos trastornos no neoplásicos –la gastritis atrófica crónica de la anemia
perniciosa, la queratosis solar de la piel, la colitis ulcerosa crónica y la leucoplasia de la cavidad oral, la
vulva y el pene- tienen una asociación tan bien definida con el cáncer que se han denominado procesos
precancerosos. Ciertas formas de neoplasias benignas, constituyen también procesos precancerosos.

5. Bases Moleculares del Cáncer:

a. Principios Fundamentales:
 i. El daño genético no letal es el núcleo de la carcinogénesis. Tal daño genético (o mutación) puede
adquirirse por la acción de agentes ambientales tales como grupos químicos, radiación o virus, o puede
heredarse en la línea germinal.
ii. Un tumor está formado por la expansión clonal de una única célula precursora que ha sufrido el daño
genético (Es decir, los tumores son monoclonales).
iii. Cuatro clases de genes reguladores normales –los protooncogentes promotores del crecimiento, los genes
supresores de la inhibición de crecimiento tumoral, los genes que regulan la muerte celular programada
(apoptosis) y los genes implicados en la reparación del ADN- son las dianas principales del daño genético.
1. Los alelos mutados de los protooncogenes se consideran DOMINANTES porque transforman las
células a pesar de la presencia de una contrapartida normal.
2. Por el contrario, los dos alelos normales de los genes de supresión tumoral deben dañarse para
que ocurra una transformación. De tal manera que esta familia de genes se denominan, a veces,
RECESIVOS. Sin embargo hay excepciones a esta regla y algunos genes de supresión tumoral
pierden su actividad supresora cuando desaparece o se inactiva un único alelo. Esta pérdida de
función de un gen recesivo producido por daño en un único alelo se denomina
HAPLOINSUFICIENCIA.
iv. Los genes de reparación del ADN afectan a la proliferación o supervivencia celular indirectamente
influyendo sobre la capacidad del organismo de reparar el daño no letal en otros genes, incluyendo los
protooncogenes, los genes supresores tumorales y los genes que regulan la apoptosis. Una incapacidad en
los genes de reparación del ADN, puede predisponer a mutaciones en el genoma y así, a la transformación
neoplásica. Tal propensión a las mutaciones se denomina Fenotipo Mutador.
v. La carcinogénesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotípico y genético. Una neoplasia maligna
tiene varios atributos fenotípicos, tales como un crecimiento excesivo, la capacidad de invasión local y la
capacidad de producir metástasis a distancia. Estas características se adquieren de una manera
escalonada, un fenómeno denominado progresión tumoral. A nivel molecular, la progresión es el resultado
de la acumulación de lesiones genéticas que en algunos casos están favorecidas por defectos en la
reparación del ADN.
b. Alteraciones esenciales para la transformación maligna:
i. Ciclo celular:

ii. Es beneficiosos considerar los genes relacionados con el cáncer en el contexto de 7 cambios
fundamentales en la fisiología celular que juntos determinan el fenotipo neoplásico.
1. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: ONCOGENES:
a. Protooncogenes:
i. Reguladores fisiológicos de la proliferación y diferenciación celular.
b. Oncogenes:
i. Genes que facilitan el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas.
ii. Sus productos, las oncoproteínas, se asemejan a los productos normales de los
protooncogenes con la excepción de que las oncoproteínas están desprovistas
de elementos reguladores importantes.
iii. Sus contrapartidas celulares normales son los protooncogenes.
c. Protooncogenes, oncogenes y oncoproteínas: Los protooncogenes tienen funciones
múltiples, participando en funciones celular relacionadas con el crecimiento y la
proliferación. Las proteínas codificadas por los protooncogenes pueden funcionar como
ligando y receptor del factor de crecimiento, como transductores de señal, como
factores de transcripción y como componentes del ciclo celular. Las oncoproteínas
codificadas por los oncogenes realizan, generalmente, funciones similares a las de sus
homólogas normales. Sin embargo, dado que se expresan constitutivamente, LAS
ONCOPROTEÍNAS DOTAN A LA CÉLULA DE AUTOSUFICIENCIA EN EL CRECIMIENTO. Los
protooncogenes pueden convertirse en oncogenes celulares que están implicados en el
desarrollo del tumor.
i. Factores de Crecimiento.
ii. Receptores del factor de crecimiento.
iii. Proteínas Transductoras de la señal.
1. Oncogén Ras.
iv. Factores de Transcripción.
1. Oncogén MYC.
2. Ciclinas y Quinasas dependientes de Ciclinas (CDKs).
2. Falta de sensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento: GENES DE SUPRESIÓN TUMORAL:
a. El fallo en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el
proceso de la carcinogénesis. Las proteínas que frenan la proliferación celular son
productos de los genes supresores tumorales.
b. Los productos proteicos de los genes supresores tumorales están implicados en el
control del ciclo celular, la regulación de la apoptosis y muchas otras actividades críticas
relativas a la supervivencia y crecimiento de la célula. Pueden funcionar como factores
de transcripción, inhibidores del ciclo celular, moléculas de transducción de señal,
 receptores de la superficie celular y reguladores de las respuestas celulares al daño del
ADN.
c. p53: Guardián del genoma: p53 conecta el daño celular con la reparación del ADN, la
detención del ciclo celular y la apoptosis. En respuesta al daño del ADN, queda
fosforilada, por genes que perciben el daño y están implicados en la reparación del ADN.
La proteína p53 ayuda a la reparación del ADN produciendo la detención G1 -a través de
p21- e induciendo a los genes de reparación del ADN. Si el daño se repara con éxito, p53
activa a MDM2, cuyo producto se une a p53 y la degrada, eliminando así el bloqueo del
ciclo celular. En cambio, una célula con el ADN dañado que no puede reparase es
derivada por p53 hacia su apoptosis. Con la pérdida homocigota de p53 –recesiva- el
daño del ADN queda sin repara, las mutaciones se hacen fijas en las células en división y
la célula desemboca en una transformación neoplásica.
3. Evasión de la Apoptosis:
a. La supervivencia de las células está condicionada por genes que facilitan e inhiben la
apoptosis. Por lo tanto, la acumulación de células neoplásicas puede ocurrir no
solamente por la activación de oncogenes o la inactivación de genes supresores
tumorales, sino también, por mutaciones en los genes que regulan la apoptosis.
b. Ejemplos:
i. BCL-2: Protege a las células de la apoptosis por la vía mitocondrial.
ii. BAX: Gen proapoptótico inducido por p53.
4. Defectos en la reparación del ADN e inestabilidad genómica en las células cancerosas:
a. Los nacidos con mutaciones heredadas en proteínas de reparación del ADN tienen un
riesgo muy aumentado de desarrollar cáncer. Estos trastornos se conocen como
síndromes de inestabilidad genómica.
b. Los propios genes de reparación del ADN no son oncogénicos, pero sus anomalías
permiten mutaciones en otros genes durante el proceso de la división celular normal.
c. Defectos en tres tipos de sistemas de reparación del ADN:
i. Reparación del Emparejamiento  Síndrome hereditario de cáncer no polipoide
(HNPCC).
ii. Reparación de la escisión nucleotídica  Xeroderma Pigmentosum.
iii. Reparación de la recombinación  Enfermedades Hereditarias como Ataxia-
Telangiectasia, Síndrome de Bloom y Anemia de Fanconi.
5. Potencial replicativo ilimitado: TELOMERASA:
a. Tras un número fijo de divisiones, las células normales se detienen en un estado terminal
sin división conocido como senescencia replicativa.
b. Con cada división celular hay algún acortamiento de estructuras especializadas,
denominadas Telómeros en los extremos de los cromosomas. Una vez que los telómeros
se han acortado más allá de cierto punto, la pérdida de su función da lugar a la
actuación de los puntos de control en el ciclo celular dependientes de p53 produciendo
la detención proliferativa o la apoptosis.
c. En las células germinales, el acortamiento del telómero se evita por la función sostenida
de la enzima telomerasa, explicando así la capacidad de éstas células para
autoreplicarse extensamente. Esta enzima, está ausente en la mayoría de las células
somáticas y por ello sufren pérdidas progresivas de los telómeros.
d. La actividad de la telomerasa, y el mantenimiento en la longitud del telómero son
esenciales para mantener el potencial replicativo de las células cancerosas.

6. Angiogénesis mantenida:
a. Los tumores estimulan un crecimiento de los vasos sanguíneos del huésped, un proceso
denominado angiogénesis, que es esencial para suministrar nutrientes al tumor.
b. La neovascularización tiene un efecto dual sobre el crecimiento del tumor:
i. LA perfusión suministra nutrientes y oxígeno.
ii. Las células endoteliales recién formadas estimulan el crecimiento de células
tumorales adyacentes secretando factores de crecimiento polipeptídicos tales
como: factores de crecimiento de tipo insulina y PDGF.
c. Es un requisito no solo para el crecimiento continuado del tumor, sino también para la
metástasis.
d. Los vasos sanguíneos del tumor difieren de la vasculatura normal porque son tortuosos y
de forma irregular y porque son permeables.
7. Capacidad de invadir y metastatizar: INVASIÓN Y METÁSTASIS:
a. Son los signos biológicos distintivos de los tumores malignos.
b. Para que las células tumorales puedan escapar de una masa primaria, entren en los
vasos sanguíneos o linfáticos y produzcan un crecimiento secundario en un sitio
distante, deben pasar por una serie de pasos (la célula desprendida puede no
sobrevivir):
i. Expansión clonal, crecimiento, diversificación, angiogénesis.
ii. Subclón metastático.
iii. Adhesión e invasión de la membrana basal.
iv. Paso a través de la MEC (Con degradación de la matriz por proteasas que
secretan las propias células tumorales o las células del huésped inducidas a
elaborarlas).
v. Intravasación.
vi. Interacción con células linfoides del huésped.
vii. Émbolo de la célula tumoral (Interacción con plaquetas).
viii. Adhesión al Endotelio.
ix. Extravasación (Salida a través de la membrana basal).
x. Depósito metastático.
xi. Angiogénesis.
xii. Crecimiento.
c. Microambiente Estromal y Carcinogénesis:
 i.Se refiere a la interacción entre el estroma y las células tumorales.
ii.Por Ej.: Algunos factores almacenados en la MEC y liberados por proteasas pueden afectar el crecimiento
de las células tumorales de forma paracrina.
d. Desregulación de los genes asociados al cáncer:
i. Cambios Cromosómicos:
1. En ciertas neoplasias las anomalías cariotípicas son comunes.
2. Se ha sugerido que la aneuploidía y la inestabilidad cromosómica son acontecimientos iniciadores
del crecimiento tumoral.
ii. Amplificación de genes:
1. La activación de protooncogenes asociada a la sobreexpresión de sus productos puede dar lugar
a la reduplicación y amplificación de sus secuencias de ADN. En algunos casos los genes
amplificados producen cambios cromosómicos que pueden identificarse microscópicamente.
Existen 2 patrones mutuamente excluyentes:
a. DMS –Diminutas dobles-
b. HSR –Regiones de tinción homogénea-

iii. Cambios Epigenéticos:

1. Ciertos genes supresores tumorales pueden inactivarse no por cambios estructurales sino porque
el gen está silenciado por la hipermetilación de las secuencias promotoras sin cambios en la
secuencia basal del ADN.
2. La mutilación participa también en el fenómeno denominado “Impresión Genómica” por el cual el
alelo materno o paterno de un gen o cromosoma está modificado por mutilación y queda
inactivado.
3. Los cambios epigenéticos pueden contribuir directamente al desarrollo tumoral.
iv. Perfiles moleculares de las células cancerosas:
1. Micro-array: Este método puede medir la expresión del ARN de prácticamente todos los genes
conocidos. Los perfiles de expresión obtenidos por análisis con micro-array de ADN se conocen
como Firmas de Expresión Génica o Perfiles Moleculares.
6. Bases Moleculares de las múltiples etapas de la Carcinogénesis:
a. El estudio de los oncogenes y de los genes supresores de tumores ha proporcionado una base molecular firme para
el concepto de múltiples etapas en la carcinogénesis:
i. Ningún encogen por sí solo puede transformar completamente a las células no inmortalizadas in Vitro,
pero tales células generalmente pueden transformarse por combinación de oncogenes. Se requiere tal
cooperación porque cada encogen está especializado en inducir parte del fenotipo necesario para la
transformación completa.
ii. La mayoría de los cánceres que se han analizado revelan alteraciones genéticas múltiples que implican la
activación de varios oncogenes y la pérdida de 2 o más genes supresores. Cada una de estas alteraciones
representa un paso crucial en la progresión desde una célula normal a un tumor maligno.
b. Genes vigilantes y cuidadores:
i. Los oncogenes y los genes supresores de tumores controlan directamente el crecimiento tumoral
funcionando, respectivamente, como aceleradores y frenos de la proliferación celular. Se conocen como
genes VIGILANTES porque regulan la entrada de la célula en la vía tumorigénica.
ii. Los genes que no controlan directamente el crecimiento tumoral pero que afectan a la estabilidad del
genoma se denominan genes CUIDADORES. En esta categoría están los genes de reparación del
emparejamiento y otros genes de la reparación del ADN. La inactivación de estos genes no promueve
directamente la iniciación del tumor. En vez de ello, la pérdida de los genes cuidadores da lugar a una
mutación aumentada de todos los genes, incluyendo los genes vigilantes.
c. Fenotipo Mutador:
i. Se denominan así a las células que poseen defectos en la reparación del ADN, dando lugar a mutagénesis
diseminadas e inestabilidad genómica que podrían producir células cancerosas, las cuales tienen una
susceptibilidad aumentada a mutaciones adicionales.
d. Progresión y Heterogeneidad tumorales:
i. Progresión Tumoral:
1. Fenómeno en el cual existe una evolución ordenada desde lesiones pre-neoplásicas a tumores
benignos y finalmente cánceres invasivos. La angiogénesis y los cambios en el estroma del tumor
también son componentes de la progresión tumoral.
2. Este fenómeno biológico se relaciona con la aparición secuencial de subpoblaciones de células
que difieren respecto a varios atributos fenotípicos tales como capacidad invasiva, velocidad de
crecimiento, capacidad metastásica, cariotipo, capacidad de respuesta hormonal y
susceptibilidad ante fármacos antineoplásicos. Así, a pesar del hecho de que la mayoría de los
tumores malignos son de origen monoclonal, en el momento en que se hacen clínicamente
evidentes, sus células constituyentes son extremadamente heterogéneas.
3. Un tumor en crecimiento tiende a enriquecerse con aquellos subclones que “superan las
dificultades” y son hábiles para la supervivencia, el crecimiento, la invasión y la metástasis.
7. Agentes Carcinógenos y sus interacciones celulares:
a. Carcinogénesis Química:
i. Etapas implicadas en la carcinogénesis química:
1. La iniciación es el resultado de la exposición de las células a una dosis suficiente de agente
carcinógeno (iniciador); una célula iniciada está alterada, haciéndola potencialmente capaz de
dar lugar a un tumor. Sin embargo, la iniciación por sí sola, no es suficiente para la formación de
un tumor.
2. La iniciación produce daño permanente en el ADN, por lo tanto es irreversible y tiene memoria.
Esto se evidencia, cuando la exposición al agente promotor se retrasa y aún así se producen
tumores.
3. Los promotores pueden inducir tumores en las células iniciadas pero, por sí mismos, no son
tumorigénicos. Además no se desarrollan tumores cuando el agente promotor se aplica antes, en
vez de después, del agente iniciador. Esto indica que, los cambios resultantes de la aplicación de
promotores no afectan directamente al ADN y son reversibles.
 4. Los promotores aumentan la proliferación de las células iniciadas, un efecto que contribuye al
desarrollo de mutaciones adicionales en éstas células.
5. Que los efectos de los promotores no tienen memoria se evidencia ya que los tumores no se
expresan en células iniciadas si las aplicaciones múltiples del promotor se desarrollan a largos
intervalos de tiempo.
ii. Iniciación de la carcinogénesis química:
1. Los agentes químicos que inician la carcinogénesis pertenecen a dos categorías distintas:
a. Los compuestos que actúan directamente y no requieren transformación química para
su capacidad carcinógena.
b. Los compuestos que actúan de forma indirecta o pro-carcinógenos, que requieren la
conversión metabólica para producir carcinógenos.
2. La mayoría de los carcinógenos de acción directa y carcinógenos finales tienen en común una
propiedad: son electrófilos altamente reactivos (tienen átomos deficientes en electrones) que
pueden reaccionar con sitios nucleofílicos (ricos en electrones) en la célula.
3. Activación metabólica de los carcinógenos: La potencia carcinógena de un producto químico está
determinada por dos factores:
a. La reactividad inherente del derivado electrófilo.
b. Las reacciones de inactivación metabólica.
4. Dianas moleculares de los carcinógenos químicos:
a. El ADN es la diana principal de los carcinógenos químicos.
b. La interacción de cada carcinógeno químico con el ADN no es completamente al azar, y
cada clase de carcinógeno tiende a producir un patrón limitado.
5. Célula iniciada:
a. Para que ocurra la iniciación, las células alteradas por un carcinógeno deben sufrir al
menos, un ciclo de proliferación de tal manera que el cambio en el ADN se haga fijo o
permanente.
iii. Promoción de la carcinogénesis química:
1. Los promotores por sí mismos no son tumorigénicos.
2. Las células iniciadas responden a los promotores de forma diferente a las células normales y de
aquí que se expandan selectivamente.
3. Forzado a proliferar, el clon inicial de células sufre mutaciones adicionales, dando lugar
finalmente, a un tumor maligno.
iv. Carcinógenos químicos:
1. Agentes alquilantes de acción directa.
2. Hidrocarburos aromáticos policíclicos.
3. Aminas aromáticas y colorantes azoicos.
4. Carcinógenos naturales.
5. Nitrosaminas y amidas.
6. Agentes Misceláneos.
v. Promotores de la carcinogénesis química:
1. Agentes exógenos:
a. Humo del cigarrillo.
b. Infecciones víricas.
c. Consumo de alcohol.
2. Agentes endógenos:
a. Sales biliares.
b. Hormonas.
b. Carcinogénesis por Radiación:
i. La energía radiante, ya sea en formas de rayos UV o de luz solar, o como radiación ionizante
electromagnética y con partículas, puede transformar prácticamente a todos los tipos de células in Vitro e
inducir neoplasias in vivo tanto en humanos como en animales de experimentación.
ii. Radiación ultravioleta:
1. Los rayos UV inducen una incidencia aumentada de carcinoma escamoso, carcinoma basocelular
y melanoma cutáneo.
2. La capacidad carcinogénica de los rayos UV se atribuye a la formación de dímeros de pirimidina
en el ADN.
iii. Radiación ionizante:
1. Las radiaciones electromagnéticas y las radiaciones en forma de partículas, son todas ellas,
carcinógenas.
c. Carcinogénesis Microbiana:
i. Se ha comprobado que un gran número de virus DNA y RNA son oncogénicos en una amplia variedad de
animales y cada vez hay más evidencia de que ciertas formas de cáncer humano son de origen vírico.
ii. Virus DNA oncogénicos:
1. Virus del Papiloma Humano:
a. Los estudios epidemiológicos sugieren que el carcinoma del cuello uterino está
producido por un agente transmitido por vía sexual y el HPV es el culpable.
b. En las verrugas benignas y en las lesiones pre-neoplásicas, el genoma del HPV se
mantiene en forma episódica (no integrada), mientras que en los cánceres el ADN vírico
está integrado en el genoma de la célula huésped.
c. E6 y E7: La E6 se une a p53 y la E7 a RB induciendo la degradación de éstas proteínas.
2. Virus de Epstein-Barr:
a. Se ha implicado el VEB en la patología de 4 tipos de tumores humanos: la forma africana
del linfoma de Burkitt, los linfomas de células B en individuos inmunosuprimidos,
algunos linfomas de Hodgkin y los carcinomas nasofaríngeos.
b. El VEB infecta a las células epiteliales de la orofaringe y a los linfocitos B.

3. Virus de la Hepatitis B:
a. Los estudios epidemiológicos asocian la infección por el VHB y la aparición de
hepatocarcinoma.
iii. Virus RNA oncogénicos:
 1. Virus tipo 1 de la leucemia humana de células T: El HTLV-1 se asocia con una forma de
leucemia/linfoma de células T, que es endémica de ciertas zonas de Japón y en la cuenca del
Caribe, pero que se encuentra esporádicamente en los Estados Unidos.
iv. Helicobacter Pylori:
1. Existe mucha evidencia que relaciona la infección gástrica por la bacteria H. pylori y la
producción de carcinomas gástricos y linfomas de estómago.
8. Defensa del huésped contra tumores (Inmunidad Tumoral):
a. Antígenos Tumorales:
i. En un principio se clasificaros 2 categorías:
1. Antígenos específicos del tumor: Aquellos que están presentes solo en las células tumorales.
2. Antígenos asociados al tumor: Aquellos que están presentes en las células tumorales y en
algunas células normales.
ii. Clases fundamentales de antígenos tumorales:
1. Productos de Oncogenes y de Genes supresores tumorales.
2. Productos de otros genes mutados.
3. Proteínas celulares sobreexpresadas o expresadas aberrantemente.
4. Antígenos Oncofetales:
a. Antígeno Carcinoembrionario (CEA).
b. Alfafetoproteína (AFP).
5. Glucolípidos y glicoproteínas de la superficie celular alterada.
6. Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular.
b. Mecanismos efectores antitumorales:
i. El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la muerte de las células tumorales por los LTC CD8+.
ii. Efectores Celulares:
1. LTC.
2. NK.
3. Macrófagos.
4. Anticuerpos.
iii. Vigilancia Inmunológica:
1. El 5% de las personas con inmunodeficiencias congénitas desarrollan cánceres con una
prevalencia aproximadamente 200 veces mayor que los individuos inmunocompetentes.
2. La mayoría de los cánceres ocurren en personas que no padecen ninguna inmunodeficiencia,
entonces, es evidente que, las células tumorales deben desarrollar mecanismos para escapar o
sortear al sistema inmunitario. Algunos mecanismos son:
a. Crecimiento selectivo de variantes negativas para antígeno: Durante la progresión
tumoral pueden eliminarse los subclones altamente inmunógenos.
b. Pérdida o expresión reducida de las moléculas MHC.
c. Falta de coestimulación.
d. Inmunosupresión: Muchos agentes oncogénicos suprimen las respuestas inmunitarias
del huésped.
e. Enmascaramiento antigénico.
f. Apoptosis de LTC.

9. Características clínicas de los Tumores:

a. Efectos de los tumores sobre el huésped:
i. Efectos locales y hormonales:
1. Las neoplasias que surgen de las glándulas endocrinas pueden producir manifestaciones al
elaborar hormonas. Tal actividad es más típica de los tumores benignos que de los cánceres.
2. Los tumores no endocrinos también pueden elaborar hormonas y dar lugar a síndromes para-
neoplásicos.
3. El crecimiento erosivo destructivo de los cánceres, o la presión expansiva de un tumor benigno
sobre cualquier superficie natural, puede producir ulceraciones, infecciones secundarias y
hemorragias.
ii. Caquexia del cáncer:
1. Caquexia: Síndrome consuntivo caracterizado por pérdida progresiva de la grasa corporal y de la
masa muscular, acompañada de una marcada debilidad, anorexia y anemia.
2. Muchos de los cambios asociados con la caquexia del cáncer se reproducen con la administración
de TNF en animales de experimentación.
iii. Síndromes para-neoplásicos:
1. Se conoce bajo este nombre a aquellos complejos de síntomas en los pacientes con cáncer que
no pueden explicarse fácilmente, bien por la diseminación local o a distancia del tumor, o bien
por la elaboración de hormonas típicas del tejido del cual surge el tumor.
2. Pueden representar la manifestación más precoz de una neoplasia oculta.
3. Con frecuencia, las endocrinopatías resultan ser síndromes para-neoplásicos.
4. Ejemplos:
a. Endocrinopatías:
i. Síndrome de Cushing  Carcinoma de célula pequeña de pulmón.
ii. Síndrome de secreción inapropiada de ADH.
iii. Hipercalcemia  Carcinoma escamoso de pulmón.
iv. Hipoglucemia.
v. Síndrome carcinoide
vi. Policitemia.
b. Síndromes nerviosos y musculares:
i. Miastenia.
ii. Trastornos de los SNC y SNP.
c. Trastornos dermatológicos:
i. Acantosis Nigricans  Carcinoma Gástrico/Pulmón.
ii. Dermatomiositis.
d. Cambios óseos, articulares y de los tejidos blandos:
 i.
Osteoartropatía hipertrófica y dedos en palillo de tambor  Carcinomas
broncogénicos.
e. Cambios vasculares y hematológicos:
i. Trombosis Venosa (Fenómeno de Trousseau).
ii. Endocarditis trombótica no bacteriana.
iii. Anemia.
f. Otros:
i. Síndrome nefrótico.
b. Gradación y Estadificación de los Tumores:
i. La gradación de un cáncer se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales y en el número
de mitosis en el tumor, como supuestos correlatos de la agresividad de la neoplasia. Así pues los cánceres
se clasifican en los grados de I a IV.
ii. La estadificación del cáncer se basa en el tamaño de la lesión primaria, la extensión de su diseminación a
los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis regionales.
iii. Sistema TNM:
1. T  Tumor primario.
a. La lesión primaria se cataloga de T1 a T4.
b. T0 se añade para indicar lesión in situ.
2. N  Nodos. Afectación regional de los ganglios linfáticos.
a. N0 significa sin afectación linfática.
b. N1 a N3 demuestra la afectación de un número y rangos mayores de ganglios.
3. M  Metástasis.
a. M0 significa que no hay metástasis a distancia.
b. M1 y M2 indican la presencia de metástasis por vía sanguínea y alguna estimación
respecto a su número.
iv. El AJC divide a todos los cánceres en estadios desde el 0 al IV.
c. Diagnóstico del laboratorio del Cáncer:
i. Métodos histológicos y citológicos:
1. Toma de Muestras:
a. Escisión o biopsia.
b. Aspiración con aguja.
c. Extensiones citológicas
ii. Inmunohistoquímica: Se mencionan algunos ejemplos de la utilidad de la inmunohistoquímica:
1. Clasificación de los tumores malignos indiferenciados.
2. Clasificación de las leucemias y linfomas.
3. Determinación del lugar de origen de tumores metastáticos.
4. Detección de moléculas que tienen significado pronóstico o terapéutico.
iii. Diagnóstico Molecular:
1. Diagnóstico de neoplasias malignas.
2. Pronóstico de neoplasias malignas.
3. Detección de enfermedad mínima residual.
4. Diagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer.
5. Análisis de micromatrices de ADN y proteómica.
iv. Citometría de Flujo.
v. Marcadores Tumorales:
1. Son indicadores bioquímicos de la presencia de un tumor. Incluyen antígenos de superficie
celular, proteínas citoplasmáticas, enzimas y hormonas.
2. Su principal utilidad ha sido como prueba de laboratorio que confirma el diagnóstico.

Marcadores Cánceres Asociados

Hormonas
Gonadotropina coriónica humana Tumores trofoblásticos, tumores testiculares no seminomatosos
Calcitonina Carcinoma medular de Tiroides
Catecolaminas y sus metabolitos Feocromocitoma y tumores relacionados
Hormonas ectópicas
Antígenos Oncofetales
Alfafetoproteína Cáncer hepático, tumores no seminomatosos de células germinales
testiculares
Antígeno carcinoembrionario Carcinomas de colon, páncreas, pulmón, estómago y corazón
Isoenzimas
Fosfatasa ácida prostática Cáncer de próstata
Enolasa neuronal específica Carcino de célula pequeña de pulmón, neuroblastoma
Proteínas específicas
Inmunoglobulinas Mieloma múltiple y otras gammapatías
Antígeno prostático específico y Antígeno prostático específico de la Cáncer de próstata
membrana
Mucinas y otras glicoproteínas
CA-125 Cáncer de ovario
CA-19-9 Cáncer de colon, cáncer de páncreas
CA-15-3 Cáncer de mama
Nuevos marcadores moleculares
Mutaciones en las heces y suero de p53, APC y RAS Cáncer de colon
Mutaciones en las heces y suero de p53 y RAS Cáncer de páncreas
Mutaciones en esputo y suero de p53 y RAS Cáncer de pulmón
Mutaciones en orina de p53 Cáncer de vejiga
MICRO
PREPARADOS: NEOPLASIAS
1) Adenoma, recto
 Tejido en general patológico (epitelio transformado por glándulas).
 Pedículo donde hay mucosa normal.
 Tumores no se nombran de acuerdo al tejido donde se origina (clasificación citogenética), salvo que se sepa. Se nombra de acuerdo al tejido que se ve.
 Se ve tejido glandular adeno (90 % de los casos se origino de una glándula).
 Células que forman la glándula: Epitelio cilíndrico simple. Todas las células y los núcleos son parecidas entre si en cuanto forma y tamaño.
  TIP: cuando las células son todas homogéneas entre si (tamaño, forma), cuando los núcleos son homogéneos entre si (tamaño, forma y coloración) nos dice que esta a
favor de ser BENIGNO adenoma= pólipo adenoma polipoide o pólipo adenomatoide. No hay invasión.
2) Adenocarcinoma, colon
 Mucosa: Para diagnosticar el tumor tengo que comparar solo las células dentro del tumor.
 Células de glándulas: células cilíndricas, células cúbicas varia la forma y el tamaño. Los núcleos varían en cuanto a forma, tamaño y coloración hipercromasia
(no es lo mismo que picnosis).
 Alteración en la citohistoarquitectura.
 Capa muscular: Glándulas malignas el tumor invadió la capa muscular.
 TIP:
i. Cuando son totalmente diferentes entre si las células y los núcleos en cuanto a tamaño, forma y tinción crecimiento desordenado TUMOR
MALIGNO adenocarcinoma
ii. Cuanto mayor polimorfismo haya, mayor malignidad y cuanto mayor homogeneidad haya, mayor benignidad.
iii. Solo las neoplasias que invaden al tejido y hacen metástasis maligno. Si no hubo puede ser maligno igual pero el pronóstico es más favorable.
iv. Cuando no atraviesa la membrana basal carcinoma IN SITU disminuye la vascularización al no estar en la mucosa, por lo que el carcinoma no
puede viajar por sangre. Entonces se puede extirpar el tumor y se soluciona ya que no hubo diseminación.
3) Leiomioma, útero
 Miometrio: Fibras musculares lisas normales con estroma de tejido conectivo inespecífico y vasos.
 Espacios ópticamente negativos: Separa dos tejidos: el normal del nuevo (neoplasia).
 Neoplasia de estirpe mesenquimal (tejido conectivo). Son células que remedan a las células musculares lisas LEIOMIO. Las células y sus núcleos son semejantes
entre si benigno LEIOMIOMA
 Patrón arremolinado no implica malignidad.
 Esta encapsulado benigno.

4) Sarcoma mioblastomico, estomago

 No se puede reconocer el órgano, no tiene mucosa.
 Células musculares lisas normales,
 Tejido no normal de estirpe mesenquimal. Son células que remedan a las células musculares lisas inmaduras (mioblastico) LEIOMIO
 Los núcleos y las células tienen pleomorfismo maligno LEIOMIOSARCOMA
 TIP: Displasia: alteración en la maduración del epitelio, es reversible. El estadio 3 o intensa se puede ir a carcinoma in situ.
5) Carcinoma epidérmico, pulmón
 Neoplasia de estirpe epitelial: Epitelio plano estratificado tumor que remeda a la epidermis epidermon
 Las células difieren entre si (las que están hacia la periferia son mas cúbicas, las que están hacia la luz, son mas planas) maligno CARCINOMA
 Formación intensamente eosinofila
i. En catáfilas de cebolla
ii. No tiene núcleos
iii. Remeda a queratina duro
iv. Se llaman perlas o globos córneos (cuanto mas perlas o globos córneos haya en el carcinoma epidermoide mas diferenciado es el carcinoma epitelial,
aunque no deja de ser maligno).
6) Linfangitis carcinomatosa, pulmón
 Acumulo de células neoplásicas en una cavidad virtual.

TIP:
1. Tejido epitelial
 Poca sustancia intercelular
 Células una al lado de la otra
 Ejemplo: Glándulas
2. Tejido mesenquimal o conectivo
 Células separadas entre si
 Mas sustancia intercelular

3. Tumores benignos infiltran

4. tumores malignos invaden pero como no infiltran, comprimen.