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El año 1935 fue importante en relación con la quimioterapia de las infecciones sistémicas

bacterianas. Aunque se habían aplicado tópicamente antisépticos para prevenir el crecimiento


de microorganismos, los antisépticos existentes eran ineficaces frente a las infecciones
sistémicas bacterianas. En 1935, se demostró que el colorante prontosil protegía a los ratones
frente a la infección sistémica estreptocócica y que era curativo en pacientes afectos de dichas
infecciones. Pronto se observó que el prontosil era desdoblado en el cuerpo y que liberaba
sulfonamida dep-aminobenceno (sulfanilamida], que, según se demostró, tenía actividad
antibacteriana. El primer fármaco de la familia sulfamidas anunciaba una nueva era en la
medicina. A la larga se descubrieron compuestos producidos por microorganismos
(antibióticos) que inhibían el crecimiento de otros microorganismos. Por ejemplo, Alexander
Fleming fue el primero en reconocer que el hongo Penicillium prevenía la multiplicación de
estafilococos. Preparó un concentrado a partir de un cultivo de este hongo y pudo demostrar
la acusada actividad antibacteriana y la ausencia de toxicidad del primer antibiótico, la
penicilina. La estreptomicina y las tetraciclinas fueron desarrolladas en los años 40 y 50 del
pasado siglo, seguidos rápidamente por el desarrollo de aminoglucósidos, penicilinas
semisintéticas, cefalosporinas, quinolonas y otros antimicrobianos. Todos estos agentes
antibacterianos aumentaron en gran medida la gama de enfermedades infecciosas que podían
prevenirse o tratarse. Aunque el desarrollo de nuevos antibióticos antibacterianos se ha
demorado en los últimos años, se han introducido algunas clases nuevas de agentes, entre las
que figuran los cetólidos, (p. ej., telitromicina), glicilcicli- nas (tigedclina), lipopéptidos
(daptomidna), estreptograminas (quinupristina-dalfopristina) y oxazolidinonas (linezolid).

Por desgracia, con la introducción de nuevos agentes quimioterápicos las bacterias han
demostrado poseer una capacidad sobresaliente para desarrollar resistencia. Así, el
tratamiento con antibióticos no será la cura mágica de todas las infecciones, como se
predicaba; más bien, es sólo un arma, aunque importante, frente a las enfermedades
infecciosas. También es importante reconocer que al ser con frecuencia impredecible la
resistencia a los antibióticos, los médicos han de basarse en su experiencia clínica en relación
con la selección inicial del tratamiento empírico y luego ir perfeccionando el tratamiento
seleccionando antibióticos con demostrada actividad en las pruebas de sensibilidad in vitro. En
los capítulos relevantes de este texto se comentan las

directrices en relación con el tratamiento de las infecciones causadas por los microorganismos
específicos.

Inhibición de la síntesis de la pared CELULAR

El mecanismo más común de actividad antibiótica es la interferencia en la síntesis de la pared


celular bacteriana. La mayoría de los antibióticos activos sobre la pared se clasifican en
antibióticos p-lactámicos (p. ej., penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenems,
monobactams, inhibidores de (3-lactamasa], así denominados porque comparten una
estructura de anillo p-lactámico común. Otros antibióticos que interfieren en la construcción
de la pared celular bacteriana son la vancomicina, la daptomicina, la bacitracina y los
siguientes agentes antimicobacterianos: isoniazida, etambutol, cicloserina y etionamida.

Antibióticos p-lactámicos
El principal componente estructural de la mayoría de las paredes de las células bacterianas es
la capa de peptidoglu- cano. La estructura básica es una cadena de 10 a 65 residuos
disacáridos que constan de moléculas en alternancia de N-acetilglucosamina y ácido N-
acetilmurámico. A continuación estas cadenas se entrecruzan con puentes peptí- dicos que
crean una malla rígida que recubre la bacteria. La construcción de las cadenas y el
entrecruzamiento están catalizados por enzimas específicas (p. ej., transpeptidasas,
transglucosilasas, carboxipeptidasas) que son miembros de una gran familia de serina
proteasas. Estas enzimas reguladoras reciben también la denominación de proteínas fijadoras
de penicilinas [PBP, del inglés penicillin-binding proteins], porque son las dianas de los
antibióticos p-lactámicos. Cuando las bacterias en crecimiento quedan expuestas a estos
antibióticos, el antibiótico en cuestión se une a PBP específicas de la pared celular bacteriana e
inhibe el ensamblaje de las cadenas de peptidoglucano. Esto, a su vez, activa autolisinas que
degradan la pared celular, lo que da lugar a la muerte de la célula bacteriana. Así, los
antibióticos (3-lactámicos actúan como agentes bactericidas.

Las bacterias pueden hacerse resistentes a los antibióticos (3-lactámicos por tres mecanismos
generales: 1) impedir la unión entre los antibióticos y las PBP diana, 2] la modificación de la
unión del antibiótico a la PBP y 3) la hidrólisis del antibiótico por enzimas bacterianas, ^-
lactamasas. El primer mecanismo de resistencia se observa en bacterias gramnegativas (sobre
todo especies de Pseudomonas). Las bacterias gramnegativas poseen una membrana externa
que está por encima de la capa de peptidoglucano. La penetración de los antibióticos (3-
lactámicos en el interior de los bacilos gramnegativos requiere el paso a través de unos poros
en esta membrana externa. Los cambios en las proteínas (porinas) que forman las paredes de
los poros pueden alterar el tamaño del orificio del poro o la carga de estos canales y dar lugar
a la exclusión del antibiótico.

También puede adquirirse resistencia por modificación de la unión del antibiótico (3-lactámico
a la PBP. Esta modificación puede estar mediada por 1} una hiperproducción dePBP (fenómeno
infrecuente), 2) la adquisición de una nueva PBP (p. ej., resistencia a meticilina en
Staphylococcus aureus) o 3) la modificación de una PBP existente por recombinación (p. ej.,
resistencia a penicilina en Streptococcus pneumoniae) o una mutación puntual (resistencia a
penicilina en Enterococcus faeciutn).

Por último, las bacterias pueden producir ^-lactamasas que inactivan los antibióticos (3-
lactámicos. Es interesante señalar que las ^-lactamasas pertenecen a la misma familia de
serina proteasas que las PBP Son más de 200 las (3-lactamasas diferentes que se han descrito.
Algunas son específicas de penicilinas (es decir, penicilinasas), cefalosporinas (es decir,
cefalosporinasas) o carbapenems (es decir, carbapenemasas), mientras que otras tienen una
amplia gama de actividad, que incluyen algunas que son capaces de inactivar la mayoría de los
antibióticos p-lactámicos. Queda fuera del ámbito de este capítulo una discusión exhaustiva de
las ^-lactamasas; sin embargo, unos breves comentarios resultan pertinentes para comprender
las limitaciones de los antibióticos p-lactámicos. Por medio de un esquema de clasificación, las
^-lactamasas han sido separadas en cuatro clases (A a D). Las (3-lactamasas de clase A más
comunes son SHV-1 y TEM-1, penicilinasas que se encuentran en bacilos gramnegativos
comunes (p. ej., Escheri- chia, Klebsiella), con una mínima actividad frente a cefalos- porinas.
Por desgracia, sencillas mutaciones puntuales en los genes que codifican estas enzimas han
creado (3-lactamasas con actividad frente a todas las penicilinas y cefalosporinas. Estas (3-
lactamasas reciben la denominación de ^-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y son
particularmente problemáticas, porque la mayoría son codificadas en plásmidos que pueden
ser transferidos de un microorganismo a otro. Las (3-lactamasas de clase B son metaloenzimas
dependientes de zinc que poseen un amplio espectro de actividad frente a todos los
antibióticos (3-lactámicos, incluidas las cefamicinas y los carbapenems. Las ^-lactamasas de
clase C son principalmente cefalosporina- sas que son codificadas en el cromosoma
bacteriano. Por lo general, la expresión de estas enzimas está reprimida, aunque este hecho
puede verse alterado por exposición a ciertos antibióticos (3-lactámicos «inductores» o por
mutaciones en los genes que controlan la expresión de las enzimas. La expresión de esta clase
de p-lactamasas es particularmente problemática, porque son activas frente a las
cefalosporinas de espectro expandido más potentes. Las (3-lactamasas de clase D son
penicilinasas que se encuentran principalmente en bacilos gramnegativos.

Penicilinas

Las penicilinas (tabla 17-2) son antibióticos muy eficaces con una toxicidad
extraordinariamente baja. El compuesto básico es un ácido orgánico con un anillo p-lactámico
obtenido a partir del cultivo del hongo Penicillium chrysogenum. Si el hongo crece por un
proceso de fermentación, se producen grandes cantidades del ácido 6-aminopenicilánico (el
anillo (3-lactámico se fusiona con un anillo tiazolidínico). La modificación bioquímica de este
intermedio produce antibióticos que poseen una mayor resistencia a los ácidos del estómago,
una mayor absorción en el tracto gastrointestinal, resistencia

a la destrucción por la penicilinasa o un espectro de actividad más amplio que incluye bacterias
gramnegativas.

La penicilina G es inactivada por el ácido gástrico; por ello, se utiliza principalmente como
fármaco intravenoso para el tratamiento de infecciones causadas por el limitado número de
microorganismos sensibles. La penicilina V es más resistente al ácido y es la forma oral
preferida para el tratamiento de las bacterias sensibles. Las penicilinas resistentes a la
penicilinasa, como la meticilina y la oxacilina, se emplean para tratar infecciones causadas por
estafilococos sensibles. Lamentablemente, la resistencia a este grupo de antibióticos se ha
convertido en algo frecuente tanto en las infecciones adquiridas en el hospital como en las
adquiridas en la comunidad causadas por estafilococos. La ampicilina fue la primera penicilina
de amplio espectro, aunque el espectro de actividad frente a los bacilos gramnegativos se
limitaba principalmente a especies de Escherichia, Proteus, y Haemophilus. Otras penicilinas
(p. ej., carbenicilina, ticarcilina, piperacilina) son eficaces frente a una gama más amplia de
bacterias gramnegativas, entre las que figuran especies de Klebsiella, Enterohacter y
Pseudotnonas.

Se han combinado penicilinas seleccionadas con inhibidores de las p-lactamasas. Los


inhibidores de las p-lactamasas (p. ej., ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) son
relativamente inactivos por sí mismos pero, cuando se combinan con algunas penicilinas (es
decir, ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina), son eficaces en el tratamiento de
algunas infecciones causadas por bacterias productoras de (3-lactamasa. Los inhibidores se
unen irreversiblemente a las (3-lactamasas bacterianas susceptibles y las inactivan (aunque no
todas son fijadas por estos inhibidores), lo que permite al fármaco acompañante que
desestructure la síntesis de la pared celular bacteriana.

Cefalosporinas y cefamicinas

Las cefalosporinas (tabla 17-3) son antibióticos p-lactámicos derivados del ácido 7-
aminocefalosporánico (el anillo (3-lactámico se fusiona con un anillo dihidrotiazínico) que fue
aislado originalmente a partir del hongo Cephalosporium. Las cefamicinas están
estrechamente relacionadas con las cefalosporinas, excepto que contienen oxígeno en lugar
de azufre en el anillo dihidrotiazínico, lo que las hace más estables a la hidrólisis por las (3-
lactamasas. Las cefalosporinas y las cefamicinas tienen el mismo mecanismo de acción que las
penicilinas; sin embargo, tienen un espectro antibacteriano más amplio, son resistentes a
muchas 3-lactamasas y tienen propiedades farmacocinéticas mejoradas (p. ej., una mayor
semivida).

Las modificaciones bioquímicas en la molécula antibiótica básica dieron lugar a una mejora en
la actividad y en las propiedades farmacocinéticas. Las cefalosporinas poseen una mayor
actividad frente a bacterias gramnegativas que las penicilinas. Esta actividad, a su vez, varía
entre las diferentes «generaciones» de las cefalosporinas. La actividad de los antibióticos de
primera generación de corto espectro queda restringida principalmente a especies de
Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis y cocos grampositivos sensibles a oxacilina.
Muchos de los antibióticos de segunda generación de espectro expandido poseen una
actividad adicional frente a Haetnophilus influenzae y especies de Enterobacter, Citrobactery
Serratia, y algunos anaerobios, como Bacteroides fragilis. Los antibióticos de tercera
generación de amplio espectro y los antibióticos de cuarta generación de espectro extendido
son activos frente a la mayoría de las enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa. Los
antibióticos de espectro extendido ofrecen la ventaja de una mayor estabilidad frente a las ^-
lactamasas. Lamentablemente, las bacterias gramnegativas han desarrollado rápidamente
resistencia a la mayoría de cefalosporinas y de cefamicinas (principalmente como
consecuencia de la producción de (3-lactamasas), que ha comprometido de modo significativo
el empleo de todos estos agentes.

Carbapenems y monobactams

Otras clases de antibióticos (3-lactámicos (tabla 17-4) son los carbapenems (p. ej., imipenem,
meropenem, ertapenem, doripenem) y los monobactams (p. ej., aztreonam). Los carbapenems
son antibióticos de ampho espectro importantes, ampliamente prescritos, que son activos
frente a muchos grupos de microorganismos. En cambio, los monobactams son

antibióticos de corto espectro que son activos sólo frente a bacterias gramnegativas aerobias.
Las bacterias anaerobias y las bacterias grampositivas son resistentes. La ventaja de los
antibióticos de corto espectro es que pueden emplearse para tratar infecciones causadas por
microorganismos sensibles sin afectar a la población bacteriana protectora normal del
paciente. A pesar de esta ventaja, los monobactams no se emplean con frecuencia.

En los últimos años, se ha vuelto problemática la resistencia a los carbapenems mediada por la
producción de carbapenemasas, en parte debido a que las pruebas de sensibilidad in vitro no
pueden detectar de modo fiable estas bacterias resistentes. Tal como se ha mencionado
anteriormente, las (3-lactamasas están separadas en cuatro clases, A a D. Se ha observado la
presencia de carbapenemasas de clase A en una ampUa gama de bacterias, como
Pseudomonas y enterobacterias (la más común es la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae
o KPC), y hacen que los microorganismos productores de esta carbapenemasa sean resistentes
a todos los (3-lactámicos, y sólo se detecta fiablemente con pruebas de sensibilidad in vitro
especiales (prueba de Hodge modificada). La carbapenemasa de clase B es una metalo-(3-
lactamasa (requiere zinc para ser activa), se halla ampliamente distribuida en bacterias
gramnegativas y tampoco puede ser detectada de modo fiable por las pruebas de sensibilidad
convencionales (demostrada al demostrar que el microorganismo es sensible a la
carbapenemasa cuando se retira el zinc del medio de la prueba de sensibilidad). Los
microorganismos productores de carbapenemasas de clase B (la más común es la metalo-
p*lactamasa Nueva Delhi [NDM], nombrada por su origen) son resistentes a todos los
antibióticos (3-lactámicos, con la posible excepción de aztreonam. Por último, las
carbapenemasas de clase D se encuentran principalmente enAcinetobacter, son detectadas
por las pruebas de sensibilidad convencionales, y codifican resistencia a todos los antibióticos
(3-lactámicos. Este grupo de carbapenemasas es importante, porque por lo general las cepas
de Acinetobacter productoras de esta carbapenemasa son resistentes a todos los antibióticos
con pocas excepciones.

Glucopéptídos

La vancomicina, obtenida originalmente de Streptomyces orientalis, es un glucopéptido


complejo que desestructura la síntesis de peptidoglucano de la pared celular en las bacterias
grampositivas en crecimiento. La vancomicina interactúa con los extremos D-alanina-D-alanina
de las cadenas laterales del pentapéptido, con lo que interfiere estéricamente en la formación
de los puentes entre las cadenas de peptidoglucano. Se emplea la vancomicina en el
tratamiento de las infecciones causadas por estafilococos resistentes a la oxacilina y otras
bacterias grampositivas resistentes a los antibióticos (3-lactámicos. La vancomicina es inactiva
frente a bacterias gramnegativas, porque la molécula es demasiado grande y no puede pasar a
través de los poros de la membrana externa y alcanzar el sitio diana del peptidoglucano.
Además, algunos microorganismos son intrínsecamente resistentes a la vancomicina (p. ej.,
Leuconostoc, Lactohacillus, Pedio- coccus y Erysipelothrix) porque el pentapéptido termina en
D-alanina-D-lactato, que no se une a la vancomicina. También se observa resistencia intrínseca
en algunas especies de en- terococos que contienen un extremo D-alanina-D-serina (es decir,
Enterococcus gallinarum, Enterococcus casseliflavus). Por último, algunas especies de
enterococos (sobre todo E. faecium y Enterococcus faecalis) han adquirido resistencia a la
vancomicina. Los genes para esta resistencia (sobre todo vanA y vanB), que median también
en cambios en el extremo del pentapéptido, pueden ser transportados en plásmidos y han
comprometido seriamente la utilidad de la vancomicina para el tratamiento de las infecciones
enterocócicas. Más importante es que el gen relacionado con la resistencia a vancomicina
contenido en el interior de un transposón en un plásmido conjugativo de multirresistencia ha
sido transferido in vivo de E. faecalis a S. aureus multirresistente. A continuación el transposón
pasó del plásmido de E. faecalis y se recombinó e integró en el plásmido de resistencia de S.
aureus. Se obtuvo así un plásmido de S. aureus que codificaba resistencia a p-lactámicos,
vancomicina, aminoglucósidos y otros antibióticos; plásmido que podría ser transferido a otros
estafilococos por conjugación. Es interesante señalar que estas cepas resistentes de
Staphylococcus han estado restringidas principalmente a Michigan; sin embargo, si se
generaliza esta resistencia, las implicaciones médicas son profundas.

Lípopéptídos

La daptomicina, un lipopéptido cíclico de ocurrencia natural producido por Streptomyces


roseosporus, se une de modo irreversible a la membrana citoplasmática, lo que da lugar a la
despolarización de la membrana y a la desestructuración de los gradientes iónicos, lo que lleva
a la muerte celular. Posee una potente actividad frente a bacterias grampositivas, pero las
bacterias gramnegativas son resistentes a la daptomicina, porque el fármaco no puede
penetrar a través de la pared celular a la membrana citoplasmática. La daptomicina posee una
buena actividad frente a cepas multirresistentes de estafilococos, estreptococos y enterococos
(incluidas cepas resistentes a vancomicina).

Polipéptidos

La bacitracina, que fue aislada de Bacillus licheniformis, es una mezcla de polipéptidos


utilizados en productos de aplicación tópica (p. ej., cremas, pomadas, pulverizaciones) para el
tratamiento de infecciones cutáneas causadas por bacterias grampositivas (particularmente las
causadas por Staphylococcus y Streptococcus del grupo A). Las bacterias gramnegativas son
resistentes a este agente. La bacitracina inhibe la síntesis de la pared celular al interferir en la
desfosforilación y en el reciclado del portador lipídico responsable de mover los precursores
del peptidoglucano a través de la membrana citoplasmática a la pared celular. Puede dañar
también la membrana citoplasmática bacteriana e inhibir la transcripción del ácido
ribonucleico (ARN). Lo más probable es que la resistencia al antibiótico esté causada porque el
antibiótico no puede penetrar al interior de la célula bacteriana.

Las polimixinas son un grupo de polipéptidos cíclicos derivados de Bacillus polymyxa. Estos
antibióticos se insertan

en membranas bacterianas como detergentes, interactuando con los lipopolisacáridos y los


fosfolípidos de la membrana externa, lo que produce una mayor permeabilidad de la célula y
en último término su muerte. Las polimixinas B y E (colistina) son capaces de causar una
importante nefrotoxici- dad. Por ello, su empleo ha quedado limitado históricamente al
tratamiento externo de infecciones localizadas tales como otitis externa, infecciones oculares e
infecciones cutáneas causadas por microorganismos sensibles. Sin embargo, dado que algunos
microorganismos tales como Acinetohacter y Pseudomonas son sensibles solamente a la
colistina, se emplea este antibiótico para tratar algunas infecciones sistémicas. Estos
antibióticos son muy activos sobre microorganismos gramnegativos, pero no sobre bacterias
grampositivas porque éstas carecen de una membrana externa.

Isoniazida, etionamida, etambutol y dcloserína

La isoniazida, la etionamida, el etambutol y la cicloserina son antibióticos activos sobre la


pared celular que se utilizan en el tratamiento de las infecciones micobacterianas. La isonia-
zida (hidrazida del ácido isonicotínico [INH]) es bactericida frente a micobacterias que se
replican activamente. Aunque se desconoce su mecanismo de acción exacto, la síntesis de
ácido micólico se ve afectada (quedan desestructuradas la desaturación de los ácidos grasos de
cadena larga y la elongación de los ácidos grasos y de los hidroxilípidos). La etionamida, un
derivado de la INH, bloquea también la síntesis del ácido micólico. El etambutol interfiere en la
síntesis del arabinoga- lactano en la pared celular, y la cicloserina inhibe dos enzimas, la D-
alanina-D-alanina sintetasa y la alanina racemasa, que catalizan la síntesis de la pared celular.
La resistencia frente a estos cuatro antibióticos es consecuencia principalmente de una menor
captación del fármaco en el interior de la célula bacteriana o de una alteración de los sitios
diana.

Inhibición de la síntesis de proteínas

La acción principal de los agentes en la segunda clase más importante de antibióticos es la


inhibición de la síntesis de proteínas (v. tabla 17-1).

Aminoglucósidos

Los antibióticos aminoglucósidos (tabla 17-5) constan de aminoazúcares unidos por medio de
enlaces glucosídicos a un anillo aminociclitol. La estreptomicina, la neomicina, la kanamicina y
la tobramicina fueron aisladas originalmente de especies de Streptomyces, y la gentamicina y
la sisomicina fueron aisladas de especies de Micromonospora. La amika- cina y la netilmicina
son derivados sintéticos de la kanamicina y la sisomicina, respectivamente. Estos antibióticos
ejercen su acción al pasar a través de la membrana externa bacteriana (en bacterias
gramnegativas), la pared celular y la membrana citoplasmática al citoplasma, en donde inhiben
la síntesis de proteínas al unirse de modo irreversible a las proteínas ribosómicas SOS. Esta
unión a los ribosomas tiene dos efectos: producción de proteínas aberrantes como
consecuencia de una lectura errónea del ARN mensajero (ARNm) y la interrupción de la
síntesis de proteínas al producir la liberación prematura del ribosoma del ARNm.

Los aminoglucósidos son bactericidas por su capacidad para unirse irreversiblemente a los
ribosomas y se utilizan comúnmente para tratar infecciones graves causadas por bacilos
gramnegativos (p. ej., enterobacterias, Pseudomonas, Acinetohacter] y algunos
microorganismos grampositivos. La penetración a través de la membrana citoplasmática es un
anaerobios son resistentes a los aminoglucósidos y los microorganismos sensibles en un
ambiente de anaerobiosis (p. ej., absceso) no responden al tratamiento. Los estreptococos y
los enterococos son resistentes a los aminoglucósidos porque los aminoglucósidos no penetran
a través de la pared celular de estas bacterias. El tratamiento de las infecciones causadas por
estos microorganismos requiere la coadministración de un aminoglucósido con un inhibidor de
la síntesis de la pared

celular (p. ej., penicilina, ampicilina, vancomicina) que facilite la captación del aminoglucósido.

Los antibióticos de esta clase utilizados con mayor frecuencia son la amikacina, la gentamicina
y la tobramicina. Los tres aminoglucósidos se utilizan para tratar infecciones sistémicas
causadas por bacterias gramnegativas sensibles. La amikacina posee la mejor actividad y con
frecuencia se reserva para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias gramnegativas
que son resistentes a la gentamicina y a la tobramicina. La estreptomicina no está fácilmente
disponible, pero se ha empleado para el tratamiento de la tuberculosis, la tularemia y las
infecciones causadas por estreptococos o enterococos resistentes a gentamicina (en
combinación con una penicilina].

La resistencia a la acción antibacteriana de los aminoglucósidos puede desarrollarse de cuatro


modos distintos:

1] mutación del sitio de unión en el ribosoma, 2) menor captación del antibiótico al interior de
la célula bacteriana,

3) mayor expulsión del antibiótico de la célula o 4) modificación enzimática del antibiótico. El


mecanismo de resistencia más común es la modificación enzimática de los aminoglucósidos. Se
lleva a cabo por la acción de fosfotransferasas [aminoglucósido fosfotransferasas [APH]; siete
descritas), adenil- transferasas [adenina nucleótido translocasas [ANT]; cuatro descritas) y
acetiltransferasas [acetil-CoA carboxilasas [AAC]; cuatro descritas) en los grupos amino e
hidroxilo del antibiótico. Las diferencias en la actividad antibacteriana entre los
aminoglucósidos vienen determinadas por su relativa susceptibilidad a estas enzimas. Los
otros mecanismos por los que las bacterias pueden desarrollar resistencia a los
aminoglucósidos son relativamente infrecuentes. La resistencia causada por alteración del
ribosoma bacteriano requiere la mutación sistemática de múltiples copias de los genes ribo-
sómicos que existen en la célula bacteriana. La resistencia causada por una inhibición en el
transporte del antibiótico al interior de la célula bacteriana se observa en ocasiones en
Pseudomonas, pero se observa con mayor frecuencia en bacterias anaerobias. Este mecanismo
produce una resistencia cruzada de bajo nivel a todos los aminoglucósidos. Se produce un
eflujo activo de los aminoglucósidos sólo en bacterias gramnegativas y rara vez se observa.

Tetraciclinas

Las tetraciclinas [v. tabla 17-5) son antibióticos bacterios- táticos de amplio espectro que
inhiben la síntesis proteica en las bacterias al unirse de modo reversible a las subuni- dades
ribosómicas 30S, bloqueando de este modo la unión del aminoacil-ARN de transferencia
(ARNt) al complejo ribosoma 30S-ARNm. Las tetraciclinas (es decir, tetraciclina, doxiciclina,
minociclina) son eficaces en el tratamiento de las infecciones causadas por especies de
Chlamydia, Mycoplasma y Kickettsia y otras bacterias grampositivas y gramnegativas
seleccionadas. Todas las tetraciclinas poseen un espectro de actividad similar, y las diferencias
principales entre los antibióticos son sus propiedades farmacocinéticas (la doxiciclina y la
minociclina se absorben fácilmente y tienen una semivida prolongada). La resistencia a las
tetraciclinas puede originarse a partir de una menor penetración del antibiótico en el interior
de la célula bacteriana, un eflujo activo del antibiótico fuera de la célula, una alteración del
sitio diana ribosómico o una modificación enzimática del antibiótico. Las mutaciones en el gen
cromosómico que codifica la proteína porina de la membrana externa, OmpF, pueden llevar a
una resistencia de bajo nivel a las tetraciclinas, así como a otros antibióticos (p. ej., (3-
lactámicos, quinolonas, cloranfenicol).Los investigadores han identificado una variedad de
genes en diferentes bacterias que controlan el eflujo activo de las tetraciclinas fuera de la
célula. Es ésta la causa de resistencia más común. La resistencia a las tetraciclinas puede ser
consecuencia también de la producción de proteínas similares a factores de elongación que
protegen el ribosoma 30S. Cuando así sucede, el antibiótico puede aún unirse al ribosoma,
pero no se desestructura la síntesis proteica.
Glicilclinas

La tigeciclina, el primer compuesto representativo de esta nueva clase de antibióticos, es un


derivado semisintético de la minociclina. Inhibe la síntesis de proteínas del mismo modo que
las tetraciclinas. La tigeciclina tiene una mayor afinidad de unión por el ribosoma y se ve
menos afectada por el eflujo

o la modificación enzimática. Posee un espectro de actividad amplio frente a bacterias


grampositivas, gramnegativas y anaerobias, aunque por lo general Proteus, Morganella,
Providencia y P. aeruginosa son resistentes.

Oxazolídinonas

Las oxazolidinonas son una clase de antibióticos de corto espectro, y el linezolid es el agente
utilizado en la actualidad. El linezolid bloquea el comienzo de la síntesis de proteínas al
interferir en la formación del complejo de iniciación que consta de ARNt, ARNm y el ribosoma.
El fármaco se une a la subunidad ribosómica SOS, que distorsiona el sitio de unión para el
ARNt, inhibiendo de este modo la formación del complejo de iniciación 70S. Por este
mecanismo único, no se produce resistencia cruzada con otros inhibidores de proteínas. El
linezohd posee actividad frente a todos los estafilococos, estreptococos y enterococos
(incluidas las cepas resistentes a penicilinas, vancomicina y aminoglucósidos). Por la dificultad
de tratar los enterococos multirresistentes, el empleo del linezolid se reserva generalmente
para estas infecciones.

Cloranfenicol

El cloranfenicol posee un amplio espectro antibacteriano similar al de la tetraciclina pero no se


utiliza apenas en los Estados Unidos. La razón en relación con este empleo limitado es que
aparte de interferir en la síntesis proteica bacteriana, desestructura la síntesis de proteínas en
las células de la médula ósea humana y puede producir discrasias sanguíneas, tales como
anemia aplásica (1 por cada 24.000 pacientes tratados). El cloranfenicol ejerce su efecto
bacteriostático al unirse de modo reversible al complejo peptidil transferasa de la subunidad
ribosómica SOS, bloqueando de este modo la elongación peptídica. Se observa resistencia al
cloranfenicol en bacterias productoras de cloranfenicol acetiltransferasa de codificación
plasmídica, que cataliza la acetilación del grupo 3-hidroxi del cloranfenicol. El producto es
incapaz de unirse a la subunidad SOS. Con menor frecuencia, las mutaciones cromosómicas
alteran las proteínas porinas de la membrana externa, lo que hace que los bacilos
gramnegativos sean menos permeables.

Macrólídos

La eritromicina, derivada de Streptomyces erythreus, es el antibiótico macrólido modelo (v.


tabla 17-5). La estructura básica de esta clase de antibióticos es un anillo lactónico
macrocíchco unido a dos azúcares, desosamina y cladinosa. La modificación de la estructura
macrólida llevó al desarrollo de la azitromicina, la claritromicina y la roxitromicina. Los

macróhdos ejercen su efecto al unirse de modo reversible al ARN ribosómico (ARNr) 23S de la
subunidad ribosómica SOS, que bloquea la elongación polipeptídica. Lo más frecuente es que
la resistencia a los macrólidos se origine de la metilación del ARNr 23S, impidiendo la unión por
el antibiótico. Otros mecanismos de resistencia incluyen la inactivación de los macrólidos por
enzimas (p. ej., esterasas, fosforilasas, glucosidasa) o mutaciones en el ARNr 23S y en las
proteínas ribosómicas. Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos con un amplio espectro
de actividad. Se han empleado en el tratamiento de infecciones pulmonares causadas por
especies de Mycoplasma, Legionella y Chlamydia, así como en el tratamiento de infecciones
causadas por especies de Campy- lobacter y bacterias grampositivas en pacientes alérgicos a la
penicilina. La mayoría de las bacterias gramnegativas son resistentes a los macrólidos. También
se han utilizando la azi- tromicina y la claritromicina en el tratamiento de infecciones causadas
por micobacterias (p. ej., complejo Mycobacteriwn avium).

Cetólidos

Los cetólidos son derivados semisintéticos de la eritromicina, modificados para aumentar la


estabilidad en medio ácido. En la actualidad, la telitromicina es el único cetólido disponible en
los Estados Unidos. Al igual que los macrólidos, la telitromicina se une a la subunidad
ribosómica SOS y bloquea la síntesis de proteínas. Las mutaciones en el ARNr 23S o en las
proteínas ribosómicas pueden llevar al desarrollo de resistencia. La telitromicina posee una
buena actividad frente a los estafilococos [excepto cepas que tienen resistencia constitutiva a
la eritromicina), S. pneumoniae, otros patógenos respiratorios [p. ej., H. influenzae, Moraxella
catarrhalis), bacilos gramnegativos y algunos anaerobios. No es activa frente a B. fragilis y la
mayoría de los bacilos gramnegativos aerobios (p. ej., enterobacterias, Pseudomonas,
Ácinetobac- ter, Stenotrophomonas]. La telitromicina posee una buena actividad frente a
patógenos intracelulares (p. ej., Legionella, Mycoplasma, Chlamydia, Chlamydiophila],
Kickettsia, Bartonella, Coxiella, Francisella y M. avium.

Clíndamicina

La clindamicina [de la familia de los antibióticos de la lin- cosamida] es un derivado de la


lincomicina, que fue aislada originalmente de Streptomyces lincolnensis. Al igual que el
cloranfenicol y los macrólidos, la clindamicina bloquea la elongación proteica al unirse al
ribosoma SOS. Inhibe la peptidil transferasa al interferir en la unión del complejo aminoácido-
acil-ARNt. La clindamicina es activa frente a los estafilococos y bacilos gramnegativos
anaerobios, pero es generalmente inactiva frente a bacterias gramnegativas aerobias. La
metilación del ARNr 23S es el origen de la resistencia bacteriana. Dado que tanto la
eritromicina como la clindamicina pueden inducir esta resistencia enzimática (también de
mediación plasmídica), se observa resistencia cruzada entre estas dos clases de antibióticos.

Estreptograminas

Las estreptograminas son una clase de péptidos cíclicos producidos por especies de
Streptomyces. Estos antibióticos se administran en forma de combinación de dos
componentes, estreptograminas del grupo A y del grupo B, que actúan sinérgicamente para
inhibir la síntesis proteica. El antibiótico actualmente disponible de esta clase es la
quinupristina-dalfopristina. La dalfopristina se une a la subunidad ribosómica SOS e induce un
cambio en la conformación que facilita la unión de la quinupristina. La dalfopristina previene la
elongación de la cadena peptídica, y la quinupristina da comienzo a una liberación prematura
de las cadenas peptídicas del ribosoma. Este fármaco de combinación es activo frente a
estafilococos, estreptococos y E. faecium [pero no E. faecalis). El empleo del antibiótico ha
quedado restringido principalmente al tratamiento de infecciones por E. faecium resistente a
vancomicina.

Inhibición de la síntesis de ácidos NUCLEICOS

Quinolonas

Las quinolonas (tabla 17-6) son una de las clases de antibióticos más utilizados. Son agentes
quimioterapéuticos sintéticos que inhiben la topoisomerasa de tipo II (girasa) en el ADN
bacteriano o la topoisomerasa de tipo IV, que se requieren para la replicación, recombinación
y reparación del ADN. La subunidad girasa A del ADN es la principal diana quinolónica en las
bacterias gramnegativas, mientras que la topoisomerasa de tipo IV es la principal diana en las
bacterias grampositivas. La primera quinolona utilizada en la práctica clínica fue el ácido
nalidíxico. Se empleó este fármaco para tratar infecciones del tracto urinario causadas por una
variedad de bacterias gramnegativas, pero se desarrolló con rapidez resistencia a este
fármaco, lo que hizo que dejara de utilizarse. Este fármaco ha sido reemplazado en la
actualidad por quinolonas más modernas y más activas, como el ciprofloxacino, el
levofloxacino y el moxifloxacino. La modificación de los dos anillos del núcleo conduce a las
nuevas quinolonas [denominadas fluoroquinolonas]. Estos antibióticos poseen una excelente
actividad frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, aunque puede desarrollarse
resistencia rápidamente en Pseudomonas, estafilococos resistentes a oxacilina y en- terococos.
En particular, las quinolonas más modernas de espectro extendido poseen una actividad
significativa frente a bacterias grampositivas.

La resistencia a las quinolonas está mediada por mutaciones cromosómicas en los genes
estructurales de la ADN girasa y en la topoisomerasa de tipo IV Otros mecanismos incluyen una
menor captación del fármaco causada por mutaciones en los genes reguladores de la
permeabilidad bacteriana, y una hiperexpresión de bombas de eflujo que de modo activo
eliminan el fármaco. Cada uno de estos mecanismos está principalmente mediado por el
cromosoma.Rífampícína y rifabutína

La rifampicina, un derivado semisintético de la rifamicina B producida por Streptomyces


mediterranei, se une a la ARN polimerasa dependiente del ADN e inhibe la iniciación de la
síntesis de ARN. La rifampicina es bactericida para Myco- hacterium tuberculosis y es muy
activa frente a cocos grampositivos aerobios, incluidos estafilococos y estreptococos.

Dado que la resistencia se puede desarrollar rápidamente, por lo general la rifampicina se


combina con uno o más antibióticos eficaces. La resistencia a rifampicina en bacterias
grampositivas es consecuencia de una mutación en el gen cromosómico que codifica la
subunidad beta de la ARN polimerasa. Las bacterias gramnegativas son resistentes
intrínsecamente a la rifampicina, por la menor captación del antibiótico hidrófobo. La
rifabutína, un derivado de la rifamicina, posee un modo y espectro de actividad similar. Es
particularmente activa frente a M. avium.
Metronidazol

El metronidazol fue originalmente introducido como agente oral para el tratamiento de la


vaginitis por Trichotnonas. Sin embargo, también se observó que era eficaz en el tratamiento
de la amebiasis, la giardiasis y las infecciones bacterianas graves causadas por anaerobios
[incluidas las causadas por B. fragilis]. El metronidazol carece de actividad significativa frente a
bacterias aerobias o anaerobias facultativas. Las propiedades antimicrobianas del
metronidazol se originan de la reducción del grupo nitro por la nitrorreductasa bacteriana, con
lo que se producen compuestos citotóxicos que desestructura el ADN del hos- pedador. La
resistencia se origina por una menor captación del antibiótico o por la eliminación de
compuestos citotóxicos antes de que puedan actuar con el ADN del hospedador.

Antimetabolitos

Las sulfamidas son antimetabolitos que compiten con el ácido p-aminobenzoico, con lo que se
previene la síntesis del ácido fólico requerido por ciertos microorganismos. Dado que los
mamíferos no sintetizan ácido fólico [requerido como vitamina), las sulfamidas no interfieren
en el metabolismo celular de los mamíferos. La trimetoprima es otro antimetabolito que
interfiere con el metabolismo del ácido fólico al inhibir la dihidrofolato reductasa, con lo que
se previene la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato. Esta inhibición bloquea la
formación de timidina, algunas purinas, metionina y glicina. La trimetoprima se combina
comúnmente con el sulfameto- xazol para producir una combinación sinérgica activa en dos
etapas en la síntesis del ácido fólico. La dapsona y el ácido p-aminosalicílico también son
antifolatos cuya utilidad ha sido demostrada en el tratamiento de infecciones micobacterianas.

Las sulfamidas son eficaces frente a una amplia gama de microorganismos grampositivos y
gramnegativos, tales como Nocardia, Chlamydia y algunos protozoos. Las sulfamidas de acción
corta, como el sulfisoxazol, se encuentran entre los fármacos de elección para el tratamiento
de las infecciones agudas del tracto urinario causadas por bacterias sensibles, tales como E.
coli. El trimetoprima-sulfametoxazol es eficaz frente a una gran variedad de microorganismos
grampositivos y gramnegativos y es el fármaco de elección para el tratamiento de las
infecciones agudas y crónicas del tracto urinario. La combinación también es eficaz en el
tratamiento de las infecciones causadas por Pneumocystis jirovecii, infecciones bacterianas del
tracto respiratorio inferior, otitis media y gonorrea no complicada.

La resistencia a estos antibióticos puede originarse por una variedad de mecanismos. Las
bacterias tales como Pseudomonas son resistentes como consecuencia de barreras de
permeabilidad. Una menor afinidad de la dihidrofolato reductasa puede ser el origen de la
resistencia a trimetoprima. Además, las bacterias que utilizan timidina exógena (p. ej.,
enterococos) también son intrínsecamente resistentes.

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