Pengantar Farmakoterapi

Infeksi dan Malignansi

Endang S.N, M.Sc, Apt.

Department Pharmacy
Islamic University of Indonesia Yogyakarta
 Topik Bahasan
• Farmakoterapi Infeksi
Prinsip penggunaan Antibiotik
Farmakologi klinik obat antiinfeksi
Patofisiologi dan penanganan infeksi

• Farmakoterapi Malignansi
Farmakologi klinik obat kemoterapi
Patofisiologi dan penanganan kanker
Terapi Supportive pada kanker
 Materi Perkuliahan
Ke - Sebelum UTS Setelah UTS
1 Prinsip AB pada Penanganan Infeksi Patofisiologi Malignansi dan
Prinsip terapi pada kanker
2 FKA. Penghambat dinding sel dan Farmakologi klinik antikanker
asam nukleat

3 FKA. Penghambat sintesis protein Regimen kemoterapi pd kanker

4 Ft AB profilaksis Dan ISK Ft Leukimia dan Limfoma

5 Ft. Infeksi S.Nafas Ft Ca Mammae dan Ovarium

6 Ft. Infeksi SSP dan Sepsis Terapi Suportif pada Kanker

7 Ft. Infeksi intraabdominal dan

Tuberculosis
 Referensi
• Pharmacotherapy : A Patophysiologic approach
chapter infectious and malignant disease
• Goodman and Gilman’s : Pharmacological Basic
of Therapeutics
• Applied Therapeutics the clinical use of drugs
• Practical Chemotherapy, DIH for oncology
• Guideline terkait materi2 yg dibahas :
IDSA, NCCN, ASCO, asia4safehandling
Kontrak Belajar
1. Jumlah Pertemuan : 14 kali pertemuan

2. Bobot akhir penilaian :

Kedisiplinan (hadir+tugas) 10%
Presentasi individu 15%
Tugas 25%
Mini kuis 10%
ujian (UTS dan UAS) 40%

3. Tugas mencakup :
- Mindmap personal farmakologi klinik AB
- Pembuatan poster A3 Mindmap kelompok
(Hasil dikonsultasikan ke dosen seminggu
sebelum presentasi, diperbanyak uk. A4 u 1 kelas)
 Ketentuan BUSANA
Muslimah Muslim

busana tidak ketat, Baju berkerah,

tidak tipis/transparan, gambar sopan,
menggunakan rok, menggunakan celana
berlengan panjang hingga berbahan kain,
pergelangan tangan, rambut rapi pendek,
tidak menggunakan cat tidak menggunakan
kuku permanen, dan anting/gelang, dan
bersepatu bersepatu

Syarat masuk kelas setiap pertemuan

Tugas Kelompok : Mindmap “Zoom out Pharmacotherapy”
Farmakoterapi Penyakit Infeksi

What do you know about Antibiotic ?

 Introduction …
Definisi penyakit infeksi  segala penyakit
yang disebabkan oleh bakteri, fungi, virus dan
parasit

Peran farmasis :
Memastikan kesesuaian pemilihan, dosis,
durasi, cara pemberian antiinfeksi secara tepat
Melakukan monitoring terapi terhadap pasien
 Program Pengendalian
Resistensi AB

• Antimicrobial Stewardship
• AMRIN study
(Antimicrobial Resistance in Indonesia)

Panitia Pengendali Infeksi RS(PPI)

Diperlukan pengetahuan farmasis tentang :
Infeksi secara umum
Patogen lokal
Sensitivitas Antibiotik

Peran penting farmasis

dalam melakukan management
terhadap pasien
 General Principles

1. Pemilihan antibiotik
2. Kegagalan terapi antibiotik
3. Resistensi Antibiotik
4. Toksisitas Antibiotik
5. Kepatuhan pasien
 Gyssens, 2005

Evaluasi kualitatif penggunaan AB

Faktor predisposisi terjadinya infeksi

Perubahan flora normal dalam tubuh

Imunosupresi
Penggunaan obat, malnutrisi, penyakit ttt.

Rusaknya barier pertahanan tubuh

Kulit dan lapisan mukosa
 Parameter penanda Infeksi
1. Peradangan/ Inflamasi

2. Demam

3. Perubahan hematologi : kenaikan jumlah

Leukosit, Laju Endap Darah (LED), hitung jenis
neutrofil  (shift to the left)

4. Perubahan hemodinamik
 Pendekatan sistematis
Terapi Antibiotik
1. Memastikan adanya infeksi

2. Identifikasi patogen

3. Terapi empiris/presumtif

4. Monitoring respon terapi

5. Evaluasi terapi
 Pasien Obat
Riwayat alergi Farmakokinetika

Usia Farmakodinamik
(anak2, dewasa, geriatri)
Kehamilan Penetrasi ke jaringan

Farmakogenetik Toksisitas
(metabolisme thd obat)

Penyakit penyerta
(fx. Organ eliminasi) Biaya
Penggunaan obat lain
(interaksi obat)
 Peresepan AB
Pertimbangan meresepkan AB :

1. Apakah Antibiotik diperlukan?

2. Antibiotik apa yang diperlukan?

3. Dosis, rute, frekuensi, dan lama pemberian?

4. Apakah pengobatan efektif ?

Evaluasi efektivitas terapi
setelah 3 hari diberikan AB tidak ada
perbaikan, dilakukan evaluasi :

Ketepatan diagnosa? infeksi sekunder?

Hasil kultur dipastikan kembali (tidak ada??)
Faktor obat
Faktor pasien
Faktor patogen
Kombinasi Antibiotik
• Masih kontroversial, diperlukan pada keadaan :

Pasien dengan infeksi berat

Infeksi Polimikrobial

Tingginya potensi Resistensi

Potensi toksisitas pd pemberian tunggal dosis tinggi

Diperlukan efek sinergis

 Resiko Kombinasi AB
• Biaya > mahal

• Multi drugs resistance (MDRs)  AB cycling

• Resiko ADR > besar

• Superinfeksi

• Efek antagonis
 QUIS 1
1. Apa yang dimaksud dengan Spektrum luas
dan sempit ? Berikan contohnya
2. Apa beda amoksisilin dan ampisilin?
Sebutkan 3
3. Tuliskan 2 contoh kombinasi antibiotik?
Tuliskan tujuan antibiotik
4. 4 macam mekanisme aksi antibiortik,
sebutkan apa saja dan contohnya!
5. ESO warna urin merah itu dari obat apa?
Clinical Pharmacology of
antimicrobial agents part 1
Mekanisme Kerja Antibiotik
Pertimbangan farmakologi pemilihan antibiotik :
a. Spektrum Antibiotik ( Luas, sempit )
b. Cidal activity ( bakterisidal, bakteriostatik )
c. Sifat antibakteri ( time dep., concentration dep.)
d. Post Antibiotic Effect
e. Mekanisme kerja
Klasifikasi antibiotik  mekanisme aksinya
(on the basic of target site)

• Penghambat sintesis Dinding sel

• Penghambat sintesis Asam nukleat
• Penghambat sintesis Protein
• Penghambat fungsi Membran sel

Bacterial targets must differ from similar sites

in the host (human)
Penghambat sintesis dinding sel
Penisilin

Sefalosporin

Carbapenem

Monobactam

Penghambat
Beta laktamase

Glikopeptida
1. PENISILIN
Penghambat sintesis dinding sel
 Time dependent antibiotics
a. Natural Penisilin :
Penisilin G (benzil penisilin), Penisilin V, Prokain

b. Extended spectrum penicillins (Aminopenisilin) :

Ampicillin, amoxicillin dan turunannya

c. Penicillinase-resistant penicillins (Antistaphylococal penisilin) :

Methicillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin, nafcillin

d. Antipseudomonal Penicillins
Carbenicillin, ticarcillin, piperacillin
Ampicillin ...
 Stabil dalam asam dan diabsorpsi baik dengan
pemberian po, t1/2 pendek (80 menit)

 Absorpsi menurun jika dikonsumsi bersama makanan

sifatnya mengiritasi lambung (parenteral  prefer)

 Penyesuaian dosis sebaiknya dilakukan pada pasien

dengan gangguan fungsi ginjal
 Dapat menembus sawar darah otak ketika ada
inflamasi
 Diekskresikan sebagian besar lewat faeces, sebagian
lewat empedu dan melalui siklus enterohepatic
Amoxicillin ...
• Memiliki struktur kimia dan farmakologi klinik serupa
dengan ampisilin

• Absorbsi di GI tract lebih baik dan lebih cepat serta

tidak dipengaruhi oleh makanan dibandingkan
ampisilin

• Efektivitas terhadap shigella lebih kecil daripada

ampisilin

• Konsentrasi amox 2 – 2,5x lebih besar dari ampicilin

setelah pemberian po dengan t1/2 dan ikatan protein
(20%) relatif sama

• Sebagian besar diekskresi dalam bentuk tetap di urin

 Kombinasi Antibiotik
Tujuan : melawan enzim β-laktamase (inhibitor β-laktamase)

• Misalnya :
Co - Ampisilin & Sulbactam Unasyn (2 : 1)

Co - Amoxisilin & Klavulanat  Augmentin (4 : 1)

Co - Piperasilin & Tazobactam  Zosyn ( 8 : 1 )

2. SEFALOSPORIN
Penghambat sintesis dinding sel
 Time dependent antibiotics

1st generation gram (+) >>>

2nd generation
3rd generation efektivitas
4th generation gram (-) >>>

5th generation against resistant organisms >>>

(Ceftobiprol, Ceftaroline)

Sebagian besar sediaan parenteral, kecuali :

Cefadroxil, cefachlor dan cefixim

Pasien alergi penisilin dimungkinkan alergi thd sefalosporin

Cefotaxime
• Sangat resisten terhadap banyak enzim β-laktamase

• Aktivitas baik dalam melawan bakteri aerob baik

gram (+) dan gram(-) dan aktivitas terhadap
Bacteroides fragilis lebih rendah dibandingkan
klindamisin and metronidazole

• t1/2 plasma sekitar 1 jam dan sebaiknya diberikan

setiap 4 - 8 jam untuk infeksi berat

• Cefotaxim dimetabolisme menjadi desasetilcefotaxim

yang kurang aktif

• Cefotaxime efektif untuk meningitis yang disebabkan

oleh H. influenzae, penicillin-sensitive S. pneumoniae,
dan N. meningitides.
 Ceftriaxone
• Ceftriaxone memiliki aktivitas in vitro sama
dengan cefotaxime

• t1/2 8 jam dan diberikan 1 – 2 kali sehari, efektif

digunakan untuk meningitis

• Sebagian besar obat diekskresikan dalam urin dan

sisanya disekresikan bersama empedu

• Dosis tunggal ceftriaxone efektif untuk terapi

gonorrhea urethral, cervical, rectal, or pharyngeal
termasuk mikroorganisme penghasil penicillinase.
 Ceftazidime

• Ceftazidime memiliki aktivitas 25 – 50% lebih besar

terhadap gram (+) dibandingkan cefotaxime.

• Aktivitas terhadap Enterobacteriaceae sama tetapi

aktivitas ceftazidim terhadap Pseudomonas dan
bakteri gram-negative lainnya jauh lebih besar

• Ceftazidime kurang aktif terhadap B. fragilis

• t1/2 sekitar 1.5 jam dan tidak dimetabolisme.
• Aktivitas terhadap Pseudomonas >> piperacillin
3. Carbapenem
Penghambat sintesis dinding sel
Time dependent antibiotics
Misalnya : Meropenem, Imipenem

Spektrum luas dan efektif melawan gram (+) dan

sebagian besar bakteri Gram (-) terutama
Pseudomonas aeruginosa

Meropenem memiliki struktur kimia berbeda dgn

imipenem tetapi keduanya dimetabolisme di ginjal

Sifatnya nefrotoksik (imipenem) kombinasi dgn

cilastatin (inhibitor dehidropeptidasae)
Mekanisme Kerja Antibiotik
Penghambat sintesis asam nukleat

Quinolon

Sulfonamid
1. Sulfonamid
Penghambat sintesis asam nukleat
Strukturny analog PABA (bahan dari asam folat)

Sulfonamides menghambat pembentukan PABA

yang akan membentuk asam dihidrofolat (DHF)

Sulfonamides menghambat bakteri Gram positive

meliputi Nocardia dan Gram negative

Sulfonamides juga aktif terhadap Chlamydia,

Toxoplasma, Plasmodium, and Pneumocystis carinii.

Sifatnya : bakteriostatik  mudah resisten

Trimetoprim
Trimetoprim memiliki struktur serupa dengan
bagian pteridine dari asam dihidrofolat (DHF)

Mekanisme :
menghambat secara kompetitive dihydrofolate
reductase sehingga dihydrofolate (FAH2) 
tetrahydrofolate (FAH4) jumlah menurun

Kemampuan penghambatan Trimetoprim

terhadap dihydrofolate reductase bakteri 50,000
kali lebih effisien dibandingkan sel mamalia
Sulphonamides and Trimetoprim (cont…)

Kombinasi keduanya memiliki efek sinergis karena

mampu menghambat enzim yang berbeda pada jalur
biosintesis yang sama

Kombinasi TMP and SMZ (1 : 5) dan bersifat

bactericidal terhadap bakteri Gram negative,
misalnya E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella,
Shigella, Serratia, Providentia, Pseudomonas dan
beberapa bakteri Gram positive

Penggunaan : ISK, profilaksis Pneumocystis Carini

Pneumonia / Pneumocytic jirovenci (PCP)
 Pteridine + PABA
Sulfonamides

Dihydropteroic acid
Glutamate

Dihydrofolic acid
Dihydrofolate reductase
Trimetoprim

Tetrahydrofolic acid

FAH4 cofactors

Thymidine Purine
2. Quinolon

Nalidixic acid, Oxolinic acid, Cinoxacin, Novobiocin,

Norfloxacin, Ciprofloxacin, Ofloxacin, Levofloxacin

Aktivitas quinolones terhadap bakteri Gram positive

(Topoisomerase IV) lebih kecil daripada Gram negative
(DNA girase)

Memiliki Post Antibiotic Effect (PAE) dan concentration

dependent

Keamanan pd ibu hamil/laktasi? Anak – anak ?

 Respiratory quinolon
efektif melawan bakteri Streptococcus
(levofloxacin, gatifloxacin dan moxifloxacin)

M. tuberculosis sensitive terhadap Quinolones

Fluoroquinolones memiliki aktivitas baik

terhadap : Enterobacteriaceae, Haemophylus,
Neisseria, Brucella, Legionella, Salmonella,
Shigella, Vibrio, Camphylobacter, Yersinia,
Aeromonas
3. Rifampin dan Rifabutin

Aktif melawan bakteri Gram positive and negative,

mycobacteria, chlamydia and poxviruses

Penggunaan TERBATAS

Diabsorbsi dengan baik di GI tract, distribusi luas di

jaringan, dapat menembus sel fagosit dan
membunuh organisme intramuskular

Inducer enzyme CYP-450

Clinical Pharmacology of
antimicrobial agents part 2
Mekanisme Kerja Antibiotik
1. Aminoglikosida
Penghambat sintesis protein 30s unit
 Concentration dependent dan PAE

Sangat efektif melawan bakteri gram negatif

Penggunaan dibatasi krn efek toxic yg dimiliki
(nefrotoxic dan ototoxic  most, neurotoxic)

Polikation  Polaritas tinggi  absorbsi oral dan

distribusi ke CSF rendah shg pemberian dgn iv/ im

Sangat poten efek bakterisidal terhadap bakteri

aerob
 Misalnya : Gentamycin, Streptomycin,
Neomycin, Kanamycin, Tobramycin,
Amikacin

Digunakan pada infeksi berat

• Pemberian Once Daily Dose kecuali :

1. Neonatus dan Pediatric
2. Kehamilan
3. ClCr < 20 ml/mnt
4. Endocarditis
 Aminoglikosida

Drug Prototypes
Gentamicin (Garamycin®) → Lowest cost
Amikacin (Amikin®) → Expensive less resistance
Neomycin → Topical /orally  abdominal surgery
Streptomycin → Tuberculosis
Paromomycin → Amebiasis
Aminoglikosida

Spectrum

Aerobic Gram negative bacilli → E. coli, Klebsiella,

Proteus, Enterobacter, P. aeruginosa

S. Aureus → need combination therapy to avoid

resistance

Ineffective vs anaerobic bacteria

Aminoglycosides
Adverse Effects
Neurotoxicity
• Vestibular toxicity (vertigo, ataxia)
• Auditory effects (irreversible damage to hair cell in
cochlea of Organ of Corti)
Nephrotoxicity
• Proximal tubular necrosis due to release of lysosomal
enzymes into cytoplasm
Neuromuscular blockade
• Reversible by calcium or neostigmine
2. Tetrasiklin
Penghambat sintesis protein 50s unit
Generasi awal : chlortetracycline, oxytetrasiklin dan
tetracycline

Penggunaan terbatas untuk sebagian Gram negative

infections, Ricketsia, Chlamydia dan Mycoplasma

Bakteri mudah resisten terhadap tetrasiklin

Sangat potensial terjadi infeksi sekunder/ superinfeksi

Pharmacokinetics

Absorption (oral)
 Incomplete for tetracycline and oxycycline
 Complete for doxycycline and minocycline
Distribution
 Widely distributed to most body sites
 Concentrated in liver, bile, bronchial fluid
 Minocycline in saliva and tears
Excretion
 Renal and biliary (enterohepatic recirculation)
Precaution

Frequent GI effect → May need to take w/ food (not diary)

Life threatening diarrhea → overgrowth of C. difficile
Sunscreens required  hiperfotosensitivity
Contraindicated in pregnancy and children
Only bacteriostatic for most pathogens
Hepatic and renal dysfunction
Vestibular toxicity → vertigo
Impaired absorption w/ divalent cations
(except Doxycycline and Minocycline)
3. Kloramfenikol
Penghambat sintesis protein 50s unit
Seharusnya digunakan sebagai pilihan hanya
untuk terapi thyfoid fever dan meningitis due to H.
influenzae
Penggunaaan lama dan paparan yang berulang
sebaiknya dihindari
Tidak digunakan sebagai profilaksis atau
pengobatan infeksi yang belum jelas penyebabnya
Efek Toxic yang dapat ditimbulkan :
Grey syndrome
bone marrow depression
anaemia (aplastic)
• Bersifat bakteriostatik terhadap Enterobacter & S.
aureus berdasarkan perintangan sintesis
polipeptida kuman. Bersifat bakterisid terhadap
S. pneumoniae, N. meningitidis & H. influenza.
Obat golongan ini digunakan untuk mengobati
infeksi yang berbahaya yang tidak efektif bila
diobati dengan antibiotik yang kurang efektif.
Penggunaannya secara oral, sejak thn 1970-an
dilarang di negara barat karena menyebabkan
anemia aplastis. Sehingga hanya dianjurkan pada
infeksi tifus (salmonella typhi) dan meningitis
(khusus akibat H. influenzae). Juga digunakan
sebagai salep 3% tetes/salep mata 0,25-
1%. Contoh obatnya adalah Kloramfenikol,
Turunannya yaitu tiamfenikol.
Chloramfenicol (Cont…….)

Hal Penting yang perlu diperhatikan

Toksisitas yang serius
 Efek hematologi yang fatal
 Peningkatan dosis menyebabkan efek fatal neonates
 Superinfection atau infeksi sekunder
Menjadi pilihan untuk life threatening infections ketika
tidak ada alternatif pilihan lainnya
Perhitungan leukosit sebaiknya dilakukan 2 – 3 kali
seminggu dan ketika terjadi leukopenia terapi dihentikan
4. Makrolida
Penghambat sintesis protein 50s unit
• Diproduksi oleh Species Streptomyces dan
memiliki banyak cincin lakton
• Sebagian besar aktif melawan bakteri aerobic
gram-positive cocci dan bacilli
• Spektrum mirip dengan penisilin dan efektif
terhadap bakteri yang resisten penisilin
• Makrolida efektif terhadap Mycoplasma,
Chlamydhophilia, Camphylobacter dan
Legionella
Macrolides
Erythromycin
Prototype
Ester : estolat, succinate, stearat  acid sensitive
lactobionate, glucohetonate (water soluble)

Clarithromycin
New derivate w/ improved spectrum and acid stability

Azithromycin
New derivate w/ different pharmacokinetics as well as
improved spectrum and acid stability
Pharmacokinetics
Absorption
®Erythromycin is acide labile
(enteric coating or acid resistant esters used)
®Clarithromycin taken w/ food
®Azithromycin taken on empty stomach

Distribution
® Good to must tissue
® Inadequate to CSF
® Azithromycin best concentrated in phagocytic cells
(macrophages) and fibroblasts  Mycobacterium
avium –intracellulare in immunocompromized patient
Precaution

Erythtomycin  Chlamydia Trachomatitis

GI irritation
Hepatotoxicity w/ estolate ester (adults)
Inhibits CYP3A4 metabolism
Clarithromycin  H.Pylori
Less GI effects
Inhibits CYP3A4 metabolism
Azithromycin
Less GI effects
No inhibition of CYP metabolism
PAE and long half-life
Macrolides (Cont…..)

Clinical problems
Relatively safe drugs → mild GI disturbances
Bacteriostatic → not used for serious infections
susceptible to bactericidal drugs
Limited distribution → not used for meningitis
ADRs : nausea, vommiting, abdominal cramp

REASON to Choose Makrolide ? Majority because of

Hypersensitivity, atypical microorganism
4. Linkosamid
Penghambat sintesis protein 50s unit
• Misal : Clindamycin
• Aktivitas terhadap aerob gram (+) dan lebih
banyak dalam melawan bakteri anaerob
• Tidak mampu melawan aerob gram negatif

• Penggunaan :
Infeksi ulkus DM… penthoxyfillin
ADRs  diare, Colitis, Hepatotoksik
 5. Oxazolidinones
Penghambat sintesis protein
• Misalnya : Linezolid (Zyvox ®)
• Bakteriostatik terhadap Enterococcus & staphylococcus
• Baktersisidal terhadap sebagian besar streptococcus
• Terbatas untuk  MRSA, severe CAP, dan VRE

• Precaution :
Menghambat Monoamin oksidase (MOA)
Interaksi dgn pseudoefedrin, thyramine and SSRI 
meningkatkan MoA inhibitor
 Resume of some adverse effects of antimicrobials

System Severe Mild

Gut Clindamycin Most broad spectrum agents

Renal Aminoglycosides
Amphotericin
Some sulphonamides
and cephalosporins
Liver Rifampicin
Ketoconazole
Co-amoxiclav
Bone marrow Chloramphenicol
Hypersensitivity Penicillins Penicillins
Sulphonamides Sulphonamides