Crecimiento de hifas en patógenos fúngicos humanos y Su papel en la virulencia

RESUMEN:
La mayoría de las especies de hongos que infectan a los humanos pueden crecer en más de una
forma morfológica, pero sólo un subconjunto de patógenos produce Hifas filamentosas durante el
proceso de infección. Este subconjunto está filogenéticamente no relacionado e incluye el
comúnmente Levaduras, Candida albicans, C. dubliniensis y Malassezia spp., Y los patógenos
adquiridos, Aspergillus fumigatus y dermatofitos Tales como Trichophyton rubrum y T.
mentagrophytes. La función primaria de la formación de hifa en estos patógenos oportunistas es para
invadir el sustrato al que se adhieren, sea biótico o abiótico, pero otras funciones incluyen la
translocación direccional entre ambientes de acogida, consolidación de la colonia, adquisición de
nutrientes y formación de matrices tridimensionales. Apoyar estas funciones, el crecimiento de hifas
polarizado es coregulado con otros factores que son esenciales para la función hifa normal in vivo.

1.- INTRODUCCION
Las levaduras de uso común, Candida albicans, C. dubliniensis, Y Malassezia spp. y los patógenos
adquiridos, Aspergillus fumigatus y los dermatofitos son oportunistas patógenos y afectan a individuos
cuyos sistemas inmunitarios están comprometidos o disfuncionales, a menudo en combinación con
otros factores predisponentes. Candida spp. es considerado como parte de la flora comensal, la
colonización de mucosas múltiples sitios, incluyendo el tracto gastrointestinal. Pueden causar
irritación superficial Infecciones orales y vaginales "tordo", invasión de la piel y las uñas
(onicomicosis), y, si se liberan en el torrente sanguíneo de pacientes inmunocomprometidos,
infecciones sistémicas mortales Debido a la formación de lesiones inflamadas en Órganos Malassezia
spp. también son llevados por la mayoría de la población. Todas excepto una especie carecen de
ácido graso sintasa Actividad, por lo que Malassezia se localiza en las superficies epidérmicas Rico
en sebo secretado, como el cuero cabelludo, el pecho y la espalda. Malassezia causa una variedad
de infecciones fúngicas superficiales, Incluyendo dermatitis seborreica, caspa, Tinea versicolor, La
dermatitis atópica y la psoriasis, ya menudo exacerban otros condiciones de la piel. Aspergillus spp.
Son obligatoriamente filamentosos Y crecen como micelios en el suelo. Producen resultados
microscópicos Conidios aerotransportados que se inhalan en el pulmón, desde Normalmente son
limpiados por la actividad de los cilios de las vías respiratorias y Macrófagos alveolares. De no
hacerlo puede Enfermedades infecciosas, incluida la aspergilosis invasiva, donde se lleva en la
sangre a otros órganos, y el aspergiloma, La formación de focos de hongos en cavidades formadas
en una zona del pulmón. El crecimiento de hifas obligado de Aspergillus, Donde se produce poco o
ningún derramamiento de células, contribuye Factor de morbilidad debido al retraso potencial en el
diagnóstico Infección del torrente sanguíneo. La tasa de mortalidad atribuible Para Aspergillus spp. Es
del 50-80%, la tasa más alta de hongos Infecciones en los seres humanos. Los dermatofitos son
adquiridos El medio ambiente a través del paso de los depósitos de mamíferos Y entre los seres
humanos. Aproximadamente un tercio de los Se estima que la población europea sufre de
dermatofitos agudos Infecciones como Tinea pedis "pie de atleta". A través de su capacidad,
compartida con Candida spp., Para degradar Piel muy queratinizada y prosperar en condiciones
cálidas y húmedas]. Una amenaza adicional a la salud por estos filamentos Patógenos es su
propensión a desarrollar pseudomembranosa Biofilms Los biofilms de C. albicans aparecen como
gruesos, Placas blancas cremosas sobre las superficies mucosas, la manifestación típica De aftas.
Los focos de aspergiloma en la pantalla pulmonar Muchas de las características asociadas con
biofilms. C. albicans, Malassezia y A. fumigatus también se encuentran en biofilms Sobre plásticos
médicos abióticos. El entorno del biofilm plantea Problemas médicos importantes, ya que promueve la
resistencia A los fármacos antifúngicos, actúa como un reservorio para sembrar la infección adicional,
Y compromete la función mecánica de los dispositivos Tales como prótesis de voz y lentes de
contacto. Muchos de los hongos que causan enfermedades en los seres humanos crecen Free-living
mycelia en el medio ambiente pero convertir a una levadura Una vez dentro del cuerpo humano en
respuesta a la Aumento de la temperatura. Colectivamente conocidos como "los dimorfos", Este
grupo es capaz de causar una infección grave ya veces fatal Existiendo únicamente en la forma de
levadura, ilustrando Que la formación de hifa per se no es esencial para la virulencia fúngica. La
microscopia de tejido enfermo muestra que C. albicans, Malassezia, y los dermatófitos cambian
reversiblemente entre Levaduras y morfologías de hifas in vivo. Cuando la genética inversa Se hizo
disponible en C. albicans hace casi dos décadas, Se demostró que la pérdida de la capacidad de
realizar esta transición Resultó en la avirulencia [9]. Los hongos más asociados con Morbilidad y
mortalidad en humanos, por lo tanto, requieren Programa de morfogénesis para la virulencia total,
subrayando La necesidad de comprender el papel temporal y espacial de la morfogénesis Durante la
progresión de la enfermedad. El desafío ha Parcialmente, el desarrollo de herramientas genéticas y
Modelos de infección para C. albicans, C. dubliniensis y A. Fumigatus, donde existe una dificultad
inherente en el estudio de Desarrollo de la infección in vivo. Menor énfasis ha sido En el estudio de la
Malassezia y dermatofitos Porque sólo causan infecciones superficiales y son más Susceptible de
tratamiento tópico. Sin embargo, tales infecciones Son extremadamente comunes y pueden causar
un considerable Enfermos crónicos. Abordajes genéticos inversos y genoma Los datos de
secuenciación están ahora disponibles para estos organismos Y resaltar los contrastes y puntos en
común con el Más patógenos bien estudiados. Estamos adquiriendo una mejor comprensión del
papel de Hifas en la enfermedad y aprecian que las hifas vienen como un complejo Paquete de
características morfológicas, apoyado por hyphaspecific, Específica del sitio y dependiente del
tiempo. La línea de fondo, quizás no sorprendentemente, es que la formación de hifa Confiere la
capacidad de penetrar activamente en el tejido huésped. Sin embargo, todavía hay mucho que
aprender acerca de cómo las hifas son Despliegue eficaz durante la translocación tisular, la Y la
adquisición de nutrientes in vivo. La regulación de la morfogénesis C. albicans y modelos de
crecimiento de hifas son Cubiertos en excelentes críticas en otro lugar]. Este papel Se centra en
presentar lo que se conoce sobre el crecimiento de hifas Durante la infección por los principales
patógenos humanos que forman hifas Y toma en consideración las funciones específicas y Y las
propiedades estructurales que hifas conferir durante virulento crecimiento de hongos.

2. CRECIMIENTO DE HIFAS EN LA ENFERMEDAD

Los hongos infectan una gama diversa de sitios del cuerpo de anfitrión. Malassezia Y los dermatofitos
están limitados a ambientes específicos Parcialmente debido a la disponibilidad de nutrientes, pero C.
albicans y A. Fumigatus puede tolerar altas temperaturas corporales internas y Una amplia gama de
valores de pH ambientales, disponibilidad de oxígeno y Nutrientes Cada entorno presenta desafíos
que Para hongos con adaptaciones específicas.

2.1. Capas de células queratinizadas.

La epidermis se compone de Densas, altamente queratinizadas, que están sufriendo constantemente
Un proceso de renovación. Tres grupos principales de filamentos. Los hongos que forman
comúnmente infectan los Capas cornificadas de piel, uñas y cabello-Candida albicans, Los
dermatofitos y las especies lipófilas de Malassezia spp. Conidia Y hifas se observan raspados de piel
y en lesiones causadas Por estos hongos, que enfrentan el desafío de retener un punto de apoyo
Sobre una superficie que se está vertiendo constantemente. Candida spp. Y Malassezia spp. Son
parte de la flora comensal y El crecimiento en la forma de levadura es generalmente asintomático y
tolerado Por el sistema inmunológico. Aunque filogenéticamente Distante, estos hongos han
desarrollado un arsenal similar de lipasas Y proteasas para la vida en humanos, algunas de las
cuales son específicamente Expresado durante el crecimiento como hifas. Malassezia Se cree que
las levaduras son absorbidas por los queratinocitos y existen Como parásitos intracelulares
facultativos mediante la supresión activa La respuesta inflamatoria [26]. Malassezia hyphae no son
Bien estudiados porque son de crecimiento lento in vitro y Requieren medios de crecimiento
especializados que contengan una fuente de Lípido In vivo, las hifas se observan sólo en individuos
con Actividad de glándula sebácea hiperactiva, donde la presencia de El exceso de sebo parece ser
el inductor de la morfogénesis . M. globosa crece como levadura y hifas en cavidades localizadas
Formado dentro del paisaje áspero de la piel. Los Las hifas son cortas pero penetran las células de la
piel queratinizadas para Acceso a las cavidades más profundas de abajo, donde el crecimiento vuelve
a la levadura, Y se forman nuevas colonias Uno de Los papeles de M. globosa hyphae, por lo tanto,
parece ser el Rerooting de la infección en capas cornified profundas ricas en nutrientes Para
reemplazar las colonias de hongos más antiguas que se pasan pasivamente A la superficie
epidérmica y se desprendió. En lipófilos Malassezia spp., Se piensa que la morfogénesis es una
respuesta A la presencia de exceso de sebo . En M. globosa, hongos Las lipasas descomponen los
triglicéridos sebáceos, produciendo Ácidos grasos insaturados como subproductos no deseados,
Actúan como moléculas inmunoestimuladoras en individuos con Mala integridad epidérmica . Once
alérgenos de proteínas Han sido identificadas a partir de especies de Malassezia,Proteína
conservada del choque de calor. Curiosamente, La invasión de superficie de C. albicans, Ssa1, es
también una enzima similar a HSP70 Proteína . La implicación específica de las hifas en la
Generación de moléculas inmunoestimulantes por Malassezia Aún no se ha abordado. Los
dermatófitos queratinolíticos, T. mentagrophytes y bArthroderma benhamiae, se adquieren de otros
mamíferos Anfitriones y prosperar en la piel caliente, húmeda . Dermatofitos Son visibles como
artroconidios e hifas dentro de la Las capas epidérmicas y los ejes de pelo circundantes, No se
conocen las señales in situ que inducen la morfogénesis. Además de las hifas, las células de T.
mentagrophytes producen Fibrillas, que se proponen como moléculas de adhesina, que ayudan a El
hongo a la superficie de la piel . Las capas más profundas de La epidermis son penetradas por hifas
que serpentean y Producen ramas que se extienden paralelas . Se cree que una mayor penetración
Se inhibe por la limitada disponibilidad de hierro debido a la actividad de Huésped ferritina en la capa
subyacente de la dermis. No Se ha informado de la penetración directa de las células queratinizadas
por dermatofitos, pero las células fúngicas se aplanan contra El substrato, una posible ayuda
adicional a la adhesión . En Contraste, el crecimiento de C. albicans en la uña mostró una Patrón de
colonización. Las hifas se enredaban y Menos propensos a estratificarse dentro de las capas
epidérmicas que los dermatofitos O especies de Malassezia. Además, muchos Hifas creció en una
trayectoria de crecimiento helicoidal o en espiral, Dependiente y baja en nutrientes en este hongo.

2.2. Biofilms sobre Superficies Mucosa y Abiótica.

La formación De hyphae es una característica clave en el desarrollo de la 3-dimensional Estructura de
los biofilms de hongos, que presentan Problemas clínicos debidos a su relativa resistencia a
Tratamiento con fármacos antifúngicos y su potencial para liberar Infecciosas. Los biofilms formados
por C. albicans son los principales Infección de la mucosa en los seres humanos susceptibles, Las
placas formadas por sobre-proliferación de células adheridas a Los epitelios vaginales o orales son
fácilmente visibles. Asombrosamente Poco se sabe sobre la activación de la morfogénesis Por C.
albicans durante la infección mucosal, aunque predisponente Factores como el género, la edad, la
mala higiene bucal y Las condiciones crónicas subyacentes están bien documentadas. En in Vitro de
la infección epitelial, la germinación de las hifas Tan pronto como las células de levadura se
introducen en el Sistema Esto plantea la cuestión de si este proceso Se suprime activamente
durante el comensalismo, o si Las hifas están constantemente germinando in vivo pero
inmediatamente Siendo eliminado por el sistema inmunológico. Contaminado médico Plásticos, tales
como catéteres y prótesis, también ofrecen Sustrato para la formación de biofilm y recientes
Estudios de aspergiloma sugieren que estos focos Hifas de A. fumigatus encontradas en la
enfermedad Pulmón también muestran las propiedades características de biofilms.
Estudios in vitro del proceso temporal De la formación de biofilm por C. albicans sobre cultivos
inertes, abióticos Los sustratos muestran que las células de levadura proporcionan un adhesivo Capa
base, a partir de la cual las hifas germinan para Una matriz gruesa, flojamente estructurada. Como el
Biofilm madura, la matriz queda incrustada a través de la La producción de exoglosacáridos fúngicos
(β-glucano), proteínas, Hexosamina y ADN extracelular . Formación Hypha No es esencial para el
establecimiento o mantenimiento de biofilm, Pero las biopelículas formadas por la levadura sola son
delgadas y más Fácilmente eliminado de las superficies por interrupción mecánica, Lo que sugiere
que el enredo de filamentos de hifas sirve para Fortalecer la estructura [48]. Estudios de biofilms de
C. albicans Formado sobre el tejido mucoso mostró que esta estructura se conserva In vivo, pero la
matriz es más compleja, que comprende Levadura, hifas, β-glucano extracelular, bacterias,
queratinizadas Células escamosas y focos de los neutrófilos del huésped . Las hifas en biofilms
maduros muestran una fuerte propensión a Invaden el sustrato subyacente, incluso cuando hay poco
Valor nutritivo (Figura 2 (a)). En la mucosa, la intercalación de Hifas interrumpe la capa epitelial, lo
que activa una respuesta inflamatoria. Sorprendentemente, las hifas de C. Albicans y una variedad de
otros patógenos filamentosos son capaces Para penetrar las siliconas blandas médicas que se
utilizan en la Fabricación de dispositivos protésicos y lentes de contacto. La infiltración hace que la
silicona se expanda y se endurezca, por lo tanto, Comprometiendo la función del dispositivo . Los
biofilms mucosos se forman en sitios ocupados por múltiples Especies de microbios. La presencia de
bacterias en Por lo tanto, los biofilms de C. albicans no son sorprendentes, y los estudios Sugieren
que el crecimiento de las hifas en biofilms es probable que Ser modulada in vivo por especies tales
como Streptococcus mutans Y Streptococcus gordonii. Estas bacterias orales pueden atenuar O
promover el crecimiento de hifas, respectivamente, a través de Interacciones y señalización química a
través de la producción de Quórum de detección de moléculas . C. albicans produce Sus propias
moléculas de detección de quórum, farnesol y tyresol, Que son reguladores negativos y positivos de
la morfogénesis, Respectivamente. El papel de las hifas en la mucosa Por lo tanto, la infección por C.
albicans es modulada por una Interacción entre el hongo, las bacterias residentes y ambiente de
acogida.

2.3. Diseminación sistémica. A. fumigatus y C. albicans

Ambas causan infecciones del torrente sanguíneo en los seres humanos (aspergilosis invasiva Y
diseminado la candiasis) y emplean dos Métodos por los cuales translocate de un ambiente A otro
dentro del cuerpo. El primer método consiste en La captación pasiva de partículas fúngicas por las
células huésped, y la Segundo es por un método que es único a los fungicidas filamentosos
Penetración de las membranas de las células huésped por las hifas Punta. La captación pasiva
ocurre bien durante la mediada por receptores El hongo por las células fagocíticas con el Objetivo de
matar el microbio o por endotelial no fagocítico O células epiteliales donde las moléculas en la
superficie fúngica Estimular su propia endocitosis . C. albicans y A. fumigatus parecen utilizar este
método Temprano en el proceso de infección, la translocación por absorción inducida En las células
epiteliales superficiales o en las células endoteliales Esa línea de vasos sanguíneos. Se ha
observado que la germinación Las hifas de C. albicans son endocitosis más eficientemente que
Células de levadura . Esto podría ser el resultado de la presión evolutiva En el hongo porque el
sistema inmunológico está activado Por la presencia de hifas, haciendo que escape a un ambiente
más seguro Una cuestión de cierta urgencia para el hongo. Esto es de Importancia en el torrente
sanguíneo porque la exposición Al suero es un fuerte inductor de la morfogénesis en C. albicans. Las
interacciones moleculares que estimulan la absorción de C. Albicans por las células no fagocíticas
están siendo dilucidadas y Implican la expresión de invasiones de superficie fúngica, Als3 y Ssa.
Estas proteínas tienen funciones celulares alternativas (Als3 Es una adhesión específica de hifa tipo
amiloide, y Ssa1 es un adhesivo Proteína de choque térmico intracelular), pero Ssa1 interactúa con
Ncadherina En las células endoteliales y ambos interactúan con E-cadherina En las células epiteliales
. Los ensayos in vitro muestran que Los conidios de A. fumigatus pueden translocarse de los alvéolos
pulmonares Por captación inducida en células epiteliales alveolares Tipo II, que Mostrar la actividad
de las células inmunes [4, 60, 61]. Escapar de la Intracelular requiere la morfogénesis seguida Por
crecimiento polarizado sostenido. C. albicansmutante células Con supresión de Eed1, que está
implicado en el mantenimiento de la polaridad, Podrían penetrar en las células epiteliales durante el
Crecimiento de hifas , pero se quedó atrapado intracelularmente Cuando la polaridad no puede ser
mantenido . Como El crecimiento volvió a levadura, el mutante fue incapaz de golpear Su salida de la
célula huésped, y por lo tanto, la diseminación en las capas celulares subyacentes no ocurrió. Hifas
sostenidas Por lo tanto, el crecimiento es importante para la ruta endocítica Invasión de tejido en C.
albicans, y Eed1 también puede ser necesario Para el escape de los macrófagos del huésped
después de la fagocitosis . Este hallazgo subraya una diferencia fundamental entre Los mecanismos
utilizados por los patógenos que sufren morfogénesis Y los que infectan únicamente como levadura,
como Cryptococcus Neoformans. La difusión de C. neoformans Desde el pulmón también se produce
a través de la captación inducida, pero el organismo Tiene una manera alternativa de escapar del
anfitrión celda. A diferencia de C. albicans, es capaz de modificar el efecto intracelular Ambiente de la
célula huésped y proliferar hasta que Finalmente causa la lisis de la célula huésped o es expulsada
de ella por no litio Exocitosis [62, 63]. La captación inducida parece ser una Estrategia para el primer
paso de la translocación dentro del Hongos patógenos tienen mecanismos alternativos para Libre del
vehículo anfitrión. En hongos generadores de hifas, el Segunda etapa de invasión es una de
morfogénesis seguida Por la penetración activa de las membranas de las células huésped por las
hifas. Esto permite al hongo establecer hongos Masas en la matriz subyacente de tejido de órgano
sólido donde, Comparado con el torrente sanguíneo, los infiltrados del huésped inmune Las células
encuentran relativamente difícil acceder al hongo invasor

3. LAS PROPIEDADES FÍSICAS DE LAS HIFAS

3.1. Morfogénesis y Morfología. Morfogénesis reversible
Morfogénesis reversible Ofrece a los hongos una opción entre dos estilos de vida Cuando las células
se dividen como levadura, amother célula y sus hijas Permanecen confinados en un solo lugar y
deben competir Mutuamente por nutrientes. Si los nutrientes son escasos, la formación De hifas
permite producir nuevas células secuencialmente Expansión en la punta. La mayor parte del citosol
de células madre, Que contiene la mayoría de los elementos necesarios para generar Nuevas
células, es empujado hacia delante por la presión de la turbulentas. Expansión de las vacuolas
posicionadas sub-apically . Así, La célula de la punta se extiende activamente mientras las células
sub-apicales se encuentran Latentes hasta que se asimilan nuevos nutrientes. En C. albicans, cada
compartimento celular tiene aproximadamente 20 μm de longitud, 5 divisiones celulares, el hongo
puede cubrir potencialmente una 100 um. Esto es más que suficiente para escapar de un fagocito,
Ancla dentro de una capa celular, o penetrar endotelia Y alcanzar los órganos sólidos abajo. Una vez
que se alcanza un ambiente más favorable, el hongo puede optar por revertir una vez De nuevo al
crecimiento como levadura. La morfogénesis de levaduras o conidios es estimulada por una Cambio
percibido en el medio ambiente. Para A. fumigatus, la La señal de germinación podría ser la
presencia de humedad En el pulmón. Para Malassezia, se piensa que es la sensación De lípidos. En
C. albicans se ha estudiado la morfogénesis Ampliamente in vitro. Requiere la integración de
múltiples Vías de señalización implicadas en la detección de condiciones ambientales, Tales como
pH, temperatura y disponibilidad de nitrógeno . La complejidad de estos insumos Refleja la
inusualmente amplia variedad de entornos de acogida que El hongo es capaz de colonizar. Las
señales actúan sobre el maestro Reguladores de la morfogénesis, activadores Cph1 y Efg1, y
Supresores, Tup1 y Nrg1. El mutante doble efg1Δ / cph1Δ Ha sido ampliamente utilizado para
estudiar el papel de la morfogénesis En la virulencia y respuestas del huésped porque no produce
Hyphae tampoco expresa hypha-genes específicos (HSGs) Que son co-regulados con morfogénesis,
por lo que es difícil Identificar las características clave de la morfogénesis que Necesaria para la
virulencia. Estudios de expresión comparativa temprana Reveló que varias HSG codifican proteínas
de superficie que son Implicados en la adhesión o las interacciones del huésped y son esenciales
Para la virulencia completa: Als3 es una adhesina e invasin, Hyr1 es Involucrados en la interacción
con los neutrófilos, y Hwp1 Propiedades de adhesión fuertes porque es un sustrato para la
reticulación A la matriz extracelular por transglutaminasa de acogida . Otros factores de transcripción
que se encuentran aguas abajo de la Los reguladores maestros Efg1 / Cph1 han sido identificados
como reguladores De subconjuntos de HSG bajo condiciones definidas in vivo. Estos incluyen Ume6,
un regulador maestro de hifa específica Genes, Czf1 (crecimiento incrustado), Bcr1 (maduración del
biofilm), Eed1 (escape después de la endocitosis), y Hgc1, que suprime Célula y se expresa en la
punta de hifas sólo . Análisis de la expresión génica temporal y espacial Durante la infección, junto
con estudios de cambios físicos Inducida por el medio ambiente en otros hongos, sugieren que Una
combinación de la expresión génica específica del sitio y la hifa Es probable que produzca hifas con
propiedades sutilmente diferentes . Es posible que algunas de las HSGs de Funcionan en la
modulación de la estructura Estado de las hifas. Por ejemplo, C. albicans duplica la quitina Contenido
de la pared celular durante el crecimiento de las hifas, Se requiere mayor rigidez, y otros cambios
como la turgencia Presión o el grado de reticulación de la pared celular, podría Importante para el
hongo para satisfacer desafíos específicos de nicho. La morfogénesis tiene una consecuencia
significativa para el hongo Porque expone moléculas superficiales que alertan al sistema
inmunológico Sistema a su presencia. El mecanismo primario es Mediante la detección de patrones
moleculares asociados a patógenos (PAMPs), moléculas derivadas de microbios que son
reconocidas Como no hospedado por fagocitos. PAMPs que se derivan de Hongos incluyen
polisacáridos de pared celular (galactomanano y Galactofuranosa en A. fumigatus; Β-glucanos, quitin
fosfomanano En C. albicans), proteínas de superficie fúngicas, secretadas Enzimas fúngicas y sus
productos de descomposición, y el ATP liberado Durante la lisis célula huésped [31, 40, 75-77].
Durante el epitelio Colonización por C. albicans y levaduras de Malassezia, el hongo PAMPs que de
otro modo inducirían una inflamación Respuesta son enmascarados del sistema inmune o
simplemente no Generado por la forma de levadura. Los conidios de A. fumigatus están contenidos
Dentro de una capa hidrófoba de fibrillas RodA. A pesar de que Absorbidos y eliminados por los
macrófagos, los La respuesta no se activa a menos que los conidios hinchen y germinen, Cuando
RodA se degrada y los polisacáridos de la pared celular son [78, 79]. La defensa mucosa en la
mayoría de los sitios del cuerpo es mediada Por células epiteliales y macrófagos, que
específicamente Reconocer las hifas [80-82]. En la detección de PAMPs de hifas Dectina-1 y otros
receptores, activa la señalización de citoquinas Un grupo de proteínas llamado inflammasoma, que se
expresa Dentro de los macrófagos de la mucosa y las células dendríticas [83]. El inflammasoma
procesa y libera IL-1β, que Recluta células T y neutrófilos, la línea clave de defensa Contra C.
albicans y A. fumigatus vía fagocitosis y El despliegue de trampas extracelulares de neutrófilos (NET)
. Así, la morfogénesis permite Hongo "ser visto" por el sistema inmune innato es tan sólo un
Virulencia si la inmunidad del huésped es de alguna manera defectuosa. 3.2. Direccionalidad. La
punta de hifa es de particular importancia Porque controla la dirección del nuevo crecimiento en
respuesta Al medio ambiente, dirigiendo la hifa alrededor de obstáculos o Hacia los nutrientes [87].
En las plantas, la dirección de polarización El crecimiento celular está determinado por señales
específicas del entorno, Tales como la luz o la gravedad, que provocan problemas pre programados
Respuestas direccionales, o tropismos. En hongos, depende del contacto Comportamiento del
crecimiento, o thigmotropism, se ha estudiado Con algún detalle en patógenos de plantas. Hifas en
crecimiento Son capaces de detectar características topográficas definidas en la Huésped, lo que les
permite localizar sitios de penetración del huésped. Por Ejemplo, las hifas de Cymodothea trifolii
siguen las depresiones En los límites celulares de su huésped, el trébol blanco, porque Los poros
estomáticos se encuentran en las uniones celulares. Una estrategia de crecimiento diferente ha
evolucionado en Uromyces appendiculatus, Un hongo de herrumbre cuya planta de frijol anfitriona
Estomas transversalmente a través de la hoja. Aquí las hifas crecen Perpendicularmente a las
depresiones de las hojas, Encontrar un sitio de penetración. Estas respuestas se pueden inducir en
Superficies inertes que imitan topográficamente al huésped, demostrando Que las hifas pueden
detectar la topografía superficial Thigmotropism . Las respuestas tropicales fúngicas son importantes
Para la progresión de la enfermedad en los seres humanos? A. fumigatus ha sido Denominado
"angiotrópico" porque sus hifas encuentran fácilmente su En los vasos sanguíneos pulmonares [90].
Sin embargo, no es Claramente si están respondiendo activamente a Claves topográficas y cómo se
alivia este tropismo cuando El hongo sale del torrente sanguíneo. El comportamiento de crecimiento
de T. mentagrophytes y M. furfur en el estrato córneo Ha sido descrito como "serpenteante", pero
esto no significa que La dirección del crecimiento es aleatoria, ya que podría definirse por Señales
locales tales como moléculas de adhesión. Otros hongos tópicos, Tales como T. violaceum, T.
glabrum y Microsporum gypseum, Específicamente invaden los folículos pilosos, por lo que son
potencialmente siguientes Quimiotrópicos gradientes que definen este sitio . Estudios De tropismos
en C. albicans y C. dubliniensis han demostrado Que el crecimiento alrededor de pequeños
obstáculos (thigmotropism) puede ser Obtenido de una manera dependiente del calcio . Sin embargo,
No se ha observado crecimiento quimiotrópico en respuesta al AMPc o al ácido retinoico, que puede
mediar el comportamiento del crecimiento En células de mamíferos, aunque las proyecciones de
apareamiento polarizadas Responden químotrópicamente a la feromona de apareamiento (Marca,
datos no publicados) [96]. En su lugar, los hongos patógenos Parecen estar cableados para penetrar
cualquier substrato en el que se encuentren Contacto con, ya que las hifas en las biopelículas
formadas sobre siliconas inertes Invaden el material abiótico a pesar de la aparente falta de Extrinisic
señales biológicas. C. albicans responde a otros Estímulos externos in vitro, mostrando aerotropismo
bajo hipoxia Condiciones y galvanotropismo, donde las hifas germinan Y orientarse hacia el cátodo en
un campo eléctrico aplicado . El galvanotropismo también es calcio Dependiente de C. albicans y es
una característica común de muchos Tipos de células de mamíferos polarizados y migratorios . Estos
tropismos son potencialmente relevantes para la guía hifa Dentro del huésped pero son difíciles de
aislar en el complejo Vivo. Una excepción es el contacto sinusoidal dependiente del contacto Y el
crecimiento helicoidal, que se produce in vivo durante la Onicomicosis Cuando las hifas están
incrustadas en el tejido queratinizado Clavo, y puede ser replicado in vitro en nutrientes pobres, de
alta resistencia Agar (4-6%) o en el celofán . Crecimiento helicoidal Se observa también en
Aspergillus spp. Que invaden el contacto suave Y, por lo tanto, podría ser una respuesta hifal general
a Incrustando en una matriz densa, deshidratada. Mientras más Las respuestas trópicas a los
estímulos in vivo todavía no se han identificado, La regulación normal de la dirección de la punta de la
hifa parece Participar en la penetración de los tejidos. En la C. albicans rsr1Δ Mutante, donde se
mantiene el crecimiento polarizado, pero la dirección Del crecimiento de la punta es errático, las hifas
son insensibles a todos Estímulos tropicales in vitro . Su capacidad para penetrar Las células
epiteliales orales se redujeron en un 50% y se No es capaz de causar daño celular en comparación
con la cepa de control . Un refinamiento de este estudio confirmó que Rsr1 se requiere Para el daño a
una monocapa epitelial pero no es necesario Para el daño en capas de células más profundas. Esto
sugiere que una La punta de la hifa debe orientarse correctamente contra la superficie externa del
huésped Para lograr la penetración inicial de las células, pero, una vez incorporado, direccional El
control no es necesario dentro de una matriz de tejido. Esta Y otros estudios demuestran que el
manejo de las hifas puede ser Desacoplado del crecimiento polarizado, pero no hay una Correlación
entre la pérdida de respuesta al trópico Estímulos que generan respuestas in vitro y avirulencia.

3.3. Fuerza y Adhesión.

El crecimiento direccional tiene que ser acoplado Con una fuerza mecánica si las hifas deben empujar
los alrededores Matriz fuera del camino o para penetrar las barreras físicas. Las hifas de A. fumigatus
y C. albicans son claramente Capaz de ambas hazañas dentro del anfitrión, pero poco trabajo en el
Biomecánica de la penetración tisular en huéspedes mamíferos Llevado a cabo. Se conoce más
sobre la penetración de Cutículas foliares por patógenos fúngicos de plantas. El recubrimiento ceroso
de La hoja es suficientemente resistente para requerir la formación de Estructuras especializadas
denominadas appressoria, de las que una penetración La clavija emerge para perforar la hoja del
anfitrión abajo. Dos condiciones Debe estar en su lugar para que esto tenga éxito. Primero el
Appressorium debe generar una alta presión de turgencia interna, Que puede ser de hasta 5.85MPa
(58 atm) [101]. En segundo lugar, el Appressorium debe estar suficientemente anclado a la hoja del
huésped de modo que la clavija de penetración entre en la planta en lugar de Empujando el
appressorium lejos de él. Así, una adhesión adecuada Al huésped antes de la presión necesaria
Puede ser ejercida por el hongo. Esta observación puede explicar Por qué las hifas necesitan ser
mucho más pegajosas que las levaduras y por qué Muchos de los genes upregulated durante la
morfogénesis en C. Albicans están relacionados con la adhesión. Aunque las células de levadura se
adhieren Al huésped perfectamente bien, su complemento de adhesinas puede Simplemente no
podrá entregar el anclaje requerido durante La aplicación de la presión de la punta de hifa a un
obstáculo. Los Generación de adhesión suficiente por hifas emergentes puede Ser un proceso
dependiente del tiempo, en el que el número de enlaces cruzados Formado con el huésped aumenta
con longitud de hifa. Esta en Podría estar influenciado por si la hifa está creciendo Una superficie
bidimensional (baja superficie de contacto) o en Una matriz tridimensional (hifa rodeada por contacto
puntos). La necesidad de establecer múltiples sitios de adhesión puede Por qué no se observa la
penetración activa del huésped en los Etapas de la invasión de tejidos . Otra ayuda para aplicar la
fuerza es la presión de turgescencia, que Debe ir acompañada de un aflojamiento de la pared en la
punta para La presión de turgencia generada se puede utilizar al máximo para aplicar Presión de la
punta contra un objeto. La presión de turgencia de Hifas se ha determinado en muy pocas especies
de hongos. En Achlya bisexualis y Armillaria gallica hyphae, se encontró A 0,6-0,8 MPa (6-8 atm), y
este último fue capaz de aplicar Una presión de punta del 17% de la presión de turgencia contra un
Objeto . En un raro estudio de la fuerza aplicada por un ser humano Patógeno, el oomiceto Pythium
insidiosum, se calculó Que la presión generada por la punta de la hifa 0,3 MPa (3 atm). Esto fue
suficiente para conducir una punta de hongos A través de una matriz de agar 8% reforzada (0.1MPa o
1 atm) pero Fue cien veces menor que la requerida para penetrar Intacta piel humana [103]. Se han
realizado cálculos similares Patógenos de las plantas y, en conjunto, la evidencia Que la penetración
del tejido huésped es probable que Combinación de presión de la punta de hifa y la actividad
hidrolítica De exoenzimas fúngicas . Presión de Turgor y La secreción de tensiones de pared y
enzimas degradativas Debe coordinarse en el lugar de crecimiento para promover el tejido
penetración. Dado el gran número de enzimas hidrolíticas Que son secretadas por hifas, cualquier
estudio en cuál de ellas Contribuyen a la penetración de los tejidos, o si su Importancia varía según el
sitio del cuerpo, requeriría el aislamiento Y el análisis de la expresión génica de células apicales, que
no es trivial tarea.

4. PERSPECTIVAS FUTURAS
Aunque hay rutas alternativas a la virulencia fúngica, Muchas infecciones fúngicas crónicas y agudas
implican la formación De hifas durante todo o parte del proceso de infección. Los Propensión
intrínseca de las hifas a perforar hacia abajo en un sustrato Parece sencillo, pero estamos
descubriendo que muchos aspectos De morfogénesis y comportamiento de crecimiento de las hifas
son sutiles Y aún no se han explicado. ¿Cómo se guían los consejos de hifas Y controlado? ¿Cuáles
son los mecanismos trópicos A. fumigatus entra y sale del torrente sanguíneo? ¿Cómo puede La
invasión de tejidos por hifas se separa del daño tisular? ¿Son las propiedades estructurales de las
hifas reguladas diferencialmente Dependiendo del sitio del cuerpo? Para entender cómo las hifas En
el entorno de acogida, tendremos que combinar Genéticos con la física celular. Como el genoma
Secuencias y herramientas moleculares están disponibles Malassezia y dermatofitos, de los cuales
sabemos relativamente Poco, deberíamos ser capaces de generar una comprensión más global De
cómo se despliega el crecimiento de las hifas anfitrión.