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Biología Celular y DESARROLLO en el sistema digestivo

La regeneración del hígado - mecanismos y

modelos para la aplicación clínica
Stuart J. Forbes 1 y Philip N. Newsome 2

Resumen | La regeneración del hígado se ha estudiado durante muchas décadas y los mecanismos de regeneración del
hígado normal después de la resección o daño moderado subyacentes están bien descritos. Un gran número de factores
extrínsecos (tales como los ácidos biliares y que circulan factores de crecimiento) e intrínsecos al hígado interactúan para
iniciar y regular la regeneración del hígado. Menos bien comprendidos, y más clínicamente relevante, son los factores en juego
cuando se requiere el hígado anormal para regenerarse. enfermedad hígado graso, cicatrización crónica, quimioterapia previa
y lesión hepática masiva todos pueden inhibir el programa normal de regeneración y puede conducir a insuficiencia hepática.
La comprensión de estos mecanismos podría permitir la orientación racional de terapias específicas ya sea para reducir los
factores de inhibición de la regeneración o estimular directamente la regeneración del hígado. en vivo sistemas modelo y la
situación clínica. Del mismo modo, modernas técnicas de imagen como la espectroscopia es probable que mejorar nuestra
comprensión del metabolismo de todo el órgano y cómo esto predice la capacidad de regeneración del hígado. Esta revisión
describe brevemente los mecanismos que sustentan la regeneración del hígado, los modelos utilizados para estudiar este
proceso, y discute áreas en las que fracasaron o regeneración hepática comprometida es clínicamente relevante.

1 MRC Centro de Medicina Regenerativa, 5
Little France Drive, Universidad de
Edimburgo,
Edimburgo EH16 4UU, Reino Unido.
2 Instituto Nacional para la Investigación de
Birmingham de la Salud (INDH) Unidad de
Hígado de Investigación Biomédica y el
Centro de Investigación de hígado,
Universidad de Birmingham, Vincent Drive
Birmingham, B15 2TT, Reino Unido.
Correspondencia a SJF
stuart.forbes@ed.ac.uk
Aunque el hígado normal tiene una capacidad regenerativa fantástico,
después de una lesión aguda o resección esta capacidad ativa Regener se
abruma en dos escenarios importantes: en el marco de la lesión hepática
aguda grave o cuando hay una lesión hepática crónica severa con la
arquitectura hepática aberrante y marcada fibrosis hepática 1,2. Estos
escenarios son clínicamente relevantes y, a menudo resultan en la
morbilidad y mortalidad graves 3. Si bien ha habido décadas de investigación
excelente y clínicamente informativa en la comprensión de las señales que
controlan ación Regener del hígado normal 4, los mecanismos en juego
cuando el abnor mal intentos de hígado de regeneración están menos bien
descritos 5.
La comprensión de cómo falla la regeneración o se altera en el daño hepático
severo es un objetivo importante. Las lecciones aprendidas a partir de modelos
animales relevantes podrían tener impor tancia en el ámbito clínico y ayudar al
desa rrollo de nuevas terapias para promover el bien ación Regener o prevenir
las complicaciones que surgen durante el período de la regeneración del
hígado.
Un escenario clínico en el que una mejor entienden ing de la
regeneración del hígado comprometida sería de beneficio incluye el
trasplante de hígado, aquí la increas uso vez más común de injertos de
hígado parciales tales como hígados Split y trasplantes de donantes vivos
El fracaso de la regeneración en estos entornos resultados en mal estado o
función retardada, prolongada de cuidados intensivos se mantiene, de vez en
cuando un requisito para un nuevo trasplante o, en última instancia, incluso la
muerte del destinatario 7,8. Mediante la comprensión de los mecanismos patológicos
que impulsan estos estafadores diciones adversas Se espera que el período de
regeneración puede ser más predecible y las complicaciones clínicas asociadas en
última instancia prevenir. La capacidad de predecir o mejorar la regeneración del
hígado cuando se ve comprometido el hígado - por ejemplo, en la configuración de
la cirrosis cuando la resección quirúrgica de cáncer hepatocelular (HCC) se lleva a
cabo comúnmente, o después de la resección de metástasis hepática colorrectal,
cuando el hígado ha recibido antes quimioterapia - permitiría a los médicos para
optimizar los enfoques de resección del cáncer. Por otra parte, mediante la
comprensión de los mecanismos previstos en la mentira regeneración hepática
normal y aberrante hígado ación Regener en la lesión hepática crónica es de
esperar que vamos a ser capaces de promover la 'regeneración sana' o remodelar
Ling en la enfermedad hepática crónica. Tal escenario en el que se podría aplicar
este enfoque incluye la cirrosis hepática. Aquí, la lesión inicial (tales como hepatitis
viral o hepatitis autoinmune) a veces puede tratarse directamente, pero el tejido
hepático se deja severamente dañado y todavía susceptibles a las consecuencias
clínicas de la insuficiencia hepática, hipertensión portal y un mayor riesgo de HCC 9.

doi: 10.1038 / nrgastro.2016.97

se basa en ación Regener del injerto donante a llegar a la masa hepática
Publicado en línea el 29 de junio de el año 2016 correcta 6.

Nature Reviews | Gastroenterología y HEPATOLOGIA Volumen 13 | DE AGOSTO DE el año 2016 | 473

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Puntos clave
• La regeneración del hígado se produce de manera eficiente en el hígado normal para restaurar la arquitectura, tamaño y función;
lesión crónica que limita enormemente la regeneración del hígado a través de exceso de la inflamación, la cicatrización y
anormalidades epiteliales, y es menos bien estudiado pero clínicamente importante
• Están surgiendo nuevos modelos experimentales; pez cebra son una excelente herramienta nueva para estudiar la regeneración del
hígado y permitir ensayos de cribado químico a gran escala
• existe una brecha entre los modelos actuales de animales de la regeneración del hígado y escenarios clínicamente
importantes de daño hepático grave y problemas de la regeneración del hígado
• La comprensión y la promoción de la regeneración y reparación del hígado no es un reto clave de la mayor
importancia clínica
• modernas técnicas de imagen se podrá evaluar en tiempo real no invasiva de la estructura y la función del
hígado
• terapias con células que han tenido éxito en modelos animales ahora se están probando en el ámbito clínico
más desafiante
Esta revisión no puede ser exhaustiva sino que trata de describir
brevemente los mecanismos que sustentan la regeneración del hígado, los
modelos utilizados para estudiar este aspecto y luego discutir las áreas en las
que fracasó o regeneración hepática comprometida es clínicamente relevante,
con el fin de resaltar las áreas para futuras investigaciones.
Mecanismos y modelos
En la siguiente sección vamos a revisar algunos de los modelos animales
que se han utilizado para entender la regeneración del hígado. Estos han
sido tradicionalmente en los roedores (ratas y ratones), pero los nuevos
modelos son emergentes, tales como el pez cebra ( HIGO. 1). Un tema general tamaño' ( ÁRBITRO. 7). En tanto el modelo de hepatectomía del 90% y la situación
es que no ha habido mucho trabajo importante comprender cómo el hígado
normal se regenera en estos modelos, pero hay menos información acerca
de cómo se regenera el hígado dañado o en peligro.
El modelo de rata
El hígado normal intentará retener un tamaño apropiado en relación con el resto del
cuerpo. Después de una lesión o resección, el hígado restante se somete a una
serie rápida de cambios coordinados para recuperar su volumen y estructura
original 4. Curiosamente, esta necesidad de conservar el tamaño anterior al cociente
de peso corporal se produce después de la hipertrofia del hígado ha sido inducida
por factores de crecimiento tales como yodotironina tri, cuando el hígado se contrae
de nuevo a su tamaño original 10.
El modelo de hepatectomía parcial rata es el modelo clásico de la
regeneración del hígado y ha sido estudiado por décadas. En un artículo de
referencia publicado en 1931, Higgins y Anderson informó que la eliminación de
los dos lóbulos anteriores del hígado de rata (la mediana y los lóbulos laterales
de la izquierda) equiparados a una reducción del 70% en el tamaño del hígado 11.
Este procedimiento dardized Stan es bien tolerados y produce un resultado
fiable. Mientras que el hígado adulto normal es mito camente reposo solamente
con la proliferación de hepatocitos menor detectable, después de 70% o
Socalled hepatectomía parcial de dos tercios del hígado remanente restante se
somete a una serie de endotelial vascular rápido, cambios inflamatorios y
epiteliales 4 ( HIGO. 2a). El pico de ación Regener hígado, tal como se mide por el
número de hepatocitos en fase sintética de ADN, denominados fase S, se
produce ~ 24 h después de la resección 12. Por 7-10 días después de la
hepatectomía, la rata tiene
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en gran medida vuelto a crecer un hígado normalsized (93%) por plasia hiper de los
lóbulos remanente, y por 20 días siguientes hepatec Tomy el hígado ha recuperado
completamente de su volumen de partida 4.
Este procedimiento experimental sencillo y repetible ha permitido a muchas
nuevas e importantes ideas sobre la regeneración del hígado normal 4. Después
de dicha 'ación normal de Regener' las células no parenquimatosas del
hígado, es decir, las células estrelladas hepáticas (HSC), células hepáticas
sinusoidales endoteliales (LSECs) y macrófagos, actúan de una manera
coordinada y ayudar a controlar la respuesta regenerativa epitelial 13. En un
experimento clásico parabiosis por Moolten y Bucher 14, circulación transversal
carotidtojugular se estableció entre ratas que habían sido sometidas a una
hepatectomía parcial y ratas normales no hepatectomizados. Este proceso
inducido la regeneración del hígado en las ratas no hepatectomizadas con
hígados normales y sugirió fac tores estaban circulando de la rata
hepatectomizadas a la rata normal para inducir la respuesta regenerativa,
que apunta a factores derivados de la sangre que ayudan a estimular y
coordin comió la regeneración hepática siguiente parcial circulante tectomy
HEPA 14. IL6, TNF, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de
crecimiento epidérmico (EGF) y de la hormona tiroidea se han descubierto
como factores humorales que controlan hígado Regener ación 15,16. importantes
mecanismos múltiples que controlan la regeneración hepática normal han
sido identi ficado en la rata y se han wellreviewed en otra parte 4 en detalle y
voluntad, por lo tanto, no se discutirá más.
El volumen de hígado extirpado en la rata se puede aumentar a 90%,
modelando efectivamente el drome syn clínico denominado 'pequeño para el
clínica, la supervivencia se ve comprometida, con la muerte por insuficiencia
hepática un riesgo importante 17. En el modelo de hepatectomía del 90% y la
situación clínica, si el volumen de los aumentos de resección más allá de un
umbral, entonces la capacidad de regeneración de los hepatocitos restantes
realmente comienza a disminuir, por lo tanto buyendo contrib a un escenario de
rápido desarrollo de la insuficiencia hepática 17.
La comprensión de qué hay un fracaso de la regeneración apropiada por el
hígado restante es un objetivo tant clínicamente impor. Los mecanismos que
contribuyen de este fracaso de la regeneración son probablemente múltiples,
pero un factor importante es la tensión de cizallamiento vascular en sinusoides
del hígado causado por la sangre portal que pasa a través de un pequeño
volumen paren chymal, que puede causar daño sinusoidal portal peri
endotelial e inflamación parenquimatosa 18.
Varias estrategias se han desplegado en este modelo de 90%
hepatectomía para aumentar la regeneración del hígado y / o mejorar la
supervivencia después de esta operación. Ren et al. 19 mostró que el 90% pero
70% hepatectomía aumentó los niveles de endotoxina de portal y sistémicos.
Después de esta observación, utilizaron selectiva inación decontam intestino
con gentamicina y mostraron que esta reducción de los niveles de
lipopolisacáridos, mejorado la regeneración del hígado y aumentó la
supervivencia después de 90% hepatectomía del 24% al 56% 19. Dado que la
sepsis debido a microorganismos gutrelated es una causa principal de muerte
después de la resección hepática mayor 20, este hallazgo es potencialmente
importante. Otro tratamiento potencialmente clínicamente relevante para este
síndrome es octreotida. El octreótido es un constrictor vaso esplácnica y se
ha demostrado en un pequeño estudio en el contexto de trasplante de hígado
de donante para reducir
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portal flujo de sangre venosa y el gradiente de presión venosa hepática, lo que
podría tener efectos beneficiosos dado el elevado flujo sanguíneo portal por
volumen hepático se discutió anteriormente 21. Octreotida se ha demostrado en
la rata 90% modelo hepa tectomy para reducir la mortalidad de 63% a 33% 22.
Curiosamente, a pesar de octreotida tuvo este efecto beneficioso sobre la
mortalidad, que en realidad reducida a principios de los hepatocitos prolifer
ación. Sin embargo, octreotida hizo reducir los niveles de lesión hepática y
necrosis y se modifica la reacción de ciclo de la metionina hepática, causando
un aumento en metionina y 5'methyl thioadenosine, que se cree que es impor
tante para el efecto beneficioso por ser hepatoprotector a diversas lesiones
hepáticas. Este aspecto se confirmó cuando 5'methylthioadenosine
administración solo se probó en el modelo de 90% hepatectomía y mejora de
la supervivencia, la histología y la función del hígado remanente. Un
importante estudio de Ninomiya y sus colegas 23 desafiado la suposición de que hallazgo fue sugerir ive de una relación productprecursor 26. El trabajo
la promoción de la regeneración sería beneficioso en el modelo de rata de
hepatectomía del 90%. Su hipótesis es que la rápida respuesta regenerativa
del hígado pequeño remanente es realmente responsable de la mala
evolución visto. Se administran dHGF (una variante eliminada de HGF), que
promovió la tasa de regeneración del hígado en el modelo de hepatectomía
parcial del 70%. Sin embargo, en la hepatectomía del 90% este factor tuvo
ningún beneficio en la supervivencia. En lugar de ello, buscaron para retrasar
la respuesta regenerativa a través de la administración de cualquiera NS398
(un / inhibidor de ERK1 2) o PD98059 (un inhibidor de MEK selectiva).
Deceleración de la respuesta regenerativa por tratamiento NS398 o PD98059
resultó en una mejora sustancial y emocionante en día 7 supervivencia (~
70%) en comparación con el grupo con vehıculo (10%) 23. Curiosamente, la
integridad espacial lobular se conserva mejor en los animales
hepatectomizados que tuvieron su respuesta regenerativa rebajado por
NS398 que los controles hepatectomizadas. Presumiblemente, este paso
permite que el flujo de sangre portal y la función fisiológica resultante debe
mantenerse durante la fase de regeneración.
La rata ha sido ampliamente usado para estudiar el hígado Regener
ación cuando se ve comprometida la capacidad regenerativa de citos
hepato maduros. Aquí, la proliferación de hepatocitos se inhibe por la
2acetylaminofluorene química. Este enfoque se puede combinar con
cualquiera de Tomy hepatec parcial o el tetracloruro de hepatotoxina de
carbono (CCl 4) para impulsar la regeneración del hígado 24,25. En un artículo
clásico del laboratorio Thorgeirsson, [3H] timidina era adminis cados a las
ratas 2acetylaminofluorenetreated a los 6 días después de la hepatectomía
parcial. El [3H] timidina marcada las únicas células epiteliales que fueron
ING proliferat en el hígado en este momento, las células ovales, a veces se
denomina células progenitoras hepáticas (HPC). Cuando las ratas se
sacrificaron posteriormente de 9 a 13 días, a continuación se identificó la
[3H] timidina en los hepatocitos. Aunque no es una prueba definitiva de que
las células ovales o HPC eran la fuente de los hepatocitos en la rata, este
posterior en el modelo de hepatectomía parcial 2acetylaminofluorene-rata
confirmó que la proliferación celular se limitó a las células ovales o HPC y
que los hepatocitos fueron senes ciento (es decir, incapaces de proliferar) y
p21 positiva, por lo que una fuente poco probable de la regeneración 27.
Sin embargo, un informe publicado en 2012 ha desafiado el concepto de que
las células ovales o HPCs contribuyen a la regeneración parénquima hepático
en el modelo de hepatectomía parcial 2acetylaminofluorene- en la rata y,
después de la atención observaciones ful, sugirió que la replicación de los
hepatocitos maduros contribuye principalmente a ación Regener del hígado,
incluso en estas circunstancias en las que es desafiado regeneración hepato
cyte 28. Presumiblemente, estos citos hepato, si es capaz de regenerarse,
tendrían inicialmente escapado a los efectos de 2acetylaminofluorene. Tales
resultados hacen hincapié en la necesidad de linaje fiable rastreo de sistemas
para hacer las reclamaciones de potencial regenerativo de diversas
poblaciones de células seguro, pero en la actualidad la tecnología transgénica
para lograr esta hazaña está poco desarrollada en la rata en comparación con
el ratón 29.

un segundo do
Los modelos de ratones
CCL 4 modelo. El ratón se ha utilizado como modelo de regeneración del
hígado, que ha facilitado el uso de las muchas cepas de ratones transgénicos

Rata Ratón Peces cebra

• modelo clásico de la
hepatectomía parcial
• modelos descritos bien de lesión
hepática aguda
• modelos fiables de lesión crónica y
la regeneración tales como CCI 4
• La proliferación de hepatocitos
inhibida fácilmente
CCI 4
• tecnología transgénica bien
desarrollada permite la disección
genética o de regeneración de señales
y rastreo de linaje
• modelos quirúrgicos tales como la
hepatectomía parcial
• modelos dietéticos de biliar y
daño hepatocelular
MCD
• La tecnología ff caz novela y el
costo-e
• modelos genéticos de regeneración
lesión hepática quirúrgica, de drogas
y condicional a partir de un tipo de célula particular en el hígado en un tiempo
• sceening rápida de
bibliotecas químicas
que permiten a la comprensión de la función de varios genes que controlan o
modulan la regeneración del hígado 30. Los ratones transgénicos pueden tener
una sobreexpresión perma nente o subexpresión de un gen normal o mutado,
un refinamiento de este enfoque es que el gen se puede eliminar de forma
establecido (por ejemplo, antes de una hepatectomía parcial ) 30. La fisiología de
la regeneración en el ratón después de la hepatectomía parcial es similar a la
rata, aunque el pico de la regeneración después de este procedi miento,
medido por incorporación de bromodesoxiuridina en hepatocitos en la síntesis
de ADN (fase S), se produce un poco más tarde, a las 24-48 h 31.

Figura 1 | Los modelos animales de la regeneración del hígado. a | La rata es el modelo clásico para el estudio de la regeneración
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del hígado después de 70% de la hepatectomía, lo que resulta en la activación rápida de las señales regenerativas alcanzando un

máximo de 24 h. La proliferación de hepatocitos se puede inhibir de manera eficiente por las toxinas. Cuando se añade lesión
El ratón se ha utilizado para modelar la regeneración del hígado en el
adicional, tal como la hepatectomía parcial, se activa una respuesta de células ovales generalizada. b | El ratón tiene propiedades
entorno de daño hepático crónico en el que se deteriora la regeneración
similares a la rata pero con la ventaja adicional de buenas tecnologías transgénicas. La proliferación de hepatocitos no se inhibe

fácilmente usando metodologías estándar.

del hígado normal. El modelo más utilizado de daño hepático iterativo es el
CCl crónica 4 modelo de lesión hepática (que también se ha utilizado en la
do  | El pez cebra está ganando rápidamente a favor porque es fácil de usar, proporciona resultados rápidos, es rentable, rata). Después de la CCL 4 la administración, no es predecible
permite excelentes oportunidades de imagen y permite la detección química.

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necrosis parenquimatosa más prominente que rodea las venas centrales,
alcanzando un máximo a las 24 h, que es seguido a continuación por la
regeneración del hígado. Después de la dosificación repetida de CCl 4, fibrosis
hepática empieza a desarrollar con la activación de HSCs en miofibroblastos
scarforming, la deposición del exceso de tejido de la cicatriz hígado y, en última
instancia, el desarrollo de la cirrosis hepática nodular. La cicatriz de colágeno
se vuelve cada vez reticulado con el tiempo, haciendo Degrad ación de la
induce lesión celular hepato con un grado de esteatosis y una respuesta
cicatriz más difícil y la inhibición de más ación Regener 1. Tras el cese de la CCl 4 administración,
hay una regeneración del parénquima hepático, que se combina con la
degradación de la cicatriz y la resolución de la mación Inflam 32. En esta
configuración, la importancia de fagos de macro en la regresión de la cicatriz de
colágeno 33,34 se ha demostrado ser crucial para la regeneración eficaz del
hígado 35.
modelos dietéticos. Varios modelos dietéticos de lesión hepática en el
ratón son comúnmente utilizados para modelar enfermedad hepática,
incluyendo la pyridine3,5dicarboxylate 1,4dihydro2,4,6trimethyl (DDC)
dieta 36, que induce lesión biliar y la regeneración. Al tiempo que toma la
dieta DDC, hay una proliferación de conductillos primitivos con lúmenes
mal definido que se extienden desde el portal
tracto en el lóbulo hepático en los ratones. Esta reacción ductular se
asocia con fibrosis marcada 37,38 y por lo tanto es un modelo de lesión
biliar y fibrosis. Ratones sometidos a la dieta responden DDC mal a la
hepatectomía parcial como su respuesta regenerativa se disminuye 36.
Otro modelo dieta que se utiliza comúnmente en los ratones es la devel
dieta etionina cholinedeficient modificado OpEd por el Grupo Yeoh 39, que
ductular secundaria en la que las células ductular (en sentido amplio com
parábola a oval células en la rata) se extendió desde el tracto portal 37,40,41. Estas
reacciones ductular son importantes para ación biliar Regener después de la
lesión y, si su respuesta prolifer ative se deteriora después de una lesión biliar,
a continuación, hay un aumento en la necrosis hepática 42. Ya sea que las
reacciones ductular contienen HPCs bipotenciales capaces de hepatocitos
Regener Ating así como células biliares es un área sial controver. En modelos
de ratón, en ausencia de senescencia marcada hepato cito, la replicación de
los hepatocitos auto parece prov ide prácticamente toda la regeneración de
hepatocitos con poca o ninguna contribución de HPC 43,44. Sin embargo, en el
contexto de la lesión hepática grave e insuficiencia ción réplica de hepatocitos,
HPC podría tener la capacidad de regeneración de los hepatocitos 45. El grado y
la importancia de este eje en una lesión grave del hígado necesita un mayor
estudio y pueden requerir el desarrollo de modelos en los que la replicación de
los hepatocitos se puede inhibir a modelar la enfermedad hepática grave en el
hombre.

un Regeneración en el hígado normal

Ácidos biliares
E fi ciente división de hepatocitos
receptor de FGF

El modelo de pez cebra

El pez cebra se han desarrollado en los últimos años para modelar muchas
enfermedades y proporciona una visión de los procesos fisiológicos PATHO 46 ( HIGO.
las células
poca cicatrización
estrelladas hepáticas 1). Su pequeño tamaño y translucidez óptica trae las ventajas de bajo costo y
un análisis rápido a través de microscopía 46. A medida que crecen en el agua,
LSEC el pez cebra se han utilizado como un sistema modelo para

en vivo detección química con las pequeñas moléculas a ensayar añade al

segundo
agua 46,47. Hasta la fecha, su uso se ha demostrado que muchos de los
El exceso de procesos biológicos y la señal vías ling observados en el ratón y la rata se
células estrelladas activadas a
cicatrices macrófagos
myo fibroblastos recapitulan en el pez cebra 46.
regeneración activados
inhibir
generación de hígado puede ser provocada en el pez cebra en un número
de maneras, incluyendo la hepatectomía parcial quirúrgica, druginduced lesión
hepática y nitroreductose mediada por ablación de hepatocitos 47. El pez cebra
tiene un ture STRUC trilobar y el modelo de hepatectomía parcial tercera parte
se ha establecido en el pez cebra por eliminación de un lóbulo 48.

división de hepatocitos Apoptóticas y necróticas macrófagos fagocíticas eliminando las

Claramente, este enfoque es actualmente un ción resec más limitada que lleva a
pobres hepatocitos células muertas
cabo en ratas y ratones. Estos estudios han establecido señales tales como Wnt 49, proteína
hígado crónicamente dañado
genética morfo hueso y el factor de crecimiento de fibroblastos como importante

Figura 2 | Esquema de la regeneración normal y anormal del hígado. a | Regeneración en el hígado normal sigue hepatectomía para la regeneración del hígado en el pez cebra 50. Curiosamente, los peces cebra
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parcial o lesión hepática moderada. En esta configuración, los ácidos biliares son upregulated rápidamente, y factores del suero son exhiben plasticidad celular en que los conductos biliares puede convertir a los
capaces de inducir rápidamente la regeneración en el hígado. Las células no parenquimatosas; macrófagos, células estrelladas hepatocitos después de la pérdida de hepatocitos a gran escala. Dos informes
hepáticas y células endoteliales sinusoidales hepáticas señal (LSECs) a los hepatocitos para dejar su estado mitóticamente
independientes encontraron, utilizando ablación de hepatocitos y rastreo linaje, que
quiescentes y entrar en mitosis. Las células estrelladas hepáticas no se activan a miofibroblastos y hay poco o ningún tejido de la
tras una amplia pérdida hepato cyte las células biliares son capaces de regenerar
cicatriz. b | La regeneración en el hígado anormal, dañado crónicamente se ve obstaculizada por varios factores. Los hepatocitos son
los citos hepato 12,51,52. modelo Curiosamente, en una mezcla de etanol inducida de la
cada vez más senescentes y no pueda dividir de manera eficiente, las células estrelladas hepáticas se activan para miofibroblastos y
fibrosis hepática, Huang et al. 53 encontrado que Wnt y Notch tienen funciones
el tejido cicatricial excesivo inhibe la regeneración. restos celulares excesiva inhibe la regeneración del hígado eficiente. FGF, factor
opuestas en la dirección de HPC en su ación Regener de los hepatocitos. Los
de crecimiento de fibroblastos; LSEC, hígado células epiteliales sinusoidales.
niveles bajos de estimulación Notch

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proliferación HPC activado y hepatocitos ciación differen, altos niveles de Notch
suprimen esta vía. Se encontraron ligandos Wnt para suprimir la señalización
de Notch a través de Numb, un inhibidor de la proteína de Notch 53. Es importante regeneración endógena.
destacar que este hallazgo ayuda a validar el modelo de pez cebra en el ajuste
de la regeneración del hígado, ya que las mismas señales opuestas (Wnt y
Notch actúa a través de Numb) han sido previamente demostrado para
controlar el comportamiento de HPC en ratones y se expresan diferencialmente
en hepatocelular frente biliar lesión en el hígado humano 40. El pez cebra son un
modelo ideal para la genética hacia adelante denominados debido a su
pequeño tamaño y su capacidad para seleccionar grandes números de
organismos después de la exposición a un mutágeno químico: fenotipos
pueden ser examinados y el gen real / s responsable entonces mapeada - un
enfoque que ya ha dado resultados en el marco de desarrollo del hígado 54.
Este emocionante nuevo sistema modelo parece que va a hacer avances
importantes, especialmente en el área de selección de compuestos y fármacos
por sus efectos sobre la ación Regener hígado. Sin embargo, todavía debe
expresar cierta cautela y hay una necesidad importante mostrar que las señales
y las metas identificadas a través traducen en sistemas de mamíferos,
incluyendo la regeneración del hígado humano.
La determinación de las fuentes y los mecanismos celulares
Como se señaló anteriormente, en modelos de ratón de lesión hepática, el último
linaje rastreo experimentos han fallado en demostrar la regeneración
convincente de fuentes no hepatocitos 43,55
a menos que haya daño hepático sustancial y cyte hepato prolifer ación está
fuertemente inhibida 45. Además, existe evidencia de que los hepatocitos pueden
sufrir un cambio ductular y al menos en parte contribuir a la ductular po blación
de células 56,57. Sin embargo, como ya se ha descrito, en los peces cebra hay una
fuerte evidencia utilizando la edad línea de sistemas que ductular células y / o
HPCs rastreo puede dar lugar a notable regeneración hepato cyte después de
la lesión del hígado marcada 12,51,52.
En la rata, existe alguna evidencia circunstancial sugiere ing que las células
ovales pueden regenerar citos hepato cuando se ve comprometida la
regeneración hepato cyte 26; sin embargo, los datos opuestos existe lo que
sugiere que esta vía Regener ative no es sustancial 28. Un tema común es la
necesidad de linaje fiable sistemas de rastreo para proporcionar la prueba de
las edades de línea regenerativos en los modelos comúnmente estudiadas, otra
cuestión es si los sistemas de lesiones hepáticas recapitulan fiable de la
gravedad de la lesión hepática observada en la enfermedad humana. Los
estudios morfológicos han afirmado que HPCs Regener comió hepatocitos
'brotes' en las zonas de parénquima hepático que han sido obliter ado 58. Sin
embargo, por la formación de linaje rastreo de experimentos en los seres
humanos no es posible y se requiere precaución en la interpretación de tales
estudios. El enfoque más cercano al linaje rastreo en el hígado humano es el
uso de análisis de mutación del ADN mitocondrial para mostrar que los nódulos
de regeneración y conductos adyacentes puede ser clonal 59. A pesar de un
importante ción Observa y una técnica 'tour de force', este hallazgo no
demuestra de manera concluyente una relación precursor-producto. La
comprensión de las contribuciones celulares a los hepatocitos y biliar ación
Regener podría parecer un ejer cicio académico y alejado de la práctica clínica.
Sin embargo, la definición de las células regenerativas en modelos clínicamente
relevantes de lesión hepática y la regeneración ayudará considerablemente la
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desarrollo de estrategias para promover la regeneración del hígado, ya sea a través
de la terapia de células o a través de la estimulación de la reparación y la
Los ácidos biliares y la regeneración del hígado
Los ácidos biliares ahora se han reconocido como importante para la
regeneración del hígado, como Ueda et al. 60 mostró que la regeneración del
hígado se ve afectada en ratas, en ausencia de bilis intestinal. Después de este
informe, se demostró que el aumento de los niveles de ácido biliar aceleran la
regeneración, mientras que los niveles bajos de ácidos biliares afectan
regeneración en vivo, como lo hace ausencia del receptor de ácido biliar (también
conocido como farne receptor Xactivated soid o FXR) 61. Los ácidos biliares se
incrementan rápidamente tras la hepatectomía parcial y la señal a través de los
receptores de FXR y de proteína G acoplados bilis recep tor ácido 1 (GPBAR1,
también conocido como TGR5). señalización FXR reduce la lesión del hígado y
promueve la regeneración del hígado siguen ing CCl 4 lesión hepática inducida 62. El
potencial de aplicación iCal clin de estos estudios básicos se indica mediante
Otao et al. 63, que analizó hígado ación Regener en pacientes siguientes
hemihepatectomía extendida y se encontró que pacientes que tenían drenaje
biliar externo tenían niveles más bajos de la regeneración del hígado de los
pacientes sin drenaje biliar externo. Este estudio fue retrospectivo y puede haber
factores de confusión (como la selección de los casos) que podrían explicar los
resultados sorprendentes, cómo cada vez, se justifican más estudios en esta
área. Este interesante hallazgo pone de relieve un punto de vista general, que
las pruebas respectivas pro están garantizados en el ámbito clínico para el que
hay datos en animales fuertes indicativos de la eficacia, y para el cual existe un
riesgo aceptable: relación beneficio de una nueva intervención.
Gap entre modelos animales y los datos clínicos
Ambos modelos animales y estudios clínicos son informativos, pero todavía
queda un espacio entre la base, en virtud de pie de los mecanismos que
impulsan la regeneración en modelos animales y la aplicación de este bajo
de pie a la situación clínica humana para el beneficio terapéutico ( TABLA 1). Idealmente,
para maximizar el desarrollo de la comprensión de la regeneración hepática
y desarrollar nuevas técnicas para mejorar la regeneración del hígado, las
observaciones hechas usando en vivo modelos deben informar estud
humanos y los estudios en humanos deben retroalimentación para refinar el
en vivo  modelos.
En un extremo de este 'puente', los modelos animales han sido muy
informativa con respecto a los conductores de hígado ación Regener, el tiempo
de respuesta y fuentes celulares de las células regenerativas en el hígado.
Mediante el uso de células moderna y técnicas de biología molecular, en
combinación con ratones transgénicos modernas y de la tecnología ahora el pez
cebra, la señalización y los mecanismos celulares que sustentan la regeneración
del hígado están siendo rápidamente descrito. En el otro lado del 'puente', los
estudios clínicos humanos de la regeneración del hígado tienen, por necesidad, a
menudo incluidos los pacientes que tienen una colección heterogénea de insultos
hígado 64.
Los estudios han examinado principalmente el resultado clínico y tratado de
definir las asociaciones de malos resultados y marcadores preoperatorios de
mal resultado. Los nicas estudio tecnología a menudo han girado en torno de
imágenes wholeorgan y análisis de suero sin fácil acceso a tejido hepático.
Volumen 13 | DE AGOSTO DE el año 2016 | 477
REV EWS
Tabla 1 | Las diferencias entre los modelos animales de la regeneración del hígado y los estudios clínicos de la regeneración del hígado Factores de modelos animales
Señales y células • Han ayudado a definir muchas señales y celular
fuentes que controlan la regeneración del hígado
• La tecnología transgénica permite específico de células y la supresión de
genes temporalmente controlada para definir la función de genes durante la
regeneración del hígado
• estudios de linaje rastreo ayudan a definir las células que en realidad
regeneran el hígado
Lesión • Estudios de lesión y regeneración en animales son a menudo una vida
relativamente corta y leve
• Los modelos animales suelen estudiar una forma de lesión
Imaging técnicas de imagen se están desarrollando rápidamente, pero a menudo no son
ampliamente aplicable clínicamente
Esta combinación de factores hace que los estud clínicos en general, han sido
menos capaces de ofrecer los conocimientos mecánicos que permite la
investigación con animales.
Hasta la fecha, todavía hay una marcada brecha entre estas áreas de estudio,
con los mecanismos de señalización rara vez trans lating a ensayos clínicos o
estudios de observación de hecho humanos, y por lo tanto rara vez tienen ningún
efecto en la práctica ical Clin. Del mismo modo, los estudios de observación
humanos pueden proporcionar pocos datos para apoyar aún más discriminatoria
en vivo estudios. mediciones no invasivas durante la regeneración hepática
en los pacientes deben ser particularmente visión ful en el futuro. técni cas
de imágenes funcionales modernos, como la resonancia magnética scopy
Spectro 65-67,
en el que se observan distintas firmas bolic meta en pacientes con hígados
regenerantes, debería tener un efecto sobre la brecha lational trans. Del
mismo modo, proteómico Analy sis de la sangre del paciente durante la
regeneración del hígado parece un desarrollo futuro obvia; estudios en
ratones han mostrado ya una firma proteómico distinta en plasma después
de la hepatectomía y durante la regeneración del hígado que fueron
fuertemente Associ ated con el metabolismo 68. Otro método no invasivo de
análisis es el 13 pruebas Cbreath, que puede medir mitocondrial hepática,
microsomal y la función citosólica 69. los 13 prueba de aliento Cphenylalanine
se ha utilizado en un modelo de rata de 70% hepatectomía y mostró buena
discriminación entre las ratas que se habían sometido a 70% controles
hepatectomía y Sham en 24 h después de la cirugía, lo que indica posible
futuro utilidad clínica 70. Todas estas técnicas son prometedores y podrían
ayudar a construir fuertes vínculos entre el en vivo modelos y estudios en
seres humanos, y de hecho permiten un mayor refinamiento de la corriente en
vivo  modelos.
La regeneración en el hígado 'anormal'
En la clínica, la regeneración de hígado normal es Vant rele; por ejemplo,
cuando un pariente sano dona parte de su hígado a un recipiente con
enfermedad hepática, denominada donante vivo trasplante de hígado.
Aquí, el donante habrá sido filtrado específicamente para excluir
enfermedad hepática clínicamente significativa 71. Sin embargo, en la
mayoría de los escenarios clínicos el, hígado anormal dañado es la
requerida para llevar a cabo la hazaña de regeneración. Los desafíos para
la regeneración son muy diferentes en los distintos escenarios clínicos y
algunas de ellas se detallan en esta sección.
478 | DE AGOSTO DE el año 2016 | VOLUMEN 13
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Estudios clínicos
• estudios de patología hepática muestran imágenes estáticas de la
arquitectura celular y extracelular durante la regeneración
• estudios de expresión génica se complementan los estudios
patológicos
• lesión crónica puede desarrollarse durante décadas en los seres humanos y
producir una arquitectura hepática muy anormal
• Los pacientes a menudo tienen múltiples factores que afectan a su fisiología y
la regeneración del hígado
Los estudios clínicos dependen en gran medida en los marcadores séricos y
marcadores no invasivos de la función hepática
Severo daño hepático agudo y la insuficiencia hepática fulminante
Las causas más comunes de insuficiencia hepática aguda incluyen virus tales
como el virus de hepatitis A, virus VHB y hepatitis E, fármacos tales como
paracetamol (también conocido como acetamino phen) y la enfermedad
hepática autoinmune 3. Por definición, en la insuficiencia hepática aguda, el
hígado fue previamente normal y el daño agudo, a menudo con generalizada
apoptosis hepato cyte y necrosis 3. Siguiendo Moder experimental comieron
lesión hepática y necrosis, existe la proliferación de hepatocitos proporcional
hasta que se logra la homeostasis 4.
Sin embargo, con el aumento de la lesión se alcanza un umbral más allá del
cual el hígado restante no regenera adecuadamente. Este hallazgo ha sido
claramente demostrado por Bhushan et al. 2 en ratones que, en comparación con
un Moder comieron dosis de paracetamol (300 mg / kg), una dosis más alta
(600 mg / kg) en realidad resultó en más pobre ación Regener hígado en las
partes no necrótico del hígado. Se han hecho intentos para traducir los
hallazgos en animales e identificar objetivos a potencialmente estimular el
hígado ación Regener en los seres humanos después de la lesión hepática
aguda. Por ejemplo, en ratones, usando el modelo de paracetamol de lesión
hepática, pérdida de la activación βcatenin impide hígado Regener ación 72. En
pacientes con lesión hepática paracetamolmediated, el grado de activación
βcatenin correlacionado con el grado de la regeneración del hígado, lo que
indica que βcatenin activación podría ser una posible estrategia terapéutica en
pacientes con lesión hepática aguda 72.
En el contexto de lesión hepática aguda, el sistema inmune innato es
crítico para la coordinación y Stimu lating ación Regener, así como para el
mantenimiento de la inmunidad 13.
En particular, los macrófagos son importantes para la fagocitosis del tejido
necrótico y la estimulación de la regeneración del hígado 73. Después de una
lesión de hígado paracetamolinduced, los macrófagos son reclutados
rápidamente a las áreas de necrosis hepática 73. Los ratones deficientes en
colonias de macrófagos factor estimulante de 1 (CSF-1), una citocina que
promueve la maduración de las células madre hematopoyéticas en fagos
macro y estimula su activ idad fagocítica, han reducido número de
macrófagos de tejidos y un deterioro en la regeneración del hígado, que
puede ser superado por la adición de CSF-1 exógeno ( ÁRBITRO. 74). Además
de ayudar a coordinar una respuesta regeneración del hígado, los
macrófagos hepáticos son importantes en el control de la sepsis, una
complicación importante de la insuficiencia hepática aguda que es associ del
ated con deterioro clínico, inflamatoria sistémica
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respuesta y fallo multiorgánico. macrófagos hepáticos, células de Kupffer
llamados ( HIGO. 2), son un filtro principal de la sangre por tal y son particularmente
importante cuando la función de barrera del intestino está comprometida en la
insuficiencia hepática. niveles CSF1 están relacionadas con el pronóstico en la
insuficiencia hepática fulminante paracetamolinduced y, en modelos
experimentales de lesión hepática aguda, la administración exógena de CSF-1
se ha utilizado para aumentar la inmunidad y la función fagocítica de los
macrófagos hepáticos 75.
Hígado graso
esteatosis hepática Dietaryinduced reduce ación Regener hígado después de
70% de la hepatectomía en ratas 76, y los pacientes con obesidad regeneran sus
hígados más lentamente que UALs Individ sin obesidad como controles 77. Dada
la creciente incidencia mundial de la enfermedad del hígado graso 78, no se
sorpren ing que la regeneración deficiente de hígado graso es una cuestión
cada vez más importante clínica.
En el trasplante de hígado, la presencia de esteatosis hepática scopic
macro puede tener graves consecuencias y aumentar el riesgo de no
funcionamiento primaria del injerto 8,
más grave es la esteatosis a continuación, mayor es el riesgo de disfunción
hepática. Una proporción de potenciales injertos de donante de hígado han a ser
desechados si son demasiado graso, como por encima de un umbral de
esteatosis existe un mayor riesgo de fallo del injerto en el trasplante 79,80. El ment
evaluar de esteatosis puede ser realizado por el cirujano en el momento de la
obtención de órganos, pero tiene un elemento subjetiva incorporado. Un
patólogo puede cuantificar la esteatosis hepática en la biopsia, pero este paso
no siempre es conveniente y, por supuesto, es de un área de muestra limitado.
por lo tanto, métodos de imagen se están probando como una forma de objec
tivamente cuantificar ing esteatosis hepática. Una evaluación de CT del hígado
del donante fue probado en 109 donantes cadavéricos consecutivos y el hígado
de cadáver: relación de atenuación bazo determinado. Todos los hígados de
donantes tenían una biopsia y cegados evaluación patológica. El uso de la TC
fue capaz de predecir la esteatosis clínicamente significativa (definida como
> 30%) con una sensibilidad de 79% y una especificidad del 97% 81, indicando
su utilidad potencial futuro. Otro método no invasivo para evaluar la
esteatosis hepática en los injertos de donantes que se muestra
prometedor en modelos animales es Raman scopy Spectro, y esta técnica
probablemente se estudió más en el hígado humano 82.
El estudio de los factores que inhiben la regeneración del hígado en el
contexto de hígado graso es probable que sea un tema de creciente relevancia
clínica. Experimentalmente, detención del crecimiento y ADN de la proteína
damageinducible GADD34 (GADD34, también conocido como PPP1R15A)
inhibición ha demostrado ser un importante factor de alterar la regeneración del
hígado graso, y la sobreexpresión GADD344 mediante el aumento de la terapia
génica la regeneración hepática en ratones con hígado graso 83.
injertos de hígado pequeñas, lesión IR y RAGE
El trasplante de pequeños injertos relativos a la ent recipi puede resultar en
denominado pequeño para el síndrome de tamaño (SFSS). Se cree que varios
mecanismos patológicos putativos para ser causal en SFSS, incluyendo flujo de
entrada de sangre portal excesiva provocando tensión de cizallamiento vascular
intrahepática 84. SFFS resulta en una combinación de lesión en el
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hígado y pobre regeneración del injerto 85. La presentación clínica incluye
a menudo la insuficiencia hepática, coagulopatía, ascitis, colestasis y
encefalopatía. Aunque la base del tratamiento es la prevención por
análisis cuidadoso vol ume, las técnicas quirúrgicas se están
desarrollando para reducir la incidencia de esta condición grave pero
afortunadamente rara 7.
La isquemia-reperfusión (IR) lesión es un problema importante que afecta
a los hígados transplantados 86. La patogénesis molecular y celular de esta
condición está más allá del alcance de esta revisión, pero ha sido revisado
extensamente en otra parte 87. Receptor para los productos finales de glicación
avanzada (RAGE) se incrementa marcadamente en los ratones con lesión
hepática IR 88. Dos importantes estudios han mostrado que RAGE es un
objetivo terapéutico potencial. En un modelo de ratón de IR, el bloqueo de la
señalización de RAGE redujo la lesión hepática y el aumento de la
regeneración 88. En un modelo de ratón de la hepatectomía, RAGE se
incrementó en ratones que se habían sometido a 85% hepatectomía, en
comparación con los ratones que se habían sometido a 70% hepatectomía 89. RAGE
se expresa en las células dendríticas, mono específicamente células
dendríticas phagocytederived nucleares. El bloqueo de RAGE reducida muerte
de hepatocitos, el aumento de ación Regener y aumento de la supervivencia
en los ratones hepatectomía 85% de 30% a 90% 89. En pacientes con
insuficiencia hepática aguda inducida por paracetamol, el aumento de los
niveles de RAGE soluble (sRAGE) que circula fue encontrado para ser
asociado con el trasplante de hígado o la muerte en lugar de Spon
recuperación simul- 90. terapia futura podría ser indicado por un estudio en
ratones en los que reducen la lesión hepática IR por el tratamiento previo con
el losartán fármaco (un tensina II antagonista del receptor angio), que
aumentó peroxi algunos señalización receptorγ proliferatoractivated y reduce
la activación de RAGE 91. Claramente, la detección temprana y la cuantificación
de estado metabólico del hígado para pre IR postrasplante dict podría permitir
ensayos terapéuticos e intervenciones. Ex vivo espectroscopía del órgano
podría llevarse a cabo para obtener una evaluación en tiempo real del estado
de bolic meta del injerto de un láser de Nd facilitar posibles intervenciones de
preacondicionamiento sesenta y cinco. A pesar de una técnica de futuro entre sante,
es la tecnología y el operador intensa y en la actualidad este aspecto podría
limitar la absorción generalizada.
matriz extracelular anormal y excesiva
La activación de HSCs quiescentes (pericitos) en miofibroblastos scarforming
activadas conduce a ción deposi excesiva de matriz extracelular 92 ( HIGO. 2b). Esta
formación de cicatrices aberrante en el hígado se ha demostrado que inhibe
la proliferación hepato cyte 1. La cicatriz de colágeno también necesita ser
remodelado para la formación de una respuesta ductular 35.
La relación entre la reacción ductular, que se produce durante los tiempos
de regeneración deteriorada, y fibro sis es complejo como una amplia
respuesta ductular está también comúnmente asociado con una respuesta
fibrótica rápida 38.
Después del cese de la lesión, el tejido de la cicatriz puede degradarse y se cree
que los macrófagos hepáticos ser mediadores celulares clave de esta acción 33, que
secretan proteinasas de matriz metalo que pueden degradar el tejido cicatricial 33,93.
Si la lesión hepática y la cicatrización progresa, a continuación, finalmente
BRIDG la fibrosis ing y la aparición de nódulos de regeneración
Volumen 13 | DE AGOSTO DE el año 2016 | 479
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reducción de la fibrosis o la
resolución
• losartán
• Los macrófagos
• HSC
• estimulación
inmunológico
MSC
• MSC
hepatocitos
Eliminar el daño
Retire el daño • G-CSF
• Alcohol • T3
• Los agentes antivirales • HSC
Dañar Regeneración
Figura 3 | Las estrategias para mejorar la regeneración del hígado.
Las estrategias para mejorar
Nature Reviewsla regeneración del hígado yincluyen
| Gastroenterología la eliminación de los
Hepatología
agentes perjudiciales, la promoción de la resolución de la fibrosis y la estimulación
directa de la proliferación de hepatocitos. El equilibrio entre estos dos conjuntos de
procesos es clave para determinar el resultado clínico. GCSF, granulocitos factor
estimulante de colonias; HSC, células estrelladas hepáticas; MSC, células estromales
mesenquimales; T 3,  la hormona tiroidea.
ocurrir. En esta configuración, anormalidades vasculares desarrollan y el flujo
de sangre a los conmutadores de hígado de ser predomin antly de la vena
portal a predo minantemente de la arteria hepática; es decir, se convierte en
arterializados. las células epiteliales del hígado - hepatocitos y células biliares
thelial epi - vuelven cada vez más senescentes (incapaces de dividirse) 94. En
esta configuración, la eliminación del agente agresor es el objetivo principal de
promover la reparación del hígado endógena, pero no hay evidencia de que la
adición de adicional ex vivo
terapias con células tales como macrófagos pueden promover la reparación
endógena mediante el aumento de la resolución de la fibrosis hepática y la
promoción de la regeneración del hígado 34,95,96.
La cirrosis y lesión hepática crónica
La enfermedad hepática es a menudo asintomática inicialmente y los pacientes
pueden presentar a los médicos de hígado con esta blecido cirrosis. A menudo,
el insulto perjudicial puede ser retirado (como el tratamiento de la hepatitis C,
ación Cess de alcohol o tratamiento de una facilidad dis autoinmune). Sin
embargo, los pacientes están en la cuerda floja precaria con cambios muy
pequeños que conducen a una descompensación y los ingresos hospitalarios
frecuentes con cirrosis hepática descompensada 9, asimismo estudios de historia
natural muestran claramente que algunos pacientes pueden Recompensaré en
esta etapa y no requiere más tratamiento para pacientes hospitalizados. Al
proporcionar un estímulo para el pro ceso de regeneración natural, este
tratamiento está dirigido a un grupo de pacientes que se beneficiarán
enormemente de una estrategia exitosa para mejorar la regeneración del hígado.
Incluso en la cirrosis, si el insulto perjudicial puede ser tratada a
continuación, el hígado puede regenerarse y remodelar en algún grado.
D'Ambrosio et al. 97 mostró en un estudio de biopsia emparejado en pacientes
con HCVinduced rhosis cir hígado que habían sido tratados con éxito para la
infección por HCV que después de 61 meses a partir de la erradicación viral
(respuesta virológica sostenida), la regresión cirrosis era
480 | DE AGOSTO DE el año 2016 | VOLUMEN 13
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observó en el 61%, y el contenido de colágeno disminuyó en 89%.
Críticamente, la regresión de la cirrosis puede conducir a una reducción en
los puntos finales clínicos duros (tales como cationes compli o muerte) 98. Este
hallazgo indica claramente que, incluso en el contexto de la cirrosis hepática
natural de su toria puede ser modificado y mejorado el resultado del
paciente. Con los nuevos, interesantes y eficaces mentos antivirales para
tratar la hepatitis C, habrá muchos pacientes con cirrosis HCVinduced que
han sido limpiadas de virus y que tienen la enfermedad no progresiva, pero
que todavía se encuentran en alto riesgo de eventos clínicos y decompensa
ción; estos individuos se beneficiarán enormemente de tratar mentos que
mejoran la regeneración del hígado y la función hepática fondo.
El requisito para la regeneración es aún mayor cuando se considera la
resección hepática para HCC en el entorno de un paciente con cirrosis, como
el ción func hígado la línea de base ya está comprometida prequirúrgica. Sin
embargo, la naturaleza aguda de la resección quirúrgica da poco de tiempo
para la regeneración y post descompensación resección puede ocurrir en
base a la prequirúrgica reserva hígado y el tamaño de la resección. La
presencia de hiper tensión portal aumenta este riesgo de descompensación
pero no como una contraindicación absoluta para la resección en casos
seleccionados 99,100. Para los pacientes con cirrosis hepática y carcinoma
hepatocelular, el tratamiento óptimo es a menudo Transplanta ción
proporcionó la enfermedad no es demasiado extensa y cae dentro de los
criterios acordados del programa de trasplante basadas en el tamaño y
número de tumores, por ejemplo, los criterios de Milán 101.
medición clínica de la regeneración del hígado
Gran parte de la literatura en la medición de la regeneración del hígado
humano se refiere principalmente a la resección hepática y cáncer de hígado,
y en menor medida en hígado aguda fallan ure. En consecuencia, las
medidas de reemplazo de volumen o la recuperación de los niveles muy bajos
de ality función hepática (como se ve en la insuficiencia hepática aguda) han
recibido más atención. El advenimiento de nuevas estrategias terapéuticas, y
en particular su uso en el entorno de daño hepático crónico, requerirá
medidas adicionales de regeneración hepática que reflejen más
adecuadamente los cambios menos profundos, aunque todavía clínicamente
relevante, que pueda ocurrir ( HIGO. 3).
Signos y síntomas clínicos de disfunción hepática
Para el paciente con cirrosis hepática compensada es poco probable que
no habrá ningún síntoma notables o signos que pueden ser usados ​como
una medida de la regeneración. Los síntomas que existen en esta
configuración son a menudo menos precisa, como la fatiga, la
encefalopatía hepática subclínica o debilidad muscular, y a veces pueden
ser multi factorial en origen. Sin embargo, tales parámetros pueden ser
ured meas usando cuestionarios validados y podrían proporcionar pistas
sobre el efecto de una intervención 102-104. Para los pacientes con
enfermedad hepática crónica más avanzada habrá características más
evidentes de disfunción hepática (encefalopatía hepática, ictericia, ascitis)
que puede servir como un punto de partida para medir la mejora de la
función hepática (regeneración). Esta evaluación puede variar de una
evaluación categórica (aclaramiento de la ascitis
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y / o encefalopatía), subjetivo puntuaciones semicuantitativas (grados de
ascitis o encefalopatía), a través de un modelo más formal como la
puntuación de Child-Pugh modificada. La puntuación de Child-Pugh, que
abarca tanto objetiva (bilirrubina, albúmina, relación ized normales
internacional (INR)) y subjetiva (pathy encéfalo hepática y ascitis)
evaluaciones de la disfunción hepática, genera un valor numérico para
reflejar el estado de la disfunción hepática. Este sistema de puntuación fue
originalmente válida ado como una herramienta de pronóstico para predecir
el mismo pronóstico clínico.
la mortalidad durante la cirugía para los pacientes con cirrosis hepática 105106, aunque
ahora se utiliza más comúnmente para determinar el pronóstico del
paciente en general.
sangre medidas de la regeneración del hígado
simples medidas de regeneración incluyen ción medida de la alfafetoproteína
neoantígeno cáncer (AFP) en suero. La tasa de aumento de AFP en suero
se ha demostrado que se correlaciona con la supervivencia de los pacientes
con insuficiencia hepática aguda 107, Aunque no se ha establecido su utilidad
en el conjunto ting de la enfermedad hepática crónica. los niveles en suero
más altos de miARN (MIR) 122, miR21 y miR221 han sido reportados en
pacientes que se recuperan Spontane ormente de insuficiencia hepática
aguda debido a una gama de etiologías, en comparación con los pacientes
que no se recuperaron 108. Además, los pacientes con niveles de miR en suero
elevada mostraron un aumento de hepatocitos prolifer ación y regulación a la
baja de los genes diana hepáticas miARN que deteriora la regeneración del
hígado 108. Publicado en
2012, se estableció el Grupo de Estudio (ALFSG) índice de fracaso
hepático agudo y se comparan con los criterios de la universidad de larga
data de King (KCC) y MELD (Modelo para la Enfermedad hepática en fase
terminal). grado hepática coma, INR, nivel de bilirrubina en suero, el nivel
de fósforo en suero y valor de nivel de M30 suero identificadas con
precisión pacientes que requieren un trasplante de hígado o morir. El
índice ALFSG identificó estos pacientes con una sensibilidad del 85,6% y
64,7% especifi cidad. El Índice de ALFSG fue superior (AUROC 0,822) a
KCC (AUROC 0,654) o MELD (AUROC 0,704) ( P = 0,0002 y P = 0.0010
respectivamente) en pacientes que identifican que requerirían el trasplante
de hígado 109.
Reconociendo la posible limitación de los sistemas de puntuación tales
como puntuación de Child-Pugh, que incluyen evaluaciones subjetivas sub, el
sistema de puntuación MELD fue desarrollado en 2000 y consistió en la
bilirrubina, creatinina y el INR 110.111. La capacidad de MELD para predecir el
pronóstico
Tabla 2 | Los métodos no invasivos de la evaluación de la lesión hepática, la estructura, el volumen y Modalidad función
Modo de acción
elastografía Medición de la velocidad de la onda de cizalla después de rigidez estímulo Medida hígado (fibrosis)
Connecticut reconstrucción 2D de imágenes de rayos X
RM 2D o 3D reconstrucción basada en la detección de ondas de
radiofrecuencia
La TC dinámica mejorada con Medición de los cambios en la mejora del contraste en el tiempo en los
contraste (DCE-TC) y la resonancia lechos vasculares u órganos
magnética (RM-RT)
emisión de fotón único CT La medición de la captación de trazador radioactivo por las células
(SPECT) metabólicamente activas
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de los pacientes con cirrosis hepática ha sido validado en muchos estudios
en un amplio espectro de enfermedad hepática. El pronóstico se puede
deducir a partir del valor absoluto así como un cambio en MELD sobre un
timeperiod definido como 3 meses 112, las cuales podrían ser de especial
rele Vance para la evaluación de nuevas terapias en las que un cambio
positivo o negativo en la puntuación MELD sería informativo. Los estudios
que utilizan MELD como medida de resultado tendrán que determinar la
durabilidad de cualquier cambio observado además de establecer si tiene
pruebas menos a menudo utilizados para la función hepática incluyen aquellos
que ponen a prueba la capacidad del hígado para metabolizar adminis químicos
cados, tales como la prueba de aliento eritromicina 113
y la velocidad de eliminación de la cafeína y el aclaramiento 114. Otras pruebas
miden circulación hepática usando los compuestos de ensayo con
flowdependent, extracción hepática alta FirstPass tales como galactosa
(capacidad de eliminación de galactosa 115 y autorizaciones colato y derivación 116.
Aunque candidatos atractivos para evaluar la respuesta a un tratamiento, la
validez ical clin de estos parámetros tiene que ser cado aún estab y por lo
tanto la importancia clínica de cualquier cambio sigue siendo incierto.
evaluación de imágenes de la regeneración del hígado
En el contexto de la resección hepática, la velocidad a la que se recupera el
volumen hepático se utiliza comúnmente como una medida de la
regeneración, y puede llevarse a cabo con una gama de modalidades de
imágenes incluyendo CT, MRI y SPECT (singlephoton emisión TC) ( TABLA 2). La
relevancia de esta medida bastante cruda de regeneración no está del todo
claro en el contexto de inter intervenciones más sutiles y por lo tanto se
necesitan nuevos enfoques. En el contexto de la enfermedad hepática crónica,
modalidades de imagen están siendo utilizados cada vez más para determinar
la extensión de la fibrosis hepática a través de evaluaciones de la rigidez del
hígado 117.
Resolución de la fibrosis hepática es probablemente una diana terapéutica
impor tante cuando se trata de promover el hígado Regener ación. Estas
modalidades incluyen ultrasonographybased (Fibroscan, Echosens, Francia),
que son ampliamente utilizados en la práctica clínica 117, así como CT y MRI
enfoques, que podrían ser superiores en su capacidad de proporcionar una
evaluación más global de la fibrosis y por lo tanto permitir la identificación de
los cambios más sutiles. contraste dinámico mejorado CT (DCECT) y las
imágenes de resonancia magnética (MRI DCE) y nicas más recientes
MRIcompatible tecnología permiten 118119 medición de la perfusión hepática
Propósito
Información sobre la estructura y tamaño del hígado
Información sobre la estructura y tamaño del hígado
La medición de la perfusión hepática y
guía a portal presión
Visual medida de la función metabólica hepática
Volumen 13 | DE AGOSTO DE el año 2016 | 481
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Tabla 3 | Los diferentes tipos de potenciales terapias celulares para la lesión hepática y el tipo de la célula de regeneración

Indicación ventajas desventajas

Las células madre • Promover la proliferación de • Seguro • La terapia autóloga

hematopoyéticas hepatocitos • preclínica de apoyo y los datos • Costo
• Reducir la fibrosis hepática clínicos de fase temprana • aún no probada

Los macrófagos Reducir la fibrosis hepática Datos preclínicos de apoyo • La terapia autóloga
• Costo
• Posibles efectos fuera de objetivo
• Aún no probada en el ámbito clínico

células progenitoras endoteliales • Reducir la fibrosis hepática Datos preclínicos de apoyo • La terapia autóloga
• promover la revascularización • Costo
• Posibles efectos fuera de objetivo
• Aún no probada en el ámbito clínico

Las células T Reducir el daño inmune mediada • Datos preclínicos de apoyo • La terapia autóloga
reguladoras • Eficacia en estudios clínicos de • Costo
trasplante renal • Aún no probada en el ámbito clínico

células estromales
mesenquimales
• Reducir el daño inmune mediada
• Reducir la fibrosis hepática
• alogénico • Aún no probada en el ámbito clínico
• Datos preclínicos de apoyo • Caracterización fenotípica de células
• Eficacia en estudios clínicos de trasplante no infundidas mal definido
hepáticos
• perfil de seguridad alentadora

y, en el contexto de la cirrosis hepática, podría ser capaz de estimar la
extensión de la hipertensión portal, que es comúnmente elevada en esta
configuración. A medida que se utiliza comúnmente es el índice de perfusión
hepática, que se cal culado mediante la estimación de la pendiente de la
perfusión arterial, dividido por la suma de la pendiente de la arterial y Por
perfusiones Tal 120. La capacidad de medir de forma no invasiva la hipertensión
portal sería un resultado importante, aunque, por el momento, este paso no
se ha logrado. La hipertensión portal representa un parámetro clínicamente
relevante contra la cual la eficacia de nuevas terapias puede ser juzgado y se
acepta como un punto final de la concesión de licencias de las autoridades
reguladoras.
El futuro
Los desarrollos más inmediatos probablemente se centrará en la evaluación no
invasiva de la hipertensión portal, lo que representará un gran paso adelante.
Sin embargo, el desarrollo y la validación de nuevas pruebas no invasivas para
informar sobre las señales tempranas de rotación de los hepatocitos y la
remodelación de la fibrosis también es necesario.
Gestión y el enfoque terapéutico
mecanismos regenerativos están presentes durante la lesión de hígado, incluso
después de daño crónico, pero en muchos casos son insuficientes para superar
los insultos en curso, lo que exige medidas adicionales para ser explorado ( TABLA
3).
La reducción o eliminación de proceso perjudicial
En muchos casos, el método óptimo para promover la regeneración del hígado
es o bien detener o interferir con el proceso ious injur. Sobre todo, este enfoque
implica detener o reducir los factores etiológicos, como ación de alcohol ceso o
perder peso, o, en el caso de titis HEPA viral, el tratamiento con nuevos
medicamentos antivirales que han tenido importantes efectos positivos sobre la
progresión de la enfermedad y / o res olución 121,122. En muchas situaciones, sin
embargo, no hay tratamientos efectivos disponibles (tales como hígado graso
no alcohólico 123 o enfermedad del hígado auto inmune 124), o pacientes continúan
con
factores ambientales perjudiciales (tales como continu ing consumir
alcohol o ganar peso en el contexto de NAFLD) y por lo tanto en esta
configuración se necesitan intervenciones adicionales para promover la
regeneración del hígado. Además, hay ocasiones en las que, incluso
después de que el agente perjudicial se ha eliminado, el daño hepático
residual es tan avanzada, y / o continúa progresando de manera que se
necesitan medidas complementarias 9.
En muchas formas de enfermedad hepática hay un súper impuesta
componente immunedriven al daño hepático permanente, lo que lleva a las
estrategias para modular la respuesta inmune en esta configuración. Este
enfoque ha tomado la forma de cualquiera de los agentes farmacológicos para
reducir linfo cyte entrada para el hígado, así como enfoques de terapia celular
para reducir la actividad y la entrada de células inflamatorias en un intento de
resolver el insulto originales 125.
Fomentar la regeneración hepática endógena
En el contexto de la enfermedad hepática crónica, ación de hepatocitos
prolifer se deteriora, y la presencia de fibro hígado sis se reconoce como
una proliferación cyte hepato factor importante inhibición 1,32. Por lo tanto, los
enfoques para reducir la fibrosis hepática como se discutió aquí podría ser
eficaz en la regeneración del hígado Moting pro. Otras estrategias incluyen
el uso de agentes o citoquinas lógicas farmacológicamente a Stimu
proliferación cyte tarde hepato. colonias de granulocitos factor estimulante
(GCSF) se ha utilizado ampliamente en modelos preclínicos en los que se
ha demostrado para estimular la proliferación de citos hepato endógenos, lo
que resulta tanto en la reducción de daños en el hígado y menos fibrosis 126. GCSF
también se ha demostrado para aumentar tanto la proliferación y motilidad
de HPC en la configuración experimental 127, lo que podría a su vez también
ayudar ación Regener. Sin embargo, todavía existe incertidumbre sobre la
eficacia de GSCF en el hígado dis facilidad con la mayoría de los estudios
clínicos son pequeñas en la naturaleza y no alimentado a confirmar la
eficacia. Una excepción notable se refiere a un ensayo controlado aleatorio
zado en la insuficiencia hepática acuteonchronic, en el que GCSF

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la administración se ha demostrado que mejora la supervivencia de los
pacientes. Los pacientes recibieron 12 dosis de subcutáneamente 5 mg / kg
de G-CSF ( n = 23) o placebo ( n = 24) con la terapia médica stan dard 128. El
mecanismo de este efecto no se ha establecido, aunque los autores del
estudio specu pulaban que los G-CSF puede mejorar la función de los
neutrófilos, que comúnmente se redujo en el contexto de una hepatopatía
crónica. La hormona tiroidea (T 3) ha sido demonio trado ser un fuerte inductor
de la proliferación celular hepática en ratas y ratones 10, y los estudios han
demostrado que la respuesta mitogénica cyte hepato está mediada por
PKAdependent βcatenin activación 129. El entusiasmo por T 3 se ve reforzada
por la observación de que su administración ayuda a inhibir y / o revertir
NAFLD 130 y reduce el riesgo de desarrollo de tumores hepáticos en los
modelos de rata 131. T 3 administra ción se ha usado en ratas antes de 90%
hepatectomía y aumento de la supervivencia del 14% (controles) a 57% 132.
Una preocupación importante cuando se considera la promoción de la
regeneración endógena es el potencial desarrollo de HCC, que es
pertinente en el contexto de la cirrosis cuando se eleva el riesgo de HCC y
hay con frecuencia de activación del compartimiento ductular. Por
consiguiente, el origen celular de la HCC es una consideración. Es
importante destacar que, en dos modelos de ratón de HCC, los datos
muestran que los cánceres surgen a partir de hepatocitos lineagetraced
más que el compartimento biliar o progenitor 133.
Sobre la base de estos datos hay que tener cuidado de que la promoción de la
proliferación de los hepatocitos podría theoreti camente aumentar el riesgo de
HCC, aunque no hay que interpretar sobre este aspecto cuando se extrapolan
a partir de modelos específicos FIC ratón con el escenario humano. El estudio
impor tante por Ninomiya et al. 23 en el modelo de hepatectomía 90% plantea la
idea de que cuando hay un pequeño remanente hígado y ganancia sustancial
volumen hepático se requiere, a continuación, controlar la velocidad de
regeneración del hígado y por lo tanto minimizar la desorganización
arquitectónico y sinusoidal es un concepto valioso que podría merecer la pena
traducir hacia el clínica.
La degradación de fibrosis
Extensas investigaciones de posibles agentes fibróticas contra eficaces en
modelos preclínicos de enfermedad hepática, predominantemente en la CCl 4 cuando la regeneración del hígado normal es gravemente deteriorada. La
modelo, se han realizado. Resolución de la fibrosis hepática es conocido
por ser más difícil en sus etapas más avanzadas, y por lo tanto incierta
lazos sobre la generalización de modelos preclínicos, tales como CCl 4 a la
situación clínica de la cirrosis hepática han surgido. Uno de los otros retos
importantes en el sión de tales agentes en el ámbito clínico es la falta de
cualquiera de los métodos no invasivos satisfactorios para cuantificar la
fibrosis hepática con suficiente sensibilidad para detectar modesto, pero
clínicamente y biológicamente importantes cambios. Por lo tanto, la biopsia
hepática está actualmente invocado por medición de fibrosis, lo que plantea
problemas logísticos sustanciales tales como el riesgo de infecciones
posbiopsia y sangrar ing en pacientes con inmunidad reducida y
potencialmente pathy coagulo. Sin embargo, varios medicamentos
antifibróticos se han estudiado en ensayos clínicos earlyphase 134 sin señal
convincente de la eficacia observada con colchicina 135,
IL-10 ( ÁRBITRO. 136), IFN 137, pero una posible señal positiva con losartán 138.
Nature Reviews | Gastroenterología y HEPATOLOGIA
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terapias celulares también han sido estudiados en modelos clínicos pre de
la fibrosis hepática, con macrófagos 139, médula ósea 140 y células mesenquimales
del estroma 141 todos con eficacia demostrada en modelos de CCl 4 fibrosis
hepática inducida ( TABLA 3). estudios clínicos a escala más reducida
(típicamente en grupos de pacientes de 2 a 30) en pacientes con enfermedad
hepática crónica también han sugerido reducciones en hígado fibro sis junto a
mejoras en la función sintética hepática 142.
Estos estudios han utilizado predominantemente células madre poiético hemato o
preparaciones mononucleares que o bien han sido cosechadas a partir de médula
ósea o movilizadas en la circulación por el uso de G-CSF, que como se indicó
anteriormente, podría tener efectos beneficiosos adicionales sobre la
regeneración del hígado. A pesar de estas mejoras en la función de síntesis
vinieron de estudios pequeños sin alimentación, había poco para sugerir ninguna
preocupación de seguridad substancial, con la excepción de cuando las células
fueron infundidos intraportalmente 143.
En ese contexto, hubo un aumento en el sangrado siva HYPERTEN portal, que
sirve como una precaución para este tipo de rutas. De hecho, homing de las
células madre en el hígado se mejora después de la lesión hepática 144 y, dado
que los datos de los ensayos no sugieren una eficacia superior con infusiones
liverdirected, rutas logísticamente más fácil se pueden utilizar. Para determinar
los mecanismos por los que se consiguen estos efectos potenciales en el ámbito
clínico requiere más investiga ción, al igual que su confirmación en ensayos
clínicos más grandes. Hasta la fecha, ningún ensayo aleatorio adecuado poder
de la terapia celular han demostrado un efecto positivo 145.
conclusiones
La regeneración hepática en el hígado normal se describe bien en los sistemas de
modelo validado, tales como los modelos de la hepatectomía parcial de rata y de
ratón. Los mecanismos celulares y de señal ling describen el uso de estos modelos
han proporcionado un modelo general para la comprensión de la regeneración del
hígado y para planificar intervenciones terapéuticas. Los nuevos modelos, tales
como el pez cebra están trayendo la capacidad de detectar rápidamente los
compuestos por su capacidad para mejorar la reparación del hígado y la
regeneración después de la lesión.
En el ámbito clínico, las deficiencias de ación Regener por lo general tienen
un efecto negativo cuando hay una arquitectura hepática muy anormales, o
comprensión de las respuestas regenerativas anormales y la forma en que el DIF
fer de la regeneración normal y saludable será fundamental para la focalización
precisa nuevas terapias. Tales estrategias pueden tener varios objetivos
generales, tales como fibrosis excesiva, respuestas ductular anormales y la
alteración de la inmunidad innata, que son una característica de la disfunción
hepática. Los avances en la tecnología de imágenes, tales como la resonancia
magnética combinada con espectroscopia de hígado, pueden proporcionar una
imagen más completa del volumen del hígado y de la anatomía, datos de flujo de
sangre del hígado, medidas de fibrosis wholeliver y firmas wholeliver de la
función metabólica, lo que podría proporcionar una imagen global de la estructura
y la función del hígado para guiar la resección quirúrgica y otras decisiones
terapéuticas. En general, se concluye que, cuando hay una buena datos de
animales de la eficacia de una intervención en particular, y hay una relación
riesgo-beneficio aceptable, entonces ha llegado el momento de traducir este
conocimiento y llevar a cabo estudios clínicos prospectivos adecuados.
Volumen 13 | DE AGOSTO DE el año 2016 | 483
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Expresiones de gratitud
En este artículo se presenta una investigación independiente apoyado por el
Instituto Nacional para la Investigación del hígado Birmingham Unidad de
Investigación Biomédica (INDH) Salud basada en el Hospital Universitario de
Birmingham NHS Foundation Trust y la Universidad de Birmingham. Las
opiniones expresadas son las del autor (s) y no necesariamente las de la NHS,
el INDH o el Departamento de Salud. PNN es apoyado por la Unidad de
Investigación Biomédica INDH.
Contribuciones de autor
Ambos autores contribuyeron por igual a todos los aspectos de este manuscrito.
declaración de intereses en competencia
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Volumen 13 | DE AGOSTO DE el año 2016 | 485