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RESUMEN

Hay una amplia diversidad de familias y grupos de antimicrobianos de interes


clInicos. Los mecanismos por los que los compuestos con actividad antibacteriana
inhiben el crecimiento o causan la muerte de las bacterias son muy variados, y
dependen de las dianas afectadas. La pared celular (una estructura singular de la
inmensa mayorıa de las bacterias, ausente en celulas eucariotas) puede verse
afectada en la sıntesis (fosfomicina, cicloserina) o el transporte de sus precursores
(bacitracina, mureidomicinas), o en su organizacion estructural (b-lactamicos,
glucopepti-dos). Los principales derivados que afectan a la membrana citoplasmica
son las polimixinas y la daptomicina. La sıntesis proteica puede bloquearse por una
amplia variedad estructural de compuestos que afectan a algunas de las fases de
este proceso: activación (mupirocina), iniciación (oxazolidinonas, aminoglucosidos),
fijación del complejo aminoacido-ARN tal ribosoma (tetraciclinas, glicilciclinas) o
elongación (anfenicoles, lincosamidas, macrolidos, cetolidos, estreptograminas o
ácido fusıdico). El metabolismo de los ácidos nucleicos puede verse afectado en la
ARN polimerasa dependiente de ADN (rifamicinas) o en el proceso de
enrollamiento/desenrollamiento del ADN (quinolonas); algunos compuestos afectan
directamente al ADN (nitroimidazoles, nitrofuranos). El trimetoprim y las sulfamidas
(con frecuencia usa dos en combinacion) son los representantes de los
antimicrobianos que bloquean las vías metabólicas de la bacteria. Algunos
compuestos, aun siendo incapaces de inhibir o matar las bacterias, pueden
bloquear sus mecanismos de resistencia, por lo que usa dos en combinacion con
otros antimicrobianos potencian la acción de estos últimos; de este grupo de
sustancias solo se emplean en clínica algunos inhibidores de b-lactamasas.
INTRODUCCION
Dos descubrimientos importantes señalaron el comienzo de una nueva era en la
quimioterapia
y revolucionaron el tratamiento de las enfermedades infecciosas. El primero fue el
descubrimiento
en 1935 de los efectos curativos del colorante rojo de Prontosil en las infecciones
por estreptococos. Este fue el precursor de las sulfonamidas. El segundo
descubrimiento fue el que dio inicio a la edad de oro de la antibioticoterapia, nos
referimos al descubrimiento de la penicilina y su posterior desarrollo. Esta fue
descubierta por Fleming en 1929 y en 1940 Florey,Chain y colaboradores
demostraron y publicaron un informe acerca de su enorme potencia y la posibilidad
de su extracción de los sobrenadantes del cultivo del hongo Penicilium notatum. El
conocimiento actual sobre los mecanismos de duplicación de la bacteria y sobre los
mecanismos de resistencia, hace esperar que cada vez más los nuevos
antimicrobianos sean sustancias puramente sintéticas con gran especificidad por un
sitio de acción previamente elegido y con una adecuada resistencia a la inactivación
por los mecanismos de resistencia antibiótica. Este capítulo se concentrará en
algunas generalidades de los antibióticos y luego en las principales características
de los grupos de antibióticos más utilizados en la práctica clínica. No es nuestro
objetivo sustituir los textos de farmacología, complemento imprescindible para el
conocimiento del tema antibióticos.

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS


Hay una amplia diversidad de familias y grupos de antimicrobianos de interés
clínico. Los mecanismos por los que los compuestos con actividad antibacteriana
inhiben el crecimiento o causan la muerte de las bacterias son muy variados, y
dependen de las dianas afectadas. La pared celular (una estructura singular de la
inmensa mayoría de las bacterias, ausente en células eucariotas) puede verse
afectada en la síntesis (fosfomicina, cicloserina) o el transporte de sus precursores
(bacitracina, mureidomicinas), o en su organización estructural (β-lactámicos,
glucopéptidos). Los principales derivados que afectan a la membrana citoplásmica
son las polimixinas y la daptomicina. La síntesis proteica puede bloquearse por una
amplia variedad estructural de compuestos que afectan a algunas de las fases de
este proceso: activación (mupirocina), iniciación (oxazolidinonas, aminoglucósidos),
fijación del complejo aminoácido-ARNt al ribosoma (tetraciclinas, glicilciclinas) o
elongación (anfenicoles, lincosamidas, macrólidos, cetólidos, estreptograminas o
ácido fusídico). El metabolismo de los ácidos nucleicos puede verse afectado en la
ARN polimerasa dependiente de ADN (rifamicinas) o en el proceso de
enrollamiento/desenrollamiento del ADN (quinolonas); algunos compuestos afectan
directamente al ADN (nitroimidazoles, nitrofuranos). El trimetoprim y las sulfamidas
(con frecuencia usados en combinación) son los representantes de los
antimicrobianos que bloquean las vías metabólicas de la bacteria. Algunos
compuestos, aun siendo incapaces de inhibir o matar las bacterias, pueden
bloquear sus mecanismos de resistencia, por lo que usados en combinación con
otros antimicrobianos potencian la acción de estos últimos; de este grupo de
sustancias sólo se emplean en clínica algunos inhibidores de β-lactamasas.

DEFINION: Utilizaremos el término antibiótico para referirnos al subgrupo de


antimicrobianos con actividad antibacteriana. Los antibióticos constituyen un grupo
heterogéneo de sustancias con diferente comportamiento farmacocinético y
farmacodinámico, ejercen una acción específica sobre alguna estructura o función
del microorganismo, tienen elevada potencia biológica actuando a bajas
concentraciones y la toxicidad es selectiva, con una mínima toxicidad para las
células de nuestro organismo. Los diferentes antibióticos se van a diferenciar por:
Propiedades químicas, físicas y farmacológicas; su espectro antimicrobiano y su
Mecanismo de acción.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS: Existen muchas maneras de
clasificarlo, pero para simplificar su estudio se hace en base a su mecanismo de
acción.

1.- Inhiben síntesis de la pared celular: la pared celular constituye una


estructura de protección de las bacterias que el inhibirse su síntesis colocara al
microorganismo en riesgo de ser destruido por el antibiótico.

Betalactámicos: Antibióticos más amplio, importante y usado. Fueron los


primeros en descubrirse (Penicilina). Su estructura es el anillo betalactamico.
Existen cuatro grupos que se diferencian químicamente: Penicilinas,
Cefalosporinas, Carbapenems y Monobactams.

MECANISMO DE ACCION
La actividad antibacteriana de los betalactámicos se debe a la inhibición de la
síntesis de la pared celular bacteriana. Sin embargo, afirmar que los
betalactámicos matan a las bacterias simplemente mediante el bloqueo de la
síntesis de la pared celular sería una simplificación exagerada. El mecanismo
exacto es desconocido hasta la fecha.

Penicilinas:
Son un grupo de antibióticos de origen natural y semisintético que contienen el
núcleo de ácido 6-aminopenicilánico, que consiste en un anillo betalactámico unido
a un anillo tiazolidínico. Los compuestos de origen natural son producidos por
diferentes especies de Penicillum spp. Las penicilinas difieren unas de otras por
sustituciones en la posición 6 del anillo, donde cambios en la cadena lateral pueden
inducir modificaciones en la actividad antibacteriana y en las propiedades
farmacocinéticas. De acuerdo a su origen y espectro de acción pueden clasificarse
en (ver tabla 1): penicilinas naturales (G y V), penicilinas resistentes a las
penicilinasas estafilocócicas (oxacilina, meticilina, dicloxacilina), aminopenicilinas
(ampicilina, amoxicilina), carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina),
ureidopenicilinas (piperacilina). El espectro antimicrobiano de la penicilina G abarca
cocos grampositivos, cocos gramnegativos (Neisseria meningitidis) y bacilos
grampositivos, tanto facultativos como anaerobios, así como espiroquetas y algunos
bacilos gramnegativos anaerobios. La producción de derivados semisintéticos del
ácido 6-aminopenicilánico permitió disponer de preparados activos por vía oral, con
mayor resistencia a las betalactamasas y mayor capacidad de penetración en las
bacterias gramnegativas, como las aminopenicilinas y las penicilinas
antiestafilocócicas.

Las penicilinas antipseudomonas (carboxi y ureidopenicilinas) son estables frente a


las betalactamasas cromosómicas propias de Pseudomonas pero no ante la
presencia de betalactamasas plasmídicas. (Ver tabla 2)

Farmacología: la absorción oral difiere en las diferentes penicilinas. La penicilina G


no se absorbe bien mientras que la V resiste la inactivación gástrica y se absorbe
mucho mejor. La amoxicilina se absorbe mejor que la ampicilina (95% contra
40%). Las penicilinas antiestafilocócicas, oxacilina y dicloxacilina, son estables al
ácido gástrico y se absorben adecuadamente. La penicilina G benzatínica tiene
una absorción lenta desde su depósito intramuscular. Esto determina que los
niveles séricos alcanzados sean bajos y por tanto solo es adecuada para el
tratamiento de infecciones por gérmenes extremadamente sensibles como
Streptococcus pyogenes, y para el tratamiento de la sífilis. Las penicilinas se
distribuyen en muchos compartimentos como pulmones, hígado, músculo, hueso y
placenta. La penetración en ojo, cerebro, LCR y próstata es pobre en ausencia de
inflamación. En la sangre los betalactámicos circulan como sustancias libres o
unidas a las proteínas plasmáticas, relacionándose esta unión con la semivida del
antibiótico; solo la fracción libre de la droga es activa y capaz de penetrar al
espacio extracelular. Los betalactámicos son sustancias poco lipofílicas, su
penetración intracelular es escasa, no alcanzando casi nunca concentraciones
mayores del 25% al 50% de las concentraciones plasmáticas. La excreción es renal.
Puede ser bloqueada con la administración de probenecid, lo que prolongada la vida
media sérica.
Cefalosporinas:
Las cefalosporinas de primera generación son muy activas frente a los cocos
grampositivos; en líneas generales, las sucesivas generaciones han perdido parte
de esa actividad, en beneficio de una mayor actividad frente a bacilos
gramnegativos, con algunas excepciones. Todas las cefalosporinas son inactivas
frente a enterococos, estafilococos resistentes a la meticilina y Listeria
monocytogenes. (Ver tabla 2)

Farmacología: la mayoría de las cefalosporinas son de administración parenteral,


aunque existe un número creciente de formulaciones para vía oral como la
cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefuroxime axetil y otras. La absorción
gastrointestinal de estos compuestos es buena. Se obtienen buenas
concentraciones en líquidos biológicos y suero. No se obtienen buenas
concentraciones intracelulares. Cefotaxime, ceftriaxona, cefoperazona y cefepime
entran en el LCR alcanzando altas concentraciones. Todas las cefalosporinas,
excepto cefoperazona de excreción biliar, se excretan primariamente por el riñón.
Ceftriaxona tiene la vida medias más largas (8 horas) lo que permite su
administración 1 o 2 veces al día, mientras las demás tienen un esquema de
dosificación cada 6 u 8 horas.
MECANISMO DE ACCION
Las cefalosporinas son antibióticos bactericidas y su mecanismo de acción es
interferir con la síntesis del componente péptidoglucano de la pared celular
bacteriana, a través de la unión a la proteína fijadora de penicilina (PBP) e
inactivación de los inhibidores de la autolisina endógena: esta autolisina rompe las
paredes celulares bacterianas y produce la muerte del microorganismo por lisis
microbiana. Las cefalosporinas, incluyendo las de tercera generación, al fijarse a
sus proteínas-blanco en la membrana de la célula bacteriana, inactivan las enzimas
implicadas en la síntesis de la pared celular.

Carbapenems:
Son una clase única de betalactámicos que presentan el mayor espectro de
actividad conocido dentro de este grupo de antibióticos. Imipenem es el primer
carbapenem desarrollado para uso clínico. Es un derivado semisintético producido
por Steptomyces spp. Otros compuestos más modernos son meropenem y
ertapenem. Su actividad bactericida se extiende a cocos grampositivos incluyendo
Staphylococcus spp. sensibles a meticilina, S. pneumoniae y otros Streptococcus.
Solo carecen de actividad frente a los estafilococos resistentes a meticilina,
enterococos resistentes a betalactámicos, algunas especies de Pseudomonas y
Stenotrophomonas maltophilia. Es activo sobre la mayoría de aislamientos de
enterobacterias y Haemophilus spp., incluyendo las cepas productoras de
betalactamasas. Tiene una muy buena actividad anaerobicida, con excepción de
Clostridium difficille. En el caso de ertapenem, este no es activo sobre
Pseudomonas aeruginosa.

Farmacología. Estos compuestos son de administración parenteral. Mediante la


administración intravenosa suelen alcanzarse con rapidez concentraciones
plasmáticas elevadas. Se distribuyen ampliamente. El imipenem sufre inactivación
por las hidroxipeptidasas renales, por ello se combina con cilastatina (inhibidor de
hidroxipeptidasas), de manera de lograr concentraciones séricas adecuadas.

Monobactams: Aztreonam, el único monobactámico disponible para uso clínico,


posee una excelente actividad sobre bacterias gramnegativas aerobias y
facultativas. Por el contrario, carece de actividad frente a grampositivos y bacterias
anaerobias.

Glucopéptidos: Son productos de origen natural derivados de productos de la


fermentación del Cephalosporium acremonium. Contienen un núcleo constituído
por ácido 7-aminocefalosporánico formado por un anillo betalactámico unido a un
anillo de dihidrotiazino. Modificaciones en la posición 7 del ácido 7-
aminocefalosporánico están asociadas con la alteración en su actividad
antibacteriana
y sustituciones en la posición 3 están asociadas a alteraciones en la farmacocinética
y en los parámetros metabólicos del agente. Se definen cuatro generaciones de
cefalosporinas.

Vancomicina
Teicoplanina
2.- Actúan de modo directo en la membrana celular de la bacteria, mediante
la fijación a sus fosfolípidos, produciendo un aumento de la permeabilidad y esto
provoca la salida de compuestos intracelulares de la bacteria.

Polimixinas
Anfotericinas
Nistatina
Daptomicina.

3.- Alteran la función de la subunidad ribosómica 30S o 50S (es decir alteran
la síntesis de proteínas de la bacteria).
 Inhibición reversible de la síntesis de proteínas
 Suelen ser bacteriostático
 Ejemplo: Estreptograminas, Cloranfenicol, Lincosamida-Clindamicina, Linezolid,
Macrolidos.

Estreptograminas
Es un grupo de antibióticos formados por dos componentes: estreptogramina A
y estreptogramina B. Un antibiótico a destacar de éste grupo es el Quinupristin-
dalfopristin (Q-D). Quinupristin es el componente estreptogramina B y
dalfopristin es el componente A.
MECANISMO DE ACCIÓN
Ejercen su actividad a nivel del ribosoma bacteriano, donde el componente A se
une al peptidil tRNA y bloquea la unión de nuevos aminoácidos, y el
componente B impide la elongación de la cadena peptídica. El componente A
aumenta la afinidad del componente B por la subunidad 50S ribosomal, siendo
la combinación de A+B bactericida.
Lincosamidas: La clindamicina pertenece junto a la lincomicina, al grupo de las
lincosaminas. La primera es un derivado sintético de la segunda, con mayor
actividad, absorción gastrointestinal y espectro, por lo que tiene mayor uso en
la práctica clínica.
MECANISMO DE ACCIÓN
Actúa inhibiendo la síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad 50S,
impidiendo la iniciación de la cadena peptídica. El sitio de unión al ribosoma es
el mismo que para los macrólidos y cloranfenicol, inhibiendo sus acciones por
competencia. Por lo tanto estos agentes son antagónicos y no deben ser usados
a la vez. Se ha demostrado in vitro que inhiben la producción de toxinas
asociadas al síndrome de shock tóxico y previenen la producción de biofilms.
Oxazolidinonas:
Es una clase de antibióticos enteramente sintéticos, en la cual el linezolid es el
únicodisponible para uso clínico en humanos.
MECANISMO DE ACCIÓN
Linezolid es un antibiótico bacteriostático. Inhibe los primeros pasos de la
síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50S en la zona de
contacto con la subunidad 30S, impidiendo de este modo la formación del
complejo de iniciación 70S.
Macrólidos: Los macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), las
lincosaminas (lincomicina y clindamicina), los cetólidos y las estreptograminas,
son antibióticos que comparten un mecanismo de acción similar pero tienen
estructura diferente. Nos centraremos exclusivamente en los macrólidos que
son antibióticos semisintéticos, derivados de la eritromicina producida por
Streptomyces eritreus. Éstos se clasifican de acuerdo al número de carbonos:
14 carbonos (eritromicina y claritromicina), 15 carbonos (azitromicina) y 16
carbonos (espiramicina).
MECANISMO DE ACCIÓN
Se unen a la subunidad 50S del RNA ribosómico (rRNA) en forma reversible. La
unión se realiza mediante la formación de puentes de hidrógeno entre
diferentes radicales hidroxilo del macrólido y determinadas bases del rRNA. Esto
provoca un bloqueo en las reacciones de transpeptidación y traslocación del
ribosoma bacteriano.

4.- Se adhieren a la subunidad ribosómica 30S, alterando la síntesis proteica.


 Inhibición irreversibles
 Suelen ser bactericidas.

Tetraciclinas
Las tetraciclinas son un grupo de agentes bactericidas activos sobre
microorganismos Gram positivos y negativos, y patógenos intracelulares como
clamidias, micoplasmas y rickettsias. Su mecanismo de acción se debe a la
inhibición de la síntesis proteica por unión a la subunidad ribosomal 30S.
MECANISMO DE ACCIÓN
Actúan fundamentalmente como bacteriostático a las dosis habituales, aunque
resultan bactericidas a altas dosis, generalmente tóxicas. Provocan una
inhibición de la síntesis protéica en el ribosoma de la bacteria. Actúan inhibiendo
la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30 S.
Aminoglucósidos
Se caracterizan por la presencia de dos o más aminoazúcares unidos por enlaces
glucosídicos a un anillo aminociclitol. Según los aminoazúcares se clasifican en
familias (ver tabla 34.3) Los aminoglucósidos disponibles son: kanamicina,
amikacina, gentamicina, neomicina y estreptomicina para uso parenteral. La
tobramicina se encuentra disponible en presentación tópica para uso
oftalmológico. La espectinomicina no tiene aminoazúcares, y a pesar de ser
considerada muchas veces en el grupo, no es un verdadero aminoglucósido. Son
altamente polares, policationes solubles en agua y generalmente estables al calor
y cambios de pH entre 5 y 8.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los aminoglucósidos se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del
ribosoma, interfiriendo con la lectura correcta del código genético con el
consiguiente bloqueo de la síntesis proteica de la bacteria. La incorporación de los
aminoglucósidos en el interior de la bacteria, especialmente en los cocos Gram
positivos, es mayor al administrarse con antibióticos que inhiben la síntesis de la
pared bacteriana, como son los betalactámicos y los glicopéptidos. A pesar de los
avances en el conocimiento de la forma de actuar de estos antibióticos, su efecto
bactericida no puede explicarse por inhibición de la síntesis proteica, dado que
antibióticos que comparten dicho mecanismo de acción como los macrólidos solo
son bacteriostáticos. Se alcanzan elevadas concentraciones de aminoglucósidos
en el interior bacteriano, planteándose que esto se debería a la habilidad de estos
compuestos de cerrar los canales voltajedependientes, atrapando a la droga en el
interior. Esto traería como consecuencia la producción de proteínas anormales,
alteraciones en la integridad de la membrana celular, con pérdida subsecuente de
iones y alteraciones en la replicación del DNA. La sumatoria de estos efectos
explicaría la acción bacteriana de estos antibióticos. Puede que el prolongado
efecto postantibiótico que presentan los aminoglucósidos refuerce su capacidad
bactericida.

5. Modifican el metabolismo del ácido nucleico bacteriano


 Rifamicinas: Rifampicina, rifabutina y otros que inhiben la polimerasa
(enzima capaz de transcribir o replicar ácidos nucleicos) de RNA produciendo
la muerte de la bacteria.

Quinolonas: Se trata de un grupo de antimicrobianos que derivan de una


molécula básica formada por una doble estructura de anillo que contiene un
residuo N en la posición 1. Diferentes sustituciones incluyendo la adición de
residuos de flúor, han derivado desde el ácido nalidíxico hasta las
quinolonas fluoradas. Las quinolonas son antibióticos bactericidas y actúan
inhibiendo las topoisomerasas, enzimas que catalizan el súper enrollamiento
del DNA cromosómico y que aseguran una adecuada división celular.
MECANISMO DE ACCIÓN
Las quinolonas interactúan con dos sitios diferentes pero relacionados dentro
de la célula bacteriana: la DNA girasa y la topoisomerasa IV. La primera es
más sensible a la acción de las quinolonas en caso de gérmenes Gram
negativos, mientras que en Gram positivos la más sensible es la
topoisomerasa IV. Estos antibióticos se unen al complejo girasa-DNA, una
vez que la girasa ya ha cortado al DNA para introducir, un supergiro
negativo. El resultado neto es la pérdida del superenrollamiento negativo
(forma fundamental de empaquetamiento del DNA bacteriano) lo que
ocasiona lisis celular. Las quinolonas inhiben la síntesis de DNA y a
concentraciones altas también la de RNA. Cuando interacciona con la DNA
girasa, la inhibición ocurre rápidamente, mientras que cuando interacciona
con la topoisomerasa IV la inhibición es mas lenta. Este efecto es debido a la
mayor afinidad de las quinolonas con los complejos DNA-topoisomerasa II.

6.- Antimetabolitos
 Actúan bloqueando las enzimas esenciales que van a producir el
metabolismo del folato, lo mismo que es ácido fólico que es esencial para
que la bacteria pueda sobrevivir.
 Ejemplo: Trimetropin, sulfonamida.