Beruflich Dokumente
Kultur Dokumente
- nastavni materijal
1
1. Farmakognozija i fitoterapija
2
• fitokemiju - istraživanje prirodnih spojeva iz biljaka (najčešće
sekundarnih metabolita), uključujući i identifikaciju novih ljekovitih
spojeva iz biljnih izvora (Phytochemistry).
3
farmaceutske kompanije pokazuju obnovljeni interes za više biljke kao
izvore novih vodećih biološko-aktivnih spojeva (struktura), kao i za razvoj
standardiziranih fitoterapeutskih pripravaka s dokazanom učinkovitosti,
sigurnosti i kvalitetom. Biljni ljekoviti pripravci su veoma popularni u
zemljama u razvoju, ali i u razvijenim zemljama. Svjetsko tržište
fitofarmaceutskih pripravaka raste od 1985. god. za cca. 5-18% godišnje.
Nekoliko važnih čimbenika je doprinjelo ovakovom rastu:
4
farmakološkim zakonima. Naravno, modeli aktivne tvari u farmakologiji se
temelje na jakom učinku pojedinačne tvari i često ne mogu zadovoljiti
smjesu tvari sa širim područjem djelovanja. Stoga se moraju razvijati
kompleksniji modeli za objašnjavanje učinaka fitoterapeutika, te bi se
znanstvena fitoterapija mogla smatrati integralnim dijelom farmakologije.
Meñutim, ispravna upotreba fitofarmaceutika zahtijeva posebne procedure i
načine razmišljanja, pa fitoterapija ipak predstavlja posebno područje
istraživanja.
Osnovna karakteristika fitofarmaceutika/fitoterapeutika je postojanje
smjesa prirodnih tvari, a ponekad se procesuira i nekoliko biljaka (dijelova)
u jedan pripravak. Njihove komponente se dijele na aktivne i prateće tvari u
skladu s njihovim udjelom na kumulativni učinak. Općenito, količina
djelatne (aktivne) tvari prisutne u biljnoj drogi ovisi o:
5
kemijski vrlo raznolike, koje zajedno s djelatnim tvarima čine fitokompleks.
Važnost "ostalih komponenti" je u tome što moduliraju djelovanje aktivnih
tvari i pospješuju njihovu apsorpciju. Kao rezultat korištenja fitokompleksa
u odnosu na pojedinačnu djelatnu tvar, uočeno je smanjenje toksičnosti,
neželjenog djelovanja te cjelovitiji i uravnoteženiji učinak na cijeli
organizam. Farmakološka djelotvornost biljne droge je rezultat kombinacije
svih prisutnih tvari u proporcionalnoj ravnoteži u fitokompleksu. Općenite
karakteristike fitofarmaceutika su:
6
Fitoterapija prestaje upravo u trenutku kada se metodama izolacije i
obradom izolata dobije aktivna čista tvar. Dobivena čista tvar, za koju je
utvrñena farmakološka djelotvornost, postaje tada sastavni dio liječenja u
tradicionalnoj medicini. Npr. salicilna kiselina, praotac Aspirina®, a time i
svih protuupalnih nesteroidnih lijekova (najviše korištenih lijekova protiv
bolova), potječe od kore vrbe od koje se mljevenjem dobivao prašak koji se
koristio kao fitofarmaceutik: analgetik (sredstvo za umanjivanje boli koje ne
izaziva gubitak svjesti) i antipiretik (sredstvo za snižavanje povišene tjelesne
temperature). Gotovo istodobno s ovim otkrićem, uočena je i njeno štetno
djelovanje na želučanu sluznicu. Zahvaljujući radu kemičara, salicilna
kiselina se acetiliranjem prevodi u acetilsalicilnu kiselinu (aspirin), čime se
smanjuje nepoželjno djelovanje i time je dobiven lijek - aspirin.
OH
COOH
O CH2OH CH2OH
HO
AcO
HO O HO
OH
HIDROLIZA
salicin 2-hidroksibenzil aspirin
-alkohol
u kori vrbe Felix Hoffman 1890-tih
(Bayer)
7
uz povremeno miješanje te se procijedi. Rinfuz je prikladan za većinu
lišća, cvjetnih droga, mekog korijenja i pravilno usitnjenih kora.
• Uvarak - Propisana količina biljne droge stavlja se u hladnu vodu,
zagrijava do vrenja, kuha nekoliko minuta (obično 5-10 min. ili 15-30
min.), ostavi stajati poklopljeno 10-20 min. uz povremeno miješanje,
te se procijedi. Ovaj postupak prikladan je za čvrste biljne droge:
drvo, korijenje, koru.
• Macerat - Biljna droga prelije se propisanom količinom hladne vode,
ostavi nekoliko sati na sobnoj temperaturi i zatim procijedi. Ovaj
način pripreme prikladan je za biljne droge koje sadrže sluzi, budući
da se biljna sluz kuhanjem uništava. Kod nekih biljnih droga ovaj se
postupak može koristiti kako bi se spriječila ekstrakcija nekih
neželjenih tvari npr. treslovine.
8
usitnjenosti, u biljnim drogama koje sadrže eterična ulja djelatna isparljiva
tvar gotovo potpuno ishlapi. Prednost ovakovih pripravaka je i njihova veća
trajnost u odnosu na jednostavne pripravke. Oblikovani fitoterapeutski
pripravci mogu se podijeliti na:
9
tableta...). Tako dobiveni gotovi fitofarmaceutski pripravci ne utječu na
prirodnost proizvoda već doprinose boljoj iskorištenosti ljekovitih tvari iz
biljaka. Specifikacija pripravaka biljnih droga uključuje:
10
(intrinsični) se odnosi na predvidljivu toksičnost, predoziranje i interakciju s
konvencionalnim ljekovima (mnoge alergijske reakcije). S druge strane
većina poznatih popratnih učinaka (ekstrinsični) odnose se na pripremu npr.
pogrešnu identifikaciju biljaka, nedostatak standardizacije, kontaminacija
(npr. teški metali, pesticidi) i dr.
Pravni propisi za legalizaciju biljnih preparata (droga) mijenjaju se od
zemlje do zemlje. WHO je objavio opće vodilje s namjerom definiranja
temeljnih kriterija za evaluaciju kvalitete, sigurnosti i učinkovitosti biljnih
preparata s ciljem pomoći nacionalim zakonodavstvima, znanstvenim
organizacijama i proizvoñačima. Nadalje, WHO je pripremio farmakopejske
monografije o biljnim preparatima i osnovne vodilje za procjenu biljnih
droga. Standardizacija biljnih droga obuhvaća:
• botaničku autentifikaciju droge
• odreñivanje strane tvari
• organoleptičku procjenu
• makroskopsku i mikroskopsku analizu
• sadržaj i sastav isparljivih tvari
• udio pepela
• ekstraktivnu vrijednost
• kromatografski profil
• prisustvo marker komoponente(i)
• ostatak pesticida
• mikrobiološku analizu
• prisustvo radioaktivnih kontaminanata i dr.
11
Općeniti protokol za standardiziranu proizvodnju biljnih droga:
Analiza u Odgovarajući
vrijeme SKLADIŠTENJE skladišni
primjene uvjeti
Analiza Dobro
tijekom PROIZVODNJA definirani
procesa proces
Prikladno
PROCESUIRANI skladištenje
Analiza
MATERIJAL prije
pakiranja
Odgovarajuća
Studije GOTOVI
ambalaža i
stabilnosti PROIZVOD
etiketa
12
2. Biljke kao izvor spojeva s protutomorskim djelovanjem
13
razvojem novih tehnologija za testiranje «screening» NCI je napravio
reviziju sakupljanja biljaka i organizama 1986. god. Ovaj put fokus je na
tropskim i subtropskim podnebljima, ali novo klinički testirano
protutomorsko sredstvo biljnog izvora još nije došlo u fazu opće upotrebe.
Meñutim, neka sredstva su u predkliničkom razvoju.
U daljnjem tekstu spomenute su odabrane biljake koje su poslužile
kao izvor prirodnih spojeva ili njihovih derivata s protutumorskim
djelovanjem u kliničkim ili predkliničkim istraživanjima.
14
diabetes, malariju, Hodgkinsovu bolest. Može biti opasna ako se konzumira
oralno, kao i halucinogena. Tvari vinblastin (VLB) i vinkristin (VRC)
ekstrahirani iz biljke se koriste za tretiranje leukemije. Otkriveni su za
vrijeme istraživanja biljke kao potencijalnog oralnog hipoglikemičnog
sredstva. Nije potvrñena ova aktivnost, ali je otkriveno da ekstrakti biljke
reduciraju broj bijelih krvnih zrnaca, a zatim je otkriveno da tretiranje
miševa s transplantatom leukemije uzrokuje značajno produljenje života
miševa, što je kasnije dovelo do izolacije VLB i VLC kao aktivnih tvari.
Svi biljni djelovi osim plodova su otrovni. Čak i plod može uzrokovati
neugodnosti u probavi. Tvar koju sadrže, podofilotoksin ili podofilin, se
15
koristi kao purgativ i citostatik. Podophyllum vrste (Podophyllaceae), P.
peltatum Linneaus i P. Emodii Wallich iz Indije imaju dugu tradiciju
medicinske uporabe uključujući tretiranje kožnih tumora. P. peltatum je
korišten od nativnih Amerikanaca (područje Maine) za tretiranje «tumora».
Glavni aktivni konstituent, podofilotoksin, prvi put je izoliran 1880. god, ali
je njegova točna struktura objavljena kasnije 1950-tih. Mnogi slični
podofilotoksin-slični ligandi su izolirani za vrijeme ovog perioda, a nekoliko
njih je uvedeno u klinička istraživanja, ali su odbačeni zbog nedostatka
efikasnosti i neprihvatljive toksičnosti.
2.3. Taxus brevifolia Nutt. - Taxus brevifolia (pacifička tisa (pacific yew) ili
zapadna tisa (western Yew)) samonikla je u sjevernoistočnom Pacifiku i u
Sjevernoj Americi. Proteže se od Aljaske do središnje Kalifornije, uglavnom
u pacifičkim priobalnim područjima. To je malo do srednje zimzeleno drvo,
10-15 m visoko promjera do 50 cm. Posjeduje tanku smeñu koru, a listovi su
tamnozeleni, 1-3 cm dugi i 2-3 mm široki.
16
Paklitaksel (taksol) u početku je izoliran iz kore T. Brevifolia
(Taxaceae), sakupljene u Washingtonu kao dio programa slučajnog
sakupljanja biljaka od strane U. S. Department of Agriculture (USDA) za
NCI. Listovi T. Baccata se koriste u tradicionalnoj Azijsko-Indijskoj
medicini za tretiranje tumora. Kako je postala izuzetno rijetka nakon što je
otkriven njen kemoterapeutski potencijal, T. brevifolia nije nikada sabirana s
njenog staništa u velikoj mjeri, a široka upotreba paklitaksela je omogućena
kada je razvijen polusintetski put.
17
kao aktivni konstituent ekstrakta. Kamptotecin (kao natrijeva sol) je korišten
u kliničkim istraživanjima od strane NCI u 1970-tim, ali je odbačen zbog
opasne toksičnosti za mjehur. Meñutim, intenzivna istraživanja su
nastavljena od nekoliko farmaceutskih tvrtki u potrazi za mnogo
učinkovitijim kamptotecin derivatima.
2.5. Betula spp. - Breza, Betula spp. (Betulaceae) se sastoji od 30-50 vrsta
koje rastu u Aziji, Sjevernoj Americi i Europi. Riječ betula je klasično
latinsko ime za brezu. Neke vrste su žuta breza (Betula alleghaniensis),
slatka breza (B. lenta), papirnata breza (B. papyrifera), riječna breza (B.
nigra), siva breza (B. populifolia) i zapadna papirnata breza (B. papyrifera
var. commutata).
šuma breza
18
Betulinska kiselina je izolirana iz mnogih taksonomski različitih
biljnih rodova. Glavni izvor je drvo breze, Betula spp., koja je primarni izvor
C28-alkoholnog prekursora, betulina. Izolacija betulina je prvi put objavljena
1788. god. Betulinska kiselina je povezana sa mnogim biološkim
aktivnostima uključujući antibakterijsko, antiupalno i antimalarijsko
djelovanje, ali najvažnije aktivnosti su citotoksična aktivnost protiv različitih
tumora. Značajna in vivo aktivnost je uočena kod životinjskih modela sa
ljudskim melanomom, a NCI pomoaže u razvoju ovog sredstva za uporabu u
kliničkim testiranjima.
19
• osiguravajući kemijske «grañevne elemente» (eng. bilding blocks) za
sintezu više kompleksnih molekula,
• indicirajući nove načine farmakološkog djelovanja koji omogućavaju
potpunu sintezu novih kemijskih analoga.
Prirodni spojevi će se nastaviti smatrati glavnim izvorom novih droga u
nadolazećim godinama zbog toga što:
• pružaju neusporedljivu strukturnu različitost
• mnogi od njih su relativno mali (<2000 Da)
• imaju svojstva slična ljekovima (npr. mogu se absorbirati i
metabolizirati)
1. Starije strategije:
20
2. Suvremene strategije:
21
• Da li se izolacija provodi za dobivanje dovoljnih količina za daljne
studije, npr. za klinička ispitivanja? – potrebne veće količine!
22
Ekstrakcija se može olakšati usitnjavanjem (tada ekstrakcijski proces ovisi
isključivo o topljivosti) i povećanjem temperature (pogoduje topljivosti).
Uparavanje otapala daje suhi kruti ekstrakt.
23
• maceracija (engl. maceration) – usitnjeni biljni materijal u
pogodnom otapalu u zatvorenoj posudi se ekstrahira na sobnoj
temperaturi. Povremeno ili konstantno miješanje može povećati
brzinu ekstrakcije (maceracija uz miješanje ili vrtložna
maceracija). Nakon ekstrakcije biljni materijal se odvaja
dekantiranjem uz filitriranje. Kako bi se osigurala iscrpna ekstrakcija,
nakon dekantiranja, može se dodati svježe otapalo (remacerizacija –
obično se provodi dva puta zastopno). Stupnjevita maceracija
podrazumijeva proces u kojem se pojedine sastavnice (otapala)
sredstva za ekstrakciju dodaju postepeno. Digestija je jednokratna
maceracija uz povišenu temperaturu.
24
C
25
kontinuirana ekstrakcija uz primjenu vakuuma, a diakolacija je
kontinuirana ekstrakcija uz povišen tlak.
Perkolator
26
mjesto za celulozni
cilindar s uzorkom
Soxhletov ekstraktor
27
ubrzavajući ekstrakciji proces i prinos. Budući je nakon ekstrakcije
materijal osušen, moguće je vršiti ponovljene ekstrakcije s istim
otapalom ili sukcesivne ekstrakcije koristeći otapala s rastućom
polarnosti.
28
SCF je težak kao tekućina ali ima svojstvo prodiranja kao plin, što mu
daje učinkovitost i selektivnost za ekstrakciju. SCF nastaju
zagrijavanjem plinova iznad kritične temperature ili komprimiranjem
tekućina iznad kritičnog tlaka. Promjenom tlaka i temperature mijenja
se sposobnost otapanja superkritičnog CO2 (visokokomprimirani CO2
(t > tk i p > pk)), bez mijenjanja sastava otapala. Ekstrakcija se obično
vrši na 40-50 oC i tlaku 200-300 bara.
29
3.1.2.1. Vodena destilacija (hidrodestilacija) - Ova metoda se najčešće
koristi za izolaciju eteričnih ulja, a podrazumijeva postavljanje usitnjenog
biljnog materijala u vodu uz zagrijavanje do ključanja, najčešće na
atmosferskom tlaku. Pare eteričnog ulja i vode se kondenziraju u hladilu i
sakupljaju. Postoje različite izvedbe aparatura, a meñu ostalima se mogu
razlikovati ovisno da li se koriste za izolaciju eteričnih ulja lakših ili težih od
vode.
30
C
31
a ne sa kipućom vodom. Ova metoda se pretežito koristi u industriji, a rjeñe
u laboratoriju.
32
destiliraju kroz lijevi ogranak i simultano (istovremeno) pare otapala
destiliraju kroz desni ogranak. Pare se kondenziraju u hladilu tzv. «cold
finger» i ekstrakcijski proces počinje izmeñu oba tekuća filma na
kondenzirajućoj površini. Voda i otapalo se sakupljaju i odvajaju u
separatoru, te vraćaju u odgovarajuće posude. Ova izolacija-koncentracija
hlapljivih spojeva omogućuje značajnu uštedu vremena u separacijskom
koraku, a zbog kontinuiranog recikliranja omogućuje i uštedu volumena
korištenog otapala.
«cold finger»
33
3.2. Osnove frakcioniranja ekstrakata - Kruti ekstrakt je smjesa prirodnih
spojeva. Mnogi od njih imaju iste molekulske formule, a različite strukture.
Stoga je teško primijeniti jednu separacijsku tehniku za izolaciju
individualnih spojeva iz smjese. Ekstrakt se obično inicijalno odjeljuje u
različite frakcije spojeva sa sličnom polarnosti ili molekulskom veličinom.
Za početno frakcioniranje ekstrakta nije preporučljivo napraviti veliki broj
frakcija budući to može dispergrirati ciljanu komponentu u velikom broju
frakcija. Mnogo bolje je sakupiti nekoliko većih frakcija i koncentrirati se na
one koje sadrže komponentu od interesa.
3.3. Izolacija čistih tvari - Najvažniji čimbenik koji se mora razmotriti prije
dizajniranja izolacijskog protokola je priroda ciljane komponente u ekstraktu
ili frakciji. Općenita svojstva molekula koja pomažu izolacijskom procesu su
topljivost (hidrofilnost ili hidrofobnost), kiselo-bazna svojstva, naboj,
stabilnost i molekulska veličina. Ako se izolira poznata komponenta iz istog
ili novog prirodnog izvora potrebno je sakupiti literaturne informacije i
odabrati najprikladniju metodu. Mnogo je teže dizajnirati izolacijski
protokol za kruti ekstrakt koji sadrži potpuno nepoznate spojeve. U ovom
slučaju poželjno je napraviti kvalitativni test na prisustvo različitih grupa
organskih spojeva npr. fenole, steroide, alkaloide, flavonoide i dr. Priroda
ekstrakta takoñer može pomoći u odabiru ispravnog izolacijskog protokola.
Različita fizikalna svojstva ekstrakata mogu se odrediti koristeći male
porcije krutog ekstrakta u seriji eksperimenata.
34
3.3.1. Kromatografske metode odjeljivanja smjesa
35
odjeljivanja zasniva se na slijedećim načelima: adsorpciji, razdjeljenju,
difuziji, ionskoj izmjeni i dr. Velika moć razlučivanja kromatografskim
metodama zasniva se na pojavi uzastopnog ponavljanja primarnog postupka
razdjeljivanja neke tvari izmeñu mobilne i stacionarne faze. Budući se
uspostavljanje ravnoteže neprestano ponavlja, to i male razlike u
razdjeljivanju izmeñu stacionarne i mobilne faze dovode do dobrog
odjeljivanja tvari.
Prema agregatnom stanju stacionarne i mobilne faze, načinu izvedbe,
kao i prema fizikalno-kemijskim procesima tijekom razdvajanja razlikujemo
slijedeće vrste kromatografije:
adsorpcija razdjeljivanje
36
plin GC plinska
kromatografija
Mobilna
faza kapljevina LC tekućinska
kromatografija
Stacionarna krutina
faza GSC LSC adsorpcijska
kromatografija
kapljevina
GLC LLC razdjelna
kromatografija
Različite vrste adsorpcijske i razdjelne kromatografije
37
• ionsko-izmjenjivačka kromatografija - temelji se na interakciji
naboja izmeñu molekula uzorka i naboja stacionarne faze. Ionsko-
izmjenjivačka smola je stacionarna faza (npr. smola koja sadrži
benzensulfonske grupe može na sebe vezati proteine sa suprotnim
nabojem od naboja funkcijske skupine na smoli). Eluiranje se postiže
poništavanjem ionskih interakcija promjenom ionske jakosti ili
promjenom pH proteina.
38
Molekula supstrata (liganda) odabranog enzima se veže kovalentno za
odreñeni nosač (stacionarna faza), koji se stavi u kolonu. Tako se iz
proteinske otopine koja se propušta kroz kolonu na ligand na stacionarnoj
fazi veže željeni protein (crveni na slici). Dodavanjem otopine liganda
(plavo na slici) protein (crveni) se veže na slobodni ligand i odlazi iz
kolone.
39
4. SPOJEVI S PROTUTUMORSKIM DJELOVANJEM IZ BILJNIH
IZVORA I NJIHOVI DERIVATI U PREDKLINIČKIM I KLINIČKIM
ISTRAŽIVANJIMA
40
4.1. Optička aktivnost i kiralnost organskih spojeva - Optička aktivnost
je sposobnost zakretanja ravnine polariziranog svjetla organskih spojeva u
otopini (J.-B. Biott, 1815. god.)
41
Postojanje “kiralnog središta” (središta asimetrije) je uvjet za
optičku aktivnost molekule; najčešće je to asimetričan ugljikov atom
“kiralni ugljik” (ugljik povezan sa četiri različita atoma ili skupine).
Sedište kiralnosti osim atoma može biti molekulska podstruktura (npr.
prsten) ili pak čitava molekula (npr. lijeva i desna DNA uzvojnica).
Apsolutna konfiguracija kiralnog središta predstavlja prostorni raspored
četiri skupine vezane za kiralno središte, a odreñuje se prema CIP (Cahn-
Ingold-Prelog) - sustavu tj. pravilu sekvence:
1. skupine vezane za kiralno središte označavaju se 1-4, gdje je skupina
1 najvišeg, a 4 najnižeg prioriteta (skupina je prioritetnija što je masa
atoma neposredno vezanog za kiralno središte veća)
2. molekula se zatim promatra u smjeru kiralno središte → 4 (suprotna
strana od skupine najnižeg prioriteta)
3. ako su preostali supstituenti 1-3 smješteni u smjeru kazaljke na satu
tada je to R-konfiguracija, a kada se radi o suprotnom smjeru od
kazaljke na satu riječ je o S-konfiguraciji.
1 1
OH OH
C 2CH C
4 C2H5 2 2 5
H CH3 H3 C H 4
3 3
(R)-butan-2-ol (S)-butan-2-ol
42
Enantiomeri su kiralne molekule u zrcalnom odnosu, a koje se
uzajamno ne mogu preklopiti - članovi enantiomernog para zakreću ravninu
polariziranog svjetla za jednaki kut, ali u suprotnim smjerovima (označavaju
se sa (+) i (-)). Enantiomeri s više središta kiralnosti se razlikuju po
apsolutnoj konfiguraciji svih središta kiralnosti. Fizička svojstva su im
obično identična (Tt, Tv, gustoća) osim kuta zakretanja polariziranog svjetla.
Mogu se razlikovati po biološkoj aktivnosti ili mirisu.
Dijastereomeri su stereoizomeri koji koji se ne odnose kao predmet i
njegova zrcalna slika. Dijastereomeri s više središta kiralnosti se razlikuju u
konfiguraciji jednog ili više, ali ne i svih središta kiralnosti (nisu u zrcalnom
odnosu), imaju različita fizikalna i kemijska svojstva (mogu se meñusobno
odijeliti separacijskim tehnikama).
Racemat je smjesa jednakih količina dva enantiomera (npr. (+)-
butan-2-ol i (-)-butan-2-ol) koja ne pokazuje optičku aktivnost, budući da
svaki enantiomer zakreće ravninu polariziranog svjetla za isti iznos, ali u
suprotnim smjerovima; označava se (±); npr. (±)-butan-2-ol.
Prirodni spojevi koji se upotrebljavaju kao ljekovite tvari dolaze
najčešće u obliku samog jednog enantiomera. Djelovanje drugog
enantiomera najčešće nije istraženo, pa se nezna da li je ono bolje ili slabije
od prirodnog enantiomera. Tijekom izolacije prirodnih spojeva može doći do
racemizacije (oprez!)
Općenito se smatra da racemični i enantiomerno čisti spojevi u prirodi
nastaju reakcijama koje kataliziraju enantioselektivni katalizatori (enzimi).
Porijeklo kiralnih biokatalizatora i njihovih grañevnih podjedinica (kiralnih
aminokiselina) do danas nije razjašnjeno.
43
4.2. Stereokemijske osnove djelovanja fitospojeva - Stereokemija je grana
kemije koja se bavi prostornom grañom molekula (statička stereokemija) i
prostornim odvijanjem kemijskih reakcija (dinamička stereokemija) koje su
neobično važne kod djelovanja lijekova. Enantiomeri kiralnog ljeka mogu se
znatno razlikovati po svojim farmakodinamičkim i farmakokinetičkim
svojstvima. Te se pojave mogu pripisati kiralnosti receptora. E. J. Ariëns je
podijelio enantiomere prema njihovom farmakološkom djelovanju na:
• eutomer (grč. eú - dobro) - enantiomer s većim afinitetom prema
receptoru, bolje farmakološko djelovanje
• distomer (grč. dys - loše) - enantiomer s manjim afinitetom prema
receptoru, tj. sa slabijim farmakološkim djelovanjem
44
1. izlaganje (ekspozicija) - utjecaj afiniteta lijeka za receptore,
djelotvornost metabolita, specifičnost tkiva
2. farmakokinetička faza - obuhvaća apsorpciju, distribuciju,
metabolizam i izlučivanje lijeka iz organizma. Ti su fiziološki procesi
stereoselektivni, a enantiomeri se mogu razlikovati po jačini
djelovanja, farmakokinetičkom profilu i dr.
3. farmakodinamička faza - interakcija bioaktivne tvari i specifičnog
receptora u ciljnom tkivu što uzrokuje krajnji farmakološki učinak
45
Aktivna tvar i Terapeutska Mehanizam
Porijeklo
naziv lijeka uporaba djelovanja
poboljšava
vezivanje
klinički se koristi
Kamptotecin topoizomeraze I na
Camptotheca u Kini za
(engl. DNA i tako
acuminata gastrointestinalne
Camptothecine) promovira
tumore
cijepanje sastavnih
dijelova
vezanje za tubulin
za tretiranje
Docetaksel podjedinicu i
tumora dojke,
(engl. Docetaxel) Taxus baccata stabilizacija
debelog crijeva i
Taxotere® mikrotubula
bronhija
Etopozid
polusintetski
(engl. Etoposide) leukemija,
derivat
Eposin® Hodgkinova inhibitor DNA
podofilotoksina
Etopofos® bolest, i tumor topoizomeraze II
iz Podophyllum
Exitop® testisa
sp.
Vepesid®
polusintetski
Irinotekan colorectal inhibitor DNA
derivat
Campto® karcinom topoizomeraze I
kamptotecina
Krizantaspas
inhibicija malignih
(engl. Erwinia
Sve asparagin-ovisnih
Krisantaspas) chrysanthemi
stanica
Erwinase®
vezanje za tubulin
Paklitaksel karcinom dojke i podjedinicu i
Taxus brevifolia
(engl. Paclitaxel) metastazni stabilizacija
i T. cuspidata
Taxol® NSCLC mikrotubula
Tenipozid koristi se u
inhibitor DNA
(engl. Teniposide) sličan etopozidu kombiniranoj
topoizomeraze II
Vumon® terapiji
derivat
Topotekan
kamptotecina s karcinom debelog inhibitor DNA
(engl. Topotecan)
poboljšanom crijeva topoizomeraze I
Hycamtin®
vodotopljivost
46
Vinblastin
antimitotik -
(engl. alakloid iz Hodgkinova
inhibicija stanične
Vinblastine) Vinca rosea bolest i karcinom
mitoze
Velbe®
Vinkristin
(engl. Vincristine) alakloid iz leukemija, SCLC
antimitotik
Oncovin® Vinca rosea i maligni limfoni
Vincristine®
Vinorelbin antimitotik -
polusintetski
(engl. NSCLC i inhibicija
derivat
Vinorelbine) karcinom dojke polimerizacije
vinblastina
Navelbine® tubulina
47
drugi derivati pokazuju antikancerogenu aktivnost u jetri, prostati, dojkama i
dr.
O
A B C N
N D
E O
20
OH O
48
Pripravljeni derivati su inhibirali DNA topoizomerazu I sa sličnom ili
boljom aktivnosti od CTP-a.
CH2N
HO
O
OH O
topotekan
O C2H5
N N C O
O
OH O
irinotekan
49
4.3.2. Vinca alkaloidi - Vinblastin (engl. vinblastine) i vinkristin (engl.
vincristine) su alkaloidi pronañeni u Catharanthus roseus (prijašnja
klasifikacija Vinca rosea). Zajedno sa polusintetskim derivatima vindezinom
i vinorelbinom djeluju kao inhibirori mitoze (diobe stanice) u metafazi.
Popratni učinci uključuju gubitak kose, proljev, sniženje broja krvnih
stanica, glavabolju i dr.
Vinblastin se uglavnom koristi za
tretiranje Hodgkinsove bolesti,
uznapredovalog tumora testisa i
dojki, Kaposi sarkoma i dr.
Takoñer, izgleda da djeluje na
tumore interferirajući sa
metabolizmom glutaminske kiseline (specifično, putova koji vode iz
glutaminske kiseline do Krebsovog ciklusa i nastanka uree).
50
Vinorelbin je trenutno u fazi II kliničkih istraživanja za tretiranje tumora
debelog crijeva. Za sada vinorelbin izgleda da pokazuje široki spektar
antitumorske aktivnosti u odnosu na druge vinca alkaloide.
51
antikancerogenog spoja, ali pokazuje i prateće učinke (smanjenje bijelih
krvnih zrnaca). Danas je poznat taksoter, engl. taxotere, kao polusintetski
derivat taksola sa boljim antitumorskim djelovanjem.
C-13
O
AcO O
OH
Ph NH O
7
C-3' 3'
2'
B
Ph 1' O A C
OH D O
C-2' H
HO AcO
taksol
Odnosi strukture i aktivnosti: C-13 bočni lanac je nužno potreban za
antitumorsku aktivnost taksola, kao i C-2' hidroksil (kada se zaštiti aktivnost
se reducira). C-3' arilna skupina je kritična (Ph = benzen) Zamjena C-3'
vezanog dušika s kisikom je prihvatljiva bez značajnijeg gubitka aktivnosti.
Apsolutna konfiguracija na C-2' i C-3' ima dramatičan utjecaj na aktivnost.
Izomer (2'R,3'S) je značajno manje aktivan od prirodnog (2'R,3'S) izomera,
ali (2'S,3'S) i (2'R,3'R) izomeri pokazuju sličnu aktivnost s prirodnim
izomerom. C-13 bočni lanac taksola se vjerojatno orijentira pomoću
vodikovih veza, te može pristati na hidrofobno mjesto vezanja taksola, što
stabilizira interakcije s tubulinom.
Mehanizam djelovanja: Taksol posjeduje jedinstven mehanizam
djelovanja. Djeluje kao mikrotubulin stabilizator, dok drugi antitumorski
spojevi destabiliziraju ovaj proces.
52
Sintetski derivati taksola:
• taksoter, engl. taxotere – je strukturni analog taksola, te pokazuje
bolju antitumorsku aktivnost od taksola. Takoñer pokazuje bolja
farmakološka svojstva kao što je poboljšana vodotopljivost.
53
antikancerogeni spojevi. Dva polusintetska derivata PDT-a, etopozid (engl.
etoposide) i tenipozid (engl. teniposide) se koriste u kemoterapiji različitih
tumora.
PDT sadrži pet prstena (A-E). Prstenovi A i E su osnovni za aktivnost.
D-prsten u laktonskom obliku je preferiran za bolju aktivnost.
OH R
O O
A B C D O O
O O
O O
OCH3 OCH3
54