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Rev Biomed 1997; 8:81-88.

Implantes de Fibroquel MR
aceleran la formación de hueso
nuevo en defectos óseos
inducidos experimentalmente en
cráneos de rata: un estudio
histológico.

Jesús Chimal-Monroy, Teresa Bravo-Ruiz, Fernando E. Krötzsch-Gómez, Lino Diaz de León.

Departamento de Biología Celular, Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM. México D.F.

México.

RESUMEN. óseas bien definidas, mientras que con los implan-

Introducción. Los transplantes de hueso usual-
mente se aplican en defectos óseos. Sin embargo,
debido a problemas éticos, clínicos o
inmunológicos, es necesario el desarrollo apropia-
do de terapéuticas para inducir la reparación ósea.
En este estudio evaluamos el efecto del FibroquelMR
sobre la regeneración de hueso en defectos óseos
en cráneos de ratas adultas y se comparó con
colágena liofilizada como control. El FibroquelMR
es un biomaterial compuesto de colágena tipo I y
polivinilpirrolidona (PVP).
Resultados. Los mostraron que la formación de
hueso nuevo se llevó a cabo de una manera más
rápida con los implantes de FibroquelMR, que con
los de colágena. A los 5 días post operación, los
implantes de FibroquelMR presentaron trabéculas
tes de colágena, este proceso sólo se iniciaba. A
los 15 días post operación, los implantes de
FibroquelMR mostraron mejor osificación que los
implantes de colágena. Finalmente, a los 45 días
post operación la formación de hueso nuevo que
se llevo a cabo con FibroquelMR y colágena fue casi
idéntica.
Discusión. Se conoce bien la capacidad de
osteoconducción de las matrices colagénicas sobre
la regeneración ósea. Sin embargo, el FibroquelMR
estimula la regeneración ósea a niveles superiores
que los obtenidos con colágena. Esto sugiere que
el PVP puede modificar las propiedades
fisicoquímicas y biológicas de la colágena, lo que
favorecería la formación de una matriz con mejor
capacidad para la invasividad y migración de células

Solicitud de sobretiros: Dr. Lino Díaz de León Hernández. Departamento de Biología Celular. Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM. Ciudad
Universitaria, Apartado postal 70228 . C.P. 04510 México D.F. México. Tel. 622-3819. Fax 622-3897
Recibido el 18/Octubre/1996. Aceptado para publicación el 7/Febrero/1997.
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J Chimal-Monroy, T Bravo-Ruiz, FE Krötzsch-Gómez, L Díaz de León.
osteoprogenitoras. Con base en estos resultados,
sugerimos la aplicación terapéutica de los implantes
de FibroquelMR en la resolución de defectos óseos.
Palabras Clave: Regeneración ósea, defectos
óseos, biomateriales, colágena, matriz extracelular.
SUMMARY.
FibroquelMR implants accelerate new bone
formation of experimentally induced bone
defects in rat skull: a histological study.
Introduction. Bone grafts are usually applied to
bone defects. However, due to ethical, clinical, or
immunological problems suitable alternatives to
induce bone repair are required. The aim of this
work was to compare the effect of lyophilized
collagen and Fibroquel MR on bone defects
surgically created in the skull of adult male rats.
Results. Results showed that ossification
stimulated with FibroquelMR implants ocurred more
rapidly than with collagen implants. At 5 days
postsurgery, FibroquelMR implants presented well-
formed bone trabeculae, while with collagen
implants, this process had just begun. At 15 days
postsurgery FibroquelMR implants showed better
ossification than collagen implants. Finally, by 45
days postsurgery new bone formation with collagen
and FibroquelMR implants was almost identical.
Discussion. The osteoconduction capacity of
collagenous matrices for bone regeneration is well
known, however, FibroquelMR enhances bone
regeneration to higher levels than collagen alone,
suggesting that PVP can modify the
physicochemical and biological properties of
collagen, allowing the formation of a better matrix
for the invasion and migration of osteoprogenitor
cells. On the basis of these results, we recommend
the therapeutical application of Fibroquel MR
implants on bone defects.
Key words: Bone regeneration, bone defects,
collagen, extracellular matrix, biomaterials.
Revista Biomédica
INTRODUCION.
Los transplantes óseos usualmente se apli-
can en defectos óseos, independientemente de que
sean autólogos, homólogos o heterólogos. Sin
embargo, debido a problemas éticos, clínicos o
inmunológicos, es necesario el desarrollo apropia-
do de terapéuticas para inducir la reparación ósea.
Urist (1) demostró que las biomatrices de huesos
desmineralizados tienen la capacidad de inducir la
formación de hueso nuevo en sitios ectópicos. El
aislamiento, la identificación y la clonación de los
componentes de la matriz ósea con potencial
osteoinductivo, han mostrado que pertenecen a la
superfamilia del TGF-b. Estos componentes lla-
mados proteínas morfogéneticas de hueso (BMP),
implantados en sitios ectópicos inducen la forma-
ción de hueso, a través de los procesos que ocu-
rren durante la osificación endocondral (2).
La capacidad de inducción de cartílago y
hueso en sitios ectópicos ha sugerido la aplicación
terapéutica de las BMP en la regeneración de hueso
en defectos óseos y en la reparación de fracturas.
Sin embargo, no obstante la aplicación terapéutica
de las BMP en ortopedia, se han desarrollado otras
alternativas terapéuticas. La hidroxiapatita es uno
de los biomateriales de mayor uso como material
de implantación en defectos óseos (3, 4). Aunque
debido a diferencias con las apatitas óseas su
aplicación en ortopedia se ha reducido en años
recientes. La coralina, obtenida de calcita de coral,
es otra hidroxiapatita que sirve para el tratamiento
de defectos óseos (5, 6). De igual forma la
hidroxiapatita se ha usado como un substrato
acarreador de la BMP-3 en la inducción del
fenotipo ostegénico en células mesenquimáticas (7,
8) o en la regeneración de defectos óseos en
calvaria (9) o en defectos en huesos de la mandíbula
(10). Por otro lado, la implantación de colchones
de colágena en defectos de huesos de mandíbula
de conejo mostraron una osificación más rápida
comparada con los controles (11), lo que sugiere
que los implantes a base de colágena permiten la
reparación de defectos óseos. Por otro lado,
Constantz y col (12) obtuvieron un biomaterial

compuesto a base de fosfatos y calcio inorgánico
y una solución de fosfato de sodio. Este biomaterial
se prepara como una pasta y se inyecta
quirúrgicamente en sitios de fracturas, se endurece
en pocos minutos permitiendo que los osteoblastos
crezcan e invadan esa pasta y la reemplacen por
hueso nuevo. Sin embargo, no se ha reportado su
uso en defectos óseos.
Recientemente, en nuestro laboratorio hemos
trabajado con un biomaterial llamado FibroquelMR
que consiste de colágena tipo I de cerdo y
polivinilpirrolidona (PVP). Este biomaterial se ha
usado para el tratamiento de cicatrices queloides e
hipertróficas, en donde actúa como un fibrolítico
al inhibir la expresión de moléculas de ELAM-1,
VCAM-1, TGF-ß y PDGF-AB (13; 14; Krötzsch-
Gómez et al., sometido a publicación in Wound
Repair and Regeneration). De igual manera el tra-
tamiento de fracturas con FibroquelMR acelera el
proceso de la reparación de fracturas, al promover
el reemplazamiento del callo fibroso, por callo
cartilaginoso y éste por callo óseo en menos tiem-
po que los controles. Asimismo, este fenómeno se
ve asociado a un incremento en la producción de
la osteopontina y la osteonectina, moléculas de la
matriz ósea relacionadas con la formación y
mineralización del hueso (15, 16, Chimal-Monroy
y cols, manuscrito en preparación).
El objetivo del presente trabajo fue compa-
rar el efecto de implantes de FibroquelMR y de
colágena en la regeneración ósea en defectos óseos
creados quirúrgicamente en los huesos parietales
de ratas adultas. Este modelo experimental se usó
porque los defectos óseos no se resuelven espon-
táneamente, por lo tanto, se podría evaluar la
funcionalidad de implantes de FibroquelMR y de
colágena en la regeneración ósea. Los resultados
demuestran que tanto los implantes del Fibroquel
MR
como de la colágena son capaces de permitir la
regeneración de los defectos óseos. Sin embargo,
la formación de hueso nuevo fue más rápida du-
rante los primeros días de implantación del
FibroquelMR. Con base en los resultados obtenidos
en el presente estudio sugerimos que el FibroquelMR
83
FibroquelMR en la formación de hueso nuevo.
participa como un substrato que favorece la mi-
gración de células que participan en la reparación
ósea, tales como las células de tejido de granula-
ción y las células precursoras del linaje
osteogénico.
METODOLOGIA.
El FibroquelMR y la colágena fueron sumi-
nistrados por Áspid S.A. de C.V. El FibroquelMR
es una esponja compuesta de colágena tipo I de
cerdo y polivinilpirrolidona (PVP) de bajo peso
molecular, esterilizado por radiación gamma.
Un total de 54 ratas Wistar de 200 g de peso
se usaron en el presente estudio. Después de
anestesiar a las ratas se crearon defectos circulares
de 5 mm de diámetro en ambos huesos parietales
con un taladro dental y solución salina fría. Los
defectos se hicieron sin afectar las meninges. En
el experimento A, 18 ratas fueron implantadas con
FibroquelMR en los defectos de los huesos derechos,
al tiempo que la colágena se implantó en el lado
derecho de otros 18 animales. Los defectos del lado
izquierdo sirvieron como controles y no fueron
llenados artificialmente. En el experimento B, otras
18 ratas fueron implantadas en los huesos
izquierdos con colágena liofilizada y con
FibroquelMR en los huesos derechos. Los animales
de ambos experimentos se sacrificaron por
duplicado a los días 1, 3, 5, 7, 10, 15, 30, 45 y 60
post implantación de la colágena y el FibroquelMR.
Las muestras de tejidos de las ratas del experimento
A se fijaron en 2.5% de paraformaldehido y
procesados para cortes en parafina. Los cortes se
tiñeron de acuerdo la tinción tricrómica de Masson.
Los huesos de las ratas del experimento B se
procesaron para microscopía de alta resolución,
los tejidos se incluyeron en resina epóxica y se
obtuvieron cortes semifinos para su tinción con
azul de Toluidina. La formación de hueso nuevo
se evaluó por invasión hacia el defecto de células
formadoras de hueso y por la formación de
trabéculas óseas.
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Para la electroforesis de la colágena, la

colágena más PVP y el FibroquelMR se cargaron
iguales cantidades de proteína en un gel de
poliacrilamida-SDS al 7.5% (17).

RESULTADOS.
La colágena y el FibroquelMR presentaron
diferentes geometrías en la matriz que se formó
después de ser liofilizados, donde la colágena
presentó una geometría más regular que el
FibroquelMR (fig. 1). El análisis electroforético
mostró un ligero cambio en las movilidades
relativas de los componentes colagénicos del
Fibroquel MR, ya que las cadenas a1 (I) y a2 (I)
migraron ligeramente más arriba que las mismas Figura 2.- Electroforesis de proteínas al 7.5% de
poliacrilamida. En el carril 1 colágena, carril 2 colágena
cadenas de la colágena tipo I de cerdo (comparar más PVP y carril 3 FibroquelMR.
en la fig. 2 el carril 1 con el carril 3). Por otro
lado, la cantidad de proteína del FibroquelMR que Las observaciones macroscópicas de los
se resuelve en la electroforesis es distinta a la que defectos óseos, en las ratas controles, desde el día
se resuelve con la colágena tipo I, ya que la misma 1 al día 60 post operación, no revelaron evidencia
cantidad de proteína se cargó en el gel. Asimismo, de regeneración ósea espontánea. Esto confirma
al mezclarse la colágena y el PVP sin ningún la validez del modelo para evaluar la regeneración
tratamiento con radiación gama, no se observaron ósea como consecuencia de la acción de diferentes
cambios en las movilidades relativas y en la biomateriales (fig. 3). De igual manera, observamos
cantidad de proteína resuelta en la electroforesis que el proceso de regeneración ósea en los grupos
en comparación con la colágena (comparar en la de experimentación A y B es idéntica en ambos
fig. 2 el carril 1 con el carril 2). casos. La presencia del FibroquelMR en el hueso

Figura 1.- Observación microscópica de las esponjas de colágena y FibroquelMR. Amplificación 30X.
Revista Biomédica
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FibroquelMR en la formación de hueso nuevo.

Figura 3.- Representación esquemática del modelo experimental (A). Se hicieron defectos óseos de 5 mm en ambos
huesos parietales. Los defectos fueron llenados con Fibroquel MR en los huesos derechos y con colágena en los hueso
izquierdos (B) representa 1 día postoperación y (C) 15 días postoperación. La barra representa 5 mm.

derecho no afectó el desarrollo del hueso izquierdo completa sin encontrar diferencias significativas
implantado con colágena del experimento B, o bien entre los tratamientos.
con los controles en el experimento A. Se En los huesos parietales implantados con
observaron los mismos resultados con los implantes colágena se observó la presencia de células
de la colágena.Por lo que se describirán mesenquimáticas en la zona del defecto óseo, al
indistintamente los resultados de los experimentos día 1 post operación (fig 4A). A los 5 días post
A y B. operación las primeras células osteoprogenitoras
Todos los animales de los experimentos A y
B llevaron a cabo una regeneración ósea completa.
Sin embargo, basados en las observaciones
histológicas, encontramos diferencias significativas
en la velocidad de regeneración del hueso en ambos
tratamientos. En los animales de los experimentos
A y B se observó que desde los 5 hasta los 15 días
post operación el 100% de las ratas con defectos
óseos implantados con FibroquelMR presentaron
mejor grado de regeneración ósea que los animales
implantados con colágena (p £ 0.05). Asimismo, a
los 45 días post operación, en todos los defectos
óseos analizados por histología, encontramos que
el 100% de ambos tratamientos, en los dos Figura 4.- Regeneración ósea después de la implantación
experimentos, presentan regeneración ósea de colágena a los días 1 (A), 5 (B), 15 (C) y 45 (D) post
operación. Cortes semifinos de 1 µm de grosor teñidos con
azul de Toluidina.

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J Chimal-Monroy, T Bravo-Ruiz, FE Krötzsch-Gómez, L Díaz de León.
se agregaron para formar las incipientes trabéculas
óseas y los vasos sanguíneos fueron evidentes (fig.
4B). A los 10 días post operación la presencia
de osteoblastos alrededor de las trabéculas
óseas fue más pronunciada y a los 15 días el
arreglo trabecular del hueso fue evidente y, los
espacios entre las trabéculas fueron llenados
por tejido conjuntivo y vasos sanguíneos (fig.
4C). Finalmente, a los 45 días post operación
la osificación se completó (fig. 4D).
Las ratas implantadas con el FibroquelMR
liofilizado mostraron, al día 1 post operación,
la presencia de células mesenquimáticas en
todas las zonas del defecto óseo (fig. 5A). A
los 5 días post operación (fig. 5B) la formación
de las trabéculas óseas fue mayor cuando se
compará con los implantes de colágena (fig.
4B), ya que estos últimos mostraron una
formación incipiente de las trabéculas óseas.
Al día 15 post operación las trabéculas óseas
mostraron menor tejido conjuntivo entre ellas
(fig. 5C). Al finalizar el período experimental
las histología del hueso en los implantes de
Fibroquel MR (fig. 5D) fue muy similar a la que
se obtuvo con los implantes de colágena
(comparar fig. 4D y D).
Figura 5.- Regeneración ósea después de la implantación
de FibroquelMR a los días 1 (A), 5 (B), 15 (C) y 45 (D) post
operación. Cortes semifinos de 1 µm de grosor teñidos con
azul de Toluidina.
Revista Biomédica
DISCUSION.
La regeneración es un proceso biológico
durante el cual ocurren una serie de procesos en
secuencia que dan lugar a la formación completa
de estructuras complejas (18). El término inducción
se refiere al proceso por el cual la ruta de desarrollo
de una población celular cambia en su dirección de
diferenciación por señales emitidas de otra población
(19, 20). Por consiguiente, la inducción de la
regeneración significa que diferentes señales
inductoras son capaces de organizar a una población
celular para formar estructuras complejas de manera
muy semejante a la estructura original como ocurre
durante el desarrollo embrionario. En el caso del
hueso, las señales particulares que participan en su
regeneración son las BMP, ya que estas moléculas
cuando son implantadas intramuscularmente dan
lugar a una secuencia de procesos biológicos, en
forma similar a como ocurre durante el desarrollo
embrionario, que culmina con la formación local de
hueso (1, 21).
Esos términos son importantes debido a que
la colágena y el FibroquelMR no son inductores de
la regeneración ósea, pues su implantación ectópica
no promueve la formación de hueso. Por lo tanto,
en este estudio la colágena y el FibroquelMR son
considerados como biomateriales con capacidad
osteoconductiva, esto es, son biomateriales que
permiten el establecimiento de todas las condicio-
nes ambientales para la regeneración ósea, tales
como la presencia de una matriz extracelular ade-
cuada que favorezca la invasión y migración de
células osteoprogenitoras que surgen de los már-
genes de los defectos óseos.
En este estudio no se observaron diferen-
cias significativas en el resultado final entre los
implantes de colágena y FibroquelMR, pues hubo
formación total de hueso con ambos tratamientos.
Sin embargo, en los primeros 15 días de la rege-
neración ósea , el FibroquelMR aceleró la forma-
ción de hueso en comparación con lo obtenido con
colágena (p £ 0.05). Estos resultados apoyan los
obtenidos con el FibroquelMR en la reparación de
fracturas, donde el biomaterial fue capaz de acele-

rar la consolidación ósea, al estimular la expresión
de moléculas que favorecen la osificación (15, 16,
Chimal-Monroy y col, manuscrito en preparación).
Es interesante hacer notar que la mezcla de
la colágena con un químico como el PVP provoca
una aceleración en la osificación en comparación
con la obtenida con la colágena sola. Lo que su-
giere que los implantes de FibroquelMR podrían for-
mar una matriz más adecuada que favorezca la in-
vasión y migración de las células osteoprogenitoras,
que la obtenida con los implantes de colágena. Esta
diferencia podría deberse al entrecruzamiento de
la colágena con el PVP después de ser esteriliza-
dos con radiación gama. Aunque no tenemos evi-
dencia de que los componentes del FibroquelMR se
entrecruzan entre ellos, hemos observado que al-
gunas propiedades fisicoquímicas se modifican. Por
ejemplo, se sabe que la colágena forma un gel a
37°C. En cambio, el FibroquelMR en estado líqui-
do, no es capaz de formar un gel a la misma tem-
peratura. Por electroforesis de proteínas, observa-
mos que las movilidades relativas y la cantidad de
proteína que entra al gel cambia en el FibroquelMR
y no en la mezcla de colágena con PVP sin irra-
diar. Esto sugiere que la presencia de PVP modifi-
ca las propiedades fisicoquímicas y biológicas de
la colágena, lo que podía generar que la geometría
de la matriz entre los implantes de colágena y
Fibroquel MR sea diferente, como se observa
macroscópicamente en los liofilizados de ambos
biomateriales. Esta sugerencia que se hace para el
FibroquelMR podría ser apoyada por Anselme y cols
(22), quienes demostraron que el entrecruzamien-
to entre la colágena y los glicosaminoglicanos 4-
sulfato de condroitina y sulfato de heparán mues-
tra diferentes tendencias para calcificar en lugares
subcutáneos dependiendo del método de entrecru-
zamiento. Un pretratamiento de las esponjas de
colágena-glicosaminoglicanos con glutaraldehido
genera calcificación distrófica, mientras que el
método de acil azida incrementa la persistencia de
las esponjas in vivo hasta por 90 días sin generar
calcificación distrófica. De igual manera Ripamonti
y Reddi (9), reportaron que la geometría del
87
FibroquelMR en la formación de hueso nuevo.
substrato tiene un efecto importante sobre la in-
ducción ósea por las BMP. Ellos demostraron que
las BMP implantadas con hidroxiapatita con una
configuración discoidal permiten la expresión del
fenotipo osteogénico, mientras que no son capa-
ces de hacerlo cuando se implantan con un
substrato de hidroxiapataita con igual tamaño en
los poros.
Con base en los resultados obtenidos de este
estudio y que la geometría de la matriz es un fac-
tor importante, sugerimos la aplicación terapéuti-
ca del FibroquelMR para el tratamiento de defectos
óseos.
AGRADECIMIENTOS.
Los autores agradecen a los Drs. León Cintra
McGlone y Agustín Galván por su ayuda en el
establecimiento del modelo experimental; la asistencia
técnica a la Dra. Margarita García Garduño y a Isabel Pérez-
Monfort por su asistencia editorial. Este estudio fue
financiado parcialmente por Áspid. S.A. de C.V.
REFERENCIAS.
1.-Urist MR. Bone formation by autoinduction. Science
1965; 150:893-896.
2.- Wozney J. M, Rosen V, Celeste A. J, et al. Novel
regulators of bone formation: molecular clones and
activities. Science 1988; 242, 1528-1531.
3.- Hoogendoorn HA, Renooij W, Akkermans LMA, Visser
W, Wittebol P. Long-term study of large ceramic implants
(porous hydroxyapatite) in dog femora. Clin Orthop Rel
Res 1984; 187:281-286.
4.- Zambonin G y Grano M. Biomaterials in orthopaedic
surgery: effects of different hydroxyapatites and
demineralized bone matrix on proliferation rate and bone
matrix synthesis by human osteoblasts. Biomaterials 1995;
16, 397-402.
5.- Holmes RE. Bone regeneration within a coralline
hydroxyapatite implant. Plast Reconstr Surg 1979; 63:626-
630.
Vol. 8/No. 2/Abril-Junio, 1997
88

J Chimal-Monroy, T Bravo-Ruiz, FE Krötzsch-Gómez, L Díaz de León.

6.- Holmes RE, Mooney V, Bucholz R, Tencer A. A coraline
hydroxyapatite bone graft substitute. Clin Orthop Rel Res
1984; 188:252-262.
7.- Ripamonti U, Ma S, Cunningham NS, Reddi AH.
Initiation of bone regeneration in adult baboons by
osteogenin, a bone morphogenetic protein. Matrix 1992;
12:369-380.
8.- Ripamonti U, Van der Heever B, Van Wyk B. Expression
of the osteogenic phenotype in porous hydroxyapatite
implanted extraskeletally in baboons. Matrix 1993; 13: 491-
502.
9.- Ripaminti U, Reddi AH. The critical role of geometry
of porous hydroxyapatite delivery system in induction of
bone by osteogenin, a bone morphogenetic protein. Matrix
1992; 12: 202-211.
16.- Almazán DA, de la Cruz GJC, Lira RJM, et al. Inves-
tigación experimental de la regeneración ósea en fémures
de rata después de la aplicación de colágena tipo Y
polimerizada: estudio radiológico, histológico e
histoquímico. Rev Mex Ortop Traum 1996; 103: 142-152.
17.- Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during
the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature 1970;
227: 680-685.
18.- Wolpert L. The triumph of the embryo. Oxford
University Press, 1991: 211.
19.- Gurdon JB. Embryonic induction-molecular prospects.
Development 1987; 99: 285-306.
20.- Slack JMW Embryonic Induction. Mech Dev 1993;
41: 91-102.

10.- Redondo L.M, García Cantera J.M, Verrier Hernández 21.- Reddi, A.H. Bone and cartilage differentiation. Curr
L.M, Vaquero C. Effect of particulate porous hydroxyapatite Opin Gent Dev 1994; 4:737-744.
on osteoinduction of demineralized bone autografts in ex-
perimental reconstruction of the rat mandible. Int J Oral 22.- Anselme K, Petite H, Herbage D. Inhibition of
Maxillofac. Surg. 1995; 24: 445-448. calcification in vivo by acyl azide cross-linking of a collagen-
glycosaminoglycan sponge. Matrix 1992; 12:264-270.
11.- Joos U, Vogel D, Ries P. Collagen fleece as a biomaterial
for mandibular defects. In Hastings GW, Williams DF, Eds.
Mechanical Properties of Biomaterials. John Wiley and Son
Ltd. 1980: 515-1521.

12.- Constanz BR, Ison IC, Fulmer MT, et al. Skeletal repair
by in situ formation of the mineral phase of bone. Science
1995; 267: 1796-1799.

13.- Furuzawa-Carballeda J, Krötzsch-Gómez FE, Reyes-

Márquez R, Díaz de León L. Inhibition of the expression of
adhesion molecules ELAM-1 and VCAM-1 in human skin
biopsies from hypertrophic and keloid scars treated with
Fibroquel. Wound Repair and Regeneration 1996; 4 (1):
A137.

14.- Krötzsch-Gómez FE, Reyes-Márquez R, Díaz de León

L. TGF-ß and PDGF-AB expression in fibroblasts derived
from normal skin, hypertrophic/keloid scar and
hypertrophic/keloid scar treated with Fibroquel. Wound
Repair and Regeneration 1996; 4 (1): A160.

15.- Chimal-Monroy J, Lira RJM, de la Cruz GJC, et al.

Healing of fractures in rat femoral bones enhanced by
Fibroquel: A radiological, histological and histochemistry
study. Wound Repair and Regeneration 1996; 4 (1): A147.

Revista Biomédica