Antiviral

Los antivirales son un tipo de fármaco usado para el tratamiento de infecciones producidas
por virus. Tal como los antibióticos (específicos para bacteria), existen antivirales específicos
para distintos tipos de virus. No sin excepciones, son relativamente inocuos para el huésped,
por lo que su aplicación es relativamente segura. Deben distinguirse de los viricidas, que son
compuestos químicos que destruyen las partículas virales presentes en el ambiente.

Índice
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 1Descripción
o 1.1Historia
 2Estrategias de diseño de sustancias antivirales
 3Características de un antiviral
 4Véase también
 5Referencias y notas de pie

Descripción[editar]
Muchos de los antivirales disponibles son y no son diseñados para ayudar el tratamiento
del VIH (virus del sida), herpesvirus, productores de la varicela, el herpes labial, el herpes
genital, etc. y los virus de la hepatitis B y C, que pueden causar cáncer de hígado. Los
investigadores están trabajando actualmente para extender el rango de antivirales a
otras familias de patógenos.
Historia[editar]
La aparición de los antivirales fue producto de la expansión en el conocimiento de
la genética y estructura molecular de los organismos, y de los virus en particular. Los
investigadores biomédicos llegaron a entender la estructura y funciones de los virus, lo cual,
en conjunto con el avance en las técnicas de síntesis de nuevas drogas y la presión del
cuerpo médico para disponer de más y mejores medios terapéuticos para combatir las
infecciones virales que se hacen extraordinariamente severas en pacientes
inmunocomprometidos, como los que padecen de sida, resultó en la elaboración de estos
fármacos.
La medicina científica y práctica tiene una variedad de herramientas efectivas,
desde antisépticos a anestésicos pasando por vacunas y antibióticos. Un campo en el que la
medicina ha sido tradicionalmente débil, sin embargo, es en encontrar medicamentos para
tratar infecciones virales. Por seguridad, vacunas altamente efectivas se han desarrollado para
prevenir tales enfermedades, pero tradicionalmente, cuando alguien cae enfermo con un virus,
había poco que hacer sino recomendar descanso y beber líquidos hasta que la enfermedad
siguiera su curso.
Los primeros antivirales experimentales se desarrollaron en la década de los 60, la mayoría
para atacar a los virus herpes (VHH), los cuales se consiguieron con la metodología "ensayo-
error".
Sin embargo, después de mediados de la década de los 80, el escenario cambió
drásticamente. Se desarrollaron docenas de tratamientos antivirales que siguen estando
disponibles hasta ahora.
Los virus, están compuestos de material genético y, a veces, de algunas enzimas, envueltas
por una cápsula hecha de proteína, y rara vez, cubierta por una capa lipídica. Los virus no se
pueden reproducir por sí mismos y se propagan secuestrando células para que hagan el
trabajo por ellos.
Para desarrollar los primeros antivirales, los investigadores cultivaron poblaciones de células y
las infectaron con los virus objetivo. Entonces se introdujeron sustancias químicas y, las que
parecían tener un efecto, se seleccionaron para un estudio mayor.
Este procedimiento de ensayo y error consumía mucho tiempo, y en ausencia de un buen
conocimiento de cómo funciona el virus objetivo, no es muy efectivo para el descubrimiento de
antivirales que tengan pocos efectos secundarios. No fue sino hasta los años 1980, cuando
comenzaron a ser descritas las secuencias genéticas completas de los virus, que los
investigadores empezaron a aprender su funcionamiento en detalle y exactamente qué tipo de
moléculas se necesitaban para atacar la estructura de los virus.
La idea general detrás del diseño de los antivirales modernos es identificar las proteínas
virales, que pueden ser debilitadas. Estos "objetivos" deberían ser generalmente distintas
proteínas o partes de proteínas en los humanos, para reducir la probabilidad de los efectos
secundarios. Los objetivos deberían ser comunes para muchas variedades de un virus o
incluso entre diferentes especies de virus en la misma familia, de tal manera que un único
medicamento tendría una alta efectividad. Por ejemplo, un investigador puede tener como
objetivo una enzima crítica sintetizada por un virus, pero no el paciente, que es una variedad
común y se ve que puede interferir en su operación.
Una vez que se han identificado los objetivos, se pueden elegir los medicamentos candidatos,
de los medicamentos ya conocidos que tengan efectos apropiados o designando el candidato
a nivel molecular con la ayuda de una computadora y un programa de diseño.
En ambos casos, los candidatos pueden ser sintetizados tapando el gen que sintetiza esa
proteína en bacterias u otro tipo de células, Las bacterias o las células son cultivadas para la
producción en masa de las proteínas, que pueden ser seleccionadas por tecnologías de
"ocultación rápida" para ver qué candidatos son más efectivos.

Estrategias de diseño de sustancias antivirales[editar]

Los investigadores trabajando en tales estrategias de "diseño de fármacos" para desarrollar
antivirales han intentado atacar a los virus en todas las etapas de su ciclo de vida. Los ciclos
de vida virales pueden variar dependiendo de las especies de virus, pero todos comparten un
patrón general:

 Liberación de genes virales y posiblemente enzimas en la célula huésped.

 La replicación de componentes virales utilizando maquinaria huésped-célula.
 El ensamblado de componentes virales en partículas virales completas.
 Liberación de partículas virales para infectar nuevas células huésped.
El mejor momento para atacar a un virus es tan pronto como sea posible en su ciclo de vida.
En cierto sentido, esto es exactamente lo que hacen las vacunas. Las vacunas
tradicionalmente consisten en una versión muerta o debilitada de un patógeno, aunque más
recientemente las vacunas "de subunidades" han sido diseñadas y consisten estrictamente en
vacunas que tienen cómo objetivo las proteínas de los patógenos. Estimulan el sistema
inmune sin hacer daños serios al huésped y así, cuando el patógeno real ataca al sujeto, el
sistema inmune responde rápidamente y los bloquea. Las vacunas tienen un excelente
historial de efectividad, pero son de uso limitado en el trato de pacientes que ya han sido
infectados. Por ello aparecen los antivirales. Un enfoque es interferir con la habilidad del virus
para ingresar a la célula. El virus debe realizar una secuencia de acciones para lograrlo,
comenzando por unirse a un receptor específico en la superficie de la célula hospedera y
terminando por el denudamiento de la cápside del virus dentro de la célula y la liberación
del genoma viral. Aquellos virus con manto lipídico necesitan, además, fusionar dicho manto
con la membrana de la célula objetivo, o con una vesícula que los introduzca a la célula, antes
de poder denudarse (viropexia).
Esta etapa de la replicación viral puede inhibirse de dos maneras:

 1. Usando agentes similares a las proteínas asociadas a virus (VAP), que compiten con
ellas por los receptores en las membranas celulares. Pueden ser anticuerpos antiidiotipo,
anticuerpos antirreceptor, o ligandos naturales para los anticuerpos contra receptor y
antirreceptor de las proteínas asociadas al virus.
 2. Usando agentes similares al receptor, que se unen a las proteínas virales. Pueden ser
anticuerpos antiproteínas virales, anticuerpos de receptor antiidiotípicos, y receptores
sintéticos.
Esta estrategia de diseño de antivirales puede resultar muy costosa. El proceso mediante el
cual se generan anticuerpos antiidiotipo aún no se conoce completamente, y tiene una
farmacocinética muy pobre.
Una etapa muy temprana de las infecciones virales es la entrada viral, cuando los virus se
sujetan y entran en la célula huésped. Varias sustancias "entrada-inhibidores" o "entrada-
bloqueantes" se están desarrollando para luchar contra el VIH. El HIV principalmente ataca el
sistema inmune de los glóbulos blancos conocidos como "linfocitos T" e identifica a estas
células objetivo a través de células-T receptoras superficiales designadas como "CD4" y
"CCR5". Los intentos de interferir el enlace del VIH con el receptor CD4 han fallado para parar
la infección de los linfocitos-T, pero las investigaciones continúan intentando interferir con el
enlace del HIV al receptor CD5 con la esperanza de que sea más efectivo.
Sin embargo, dos bloqueadores de entrada, la amantadina y la rimantadina, han sido
intruducidos para combatir la gripe y los investigadores están trabajando en sustancias
inhibidoras de entrada de los virus para combatir los virus de la hepatitis B y C.
Un bloqueador de entrada es el pleconaril. El pleconaril trabaja contra los rhinovirus, que
causan el resfriado común, bloqueando una bolsa en la superficie del virus que controla el
proceso de incubación. Esta bolsa aparece en muchas variedades de rhinovirus y enterovirus,
que pueden causar diarrea, meningitis, conjuntivitis y encefalitis.
Una segunda alternativa es centrarse en los procesos que sintetizan los componentes del
virus antes de invadir la célula. Un camino es desarrollar "nucleótidos o análogos nucleósidos"
que se parecen a los bloques que construyen el ARN y del ADN, pero interfiere con las
enzimas que sintetizan el ARN o el ADN una vez que el análogo es incorporado.
El primer antiviral exitoso, el aciclovir, es un análogo a los nucleósidos y es efectivo contra
el herpesvirus. La primera sustancia antiviral en ser aprobada para tratar el VIH,
la zidovudina (AZT), es también un nucleósido análogo.
Un mejor conocimiento de la acción de la transcriptasa inversa ha conducido a mejores
análogos a nucleósidos para tratar las infecciones del VIH. Uno de estos medicamentos,
la lamivudina, ha sido aprobado para tratar la hepatitis B, que utiliza la transcriptasa inversa
como parte de su proceso de replicación. Los investigadores han ido más lejos y han
desarrollado inhibidores que no parecen nucleósidos, pero pueden seguir bloqueando la
transcriptasa inversa.
Otros objetivos a ser considerados por los antivirales VIH incluyen la RNasa H, que es un
componente de la transcriptasa inversa que rompe el ADN sintetizado del ARN viral original y
la integrasa, que empalma el ADN sintetizado con el genoma de la célula huésped.
Una vez que un genoma de un virus está operativo en una célula huésped, genera
moléculas ARN mensajero (ARNm) que dirigen la síntesis de proteínas virales. El proceso de
producción de ARNm es iniciado por las proteínas conocidas cómo factor de transcripción.
Varios antivirales están siendo diseñados actualmente para bloquear el solape de factores de
transcripción al ADN viral.
La genómica no sólo ha ayudado a encontrar objetivos para muchos antivirales, ha provisto
las bases para un completamente nuevo tipo de medicamento, basado en moléculas
antisensibilidad. Estos son segmentos de ADN o ARN que son designados como "imágenes
especulares" para secciones críticas de genomas virales y el enlace de estos segmentos
antisensibilidad a estas secciones objetivo bloquean la operación de estos genomas. Un
medicamento antisensibilidad fosforotiato llamado fomivirsen se ha introducido, usado para
tratar infecciones oculares en pacientes de sida causadas por el citomegalovirus y otros
antivirales antisensibilidad se están investigando. Un tipo de estructura antisensibilidad que se
ha probado especialmente válido en investigación es el Morfolino antisensibilidad. Los
Morfolino se han utilizado experimentalmente para suprimir muchos tipos de virus como los
calicivirus,1 los flavivirus (como el WNV,2 el Dengue3 y el HCV4) y los coronavirus5 y están
actualmente en desarrollo clínico. Otra técnica aún más enrevesada inspirada por los
genómicos es un conjunto de medicamentos basados en ribozimas, que son enzimas que
hacen trizas el ARN o el ADN viral en determinados lugares. Según el orden natural de las
cosas, las ribozimas se utilizan como parte de la secuencia de manufacturación viral, pero
estas ribozimas sintéticas están diseñadas para destrozar el ARN y el ADN en ciertos logares
que las deshabilita.
Una ribozima antiviral para tratar la hepatitis C está en etapa de pruebas y se están
desarrollando ribozimas antivirales para tratar el VIH. Una variación interesante de esta idea
es la utilización de células genéticamente modificadas que pueden producir ribozimas
adaptadas personalmente. Esto es parte de un esfuerzo mayor para crear células
genéticamente modificadas que puedan ser inyectadas en pacientes para atacar patógenos
por generación especializada de proteínas que bloquean la replicación viral en varias fases del
ciclo de vida de los virus.
Algunos virus incluyen una enzima conocida como proteasa que destruye las cadenas de
proteínas virales para que ellas se puedan ensamblar en su configuración final. El VIH incluye
una proteasa y por ello investigaciones considerables se han realizado para encontrar
"inhibidores de proteasa" para atacar el VIH en dicha fase de su ciclo de vida. Los inhibidores
de proteasa estuvieron disponibles en los años 1990 y han probado su efectividad, aunque
pueden tener extraños efectos secundarios, por ejemplo causando la aparición de grasa en
sitios inusuales. Los inhibidores de proteasa mejorados están ahora en desarrollo.
La etapa final del ciclo de vida de un virus es la aparición de virus completos de la célula
huésped y este paso ha sido tomado como objetivo por los desarrolladores de antivirales. Dos
medicamentos llamados zanamivir (Relenza) y oseltamivir (Tamiflu) que han sido introducidos
recientemente para tratar la gripe previenen el lanzamiento de partículas virales bloqueando
una molécula llamada neuraminidasa que se encuentra en la superficie de los virus de la gripe
y también parece ser constante a través de un amplio rango de variedades de gripe.
Una segunda categoría de tácticas para luchar contra los virus implica animar al sistema
inmune para atacarles, más que atacarles directamente. Algunos antivirales de este tipo no se
basan en un patógeno específico, en vez de estimular el sistema inmune para atacar a una
gama de patógenos.
Una de las sustancias de esta clase más conocidas son los interferones, que inhiben la
síntesis viral en células infectadas. Una forma de interferón humano llamada "interferón alfa"
está establecida como un tratamiento para la hepatitis B y C y otros interferones están también
siendo investigados como tratamientos para varias enfermedades.
Una alternativa más específica es sintetizar anticuerpos, las proteínas moleculares que
pueden enlazarse a un patógeno y le marcan para atacar a otros elementos del sistema
inmune. Una vez que los investigadores identifiquen un objetivo particular en el patógeno,
pueden sinetizar ciertas cantidades de idénticos anticuerpos "monoclonales" para enlazarlos al
objetivo. Una sustancia monoclón está vendiéndose actualmente para ayudar a luchas contra
el virus sincitial respiratorio en bebés y otro probándose como un tratamiento para la hepatitis
B.
Los exámenes de los genomas de virus y la comparación con el genoma humano muestran
que algunos son enrevesados, generando proteínas que imitan a las utilizadas por el sistema
inmune humano, confundiendo la respuesta del sistema inmunitario. Los investigadores están
ahora buscando antivirales que puedan reconocer estas proteínas intrusas y deshabilitarlas.
Todos los medicamentos diseñados para luchar contra los patógenos tienen un problema
común: a largo plazo, los patógenos evolucionan adquiriendo resistencia a los medicamentos.
Esto significa que ningún antiviral será una solución permanente. De hecho, la estructura de
un antiviral tendrá que ser modificado según cambie su patógeno.
Así es la naturaleza del juego. Sin embargo, los antivirales están prometiendo actualmente ser
la mayor innovación en farmacia desde la introducción de los antibióticos durante la Segunda
guerra Mundial y prometen ser un gran paso hacia adelante en el campo de la salud.

Características de un antiviral[editar]
Para que un fármaco antiviral sea considerado para el tratamiento de una infección viral debe
cumplir ciertos requisitos indispensables. El fármaco debe ser específicamente activo contra
el virus “target” (blanco), inhibiendo algún paso esencial de su metabolismo y debe poder
debilitar a las cepasresistentes que puedan surgir. Además, debe tener ciertos parámetros que
permitan al fármaco ser de alta biodisponibilidad oral, rápida penetración en
los tejidos infectados y atóxicos para las células normales y el organismo en general a corto y
largo plazo. El fármaco debe ser transformado a su forma activa solamente en células
infectadas, debe ser excretado sin ser metabolizado o sin generar metabolitos tóxicos, y debe
tener baja frecuencia de administración. Finalmente, el fármaco debe tener bajo costo para
que pueda estar disponible para toda la población. Todas estas características, entre otras,
dificultan el descubrimiento de nuevos fármacos efectivos para el tratamiento de
las enfermedades virales