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El deficid selectivo de Ig, se encuentra entre las inmunodeficiencias primarias que pueden
tener su origen en mutaciones, a veces en un gen específico. Si el gen mutado está localizado
en el cromosoma X (sexual), la enfermedad a la que da lugar se denomina ligada al
cromosoma X. Los trastornos vinculados al cromosoma X se producen con más frecuencia
en los varones. Alrededor del 60% de las personas con inmunodeficiencias primarias son
hombres. (Merck and Co., 2018)
El déficit selectivo de IgA En la mayoría de estos niños, si no hay una enfermedad asociada,
el pronóstico es excelente. Muchos de los deficientes, diagnosticados o no, continuarán su
vida sin ningún tipo de problema. Sin embargo otros tienen abundantes problemas porque la
deficiencia aislada de IgA puede asociarse con enfermedades como alergia, enfermedades
con base autoinmune (enfermedad celíaca, hipotiroidismo, colagenosis, etc.). Por tanto, en la
deficiencia de IgA que se asocia a otras enfermedades, el pronóstico lo marca la enfermedad
a la que se asocia. Algunos niños con deficiencia selectiva de IgA presentan recuperaciones
espontáneas. Estos niños son subsidiarios de seguimiento para la detección temprana de los
trastornos y las complicaciones concomitantes. (M. Tortajada Girbés, 2004)
Justificación
La deficiencia selectiva de inmunoglobulina A (IgA) es la inmunodeficiencia primaria más
común. Está investigación tiene el fin de estudiar este trastorno, ya que es muy poco conocida
en el país. Apesar de que no existe tratamiento en el momento actual, su importancia radica
en las asociaciones con diferentes enfermedades como la enfermedad celíaca o púrpura
trombocitopénica idiopática. Por otra parte, es importante conocer el riesgo de anafilaxia tras
realizar transfusiones y su posible progresión a una inmunodeficiencia común variable. Es
importante conocer la correcta vacunación en esta enfermedad. Esto con la finalidad de crear
conciencia respecto a la importancia e impacto que tiene sobre nuestra sociedad.
Inmunoglobulinas
El sistema inmunitario es capaz de activar dos clases de respuestas una respuesta inmune
innata, rápida e inespecífica, y una respuesta inmune adaptativa, más lenta pero distinta para
cada patógeno y con capacidad de crear memoria. La respuesta inmune adaptativa, a su vez,
se divide en la respuesta celular y humoral. Ésta última se caracteriza principalmente por la
producción de anticuerpos (inmunoglobulinas, Ig). (MiSistemaInmune, 2015)
Los anticuerpos son proteínas cuya función consiste en detectar cualquier elemento extraño
que pueda entrar en el organismo. Normalmente detectan partes concretas de esos elementos,
por ejemplo, proteínas de la superficie bacteriana o vírica, lo que se denomina “antígeno”
(bacteriano o vírico respectivamente). Cuando los anticuerpos se unen a estas proteínas
extrañas, actúan como marcador, facilitando que sean reconocidos y eliminados por las
células del sistema inmune. (MiSistemaInmune, 2015)
Los anticuerpos son sintetizados en los linfocitos B e inicialmente actúan como receptores,
en la membrana de estas células. Cuando esta célula se activa por el reconocimiento de un
antígeno, se convierte en una célula plasmática productora de anticuerpos, que serán
liberados al torrente sanguíneo, donde circularán libremente. Las células B activadas también
se pueden convertir en linfocitos B de memoria, que van a permitir una respuesta más rápida
del sistema inmune cuando entran de nuevo en contacto con este agente infeccioso.
(MiSistemaInmune, 2015)
Clases de inmunoglobulinas
Los anticuerpos pueden ser divididos en cinco clases: IgG, IgM, IgA, IgD e IgE, basado en
el número de unidades Y y en el tipo de cadena pesada. Las cadenas pesadas de IgG, IgM,
IgA, IgD e IgE, son conocidas como gamma, mu, alpha, delta y epsilon (γ, µ, α, δy ε),
respectivamente. Las cadenas ligeras de cualquier anticuerpo pueden ser clasificadas como
tipo kappa (κ) o lambda (λ), basadas en pequeñas diferencias estructurales polipeptídicas; sin
embargo, las cadenas pesadas determinan la subclase de cada anticuerpo.
Antígenos
Interacción antígeno-anticuerpo
Los antígenos y anticuerpos interactúan por complementariedad espacial y no por uniones
covalentes. La asociación específica del antígeno y el anticuerpo es dependiente del los
puentes de hidrogeno, las interacciones hidrofóbicas, fuerzas electrostáticas y las fuerzas de
van der Waals; por lo general solo son efectivas en distancias cortas. Todos estos son uniones
débiles no covalentes, aunque algunas de las asociaciones entre antígeno y anticuerpo pueden
ser bastante fuertes. Al igual que los anticuerpos, los antígenos pueden ser multivalentes,
ambos a través de múltiples copias del mismo epítope, o a través de la presencia de múltiples
epítopes que son reconocidos por múltiples anticuerpos. Las interacciones que involucran
multivalencias pueden producir mayor estabilidad a los complejos, sin embargo la
multivalencia puede también resultar en dificultades estéricas, por lo tanto reduciendo la
posibilidad de unión. Los haptenos de tamaño pequeño en sí son monovalentes en lo que
respecta a la reacción con el anticuerpo. En un experimento donde se mezcló el hapteno con
el anticuerpo en una bolsa de diálisis se mostró que la combinación con el anticuerpo era
reversible y que el complejo así formado podría disociarse con facilidad en función de la
fuerza de unión, a la que denominamos afinidad. En la situación simplista de un brazo de
unión Fab aislado a un epítope en el antígeno, la fuerza de unión puede definirse mediante la
constante de equilibrio KA de la reacción de asociación:
Ac + Ag AcAg
Como todas las uniones antígeno-anticuerpo son reversibles y siguen los principios básicos
termodinámicos de cualquier interacción reversible bimolecular, tenemos que:
KA = [Ac-Ag]
[Ac][Ag]
AcAg Ac + Ag
[moles de AcAg/L]
Es claro que KD es la reciproca de KA, es decir, 1/ KA y sus unidades son moles/L o M. Al
contrario, KA se expresa en las unidades L/mol o M-1 y tiene la ventaja de que cuanto mayor
es la fuerza de unión la cifra es mas alta. El tiempo que toma en alcanzar el equilibrio es
dependiente de la velocidad de difusión y de la afinidad del anticuerpo sobre el antígeno y
puede variar ampliamente. Las constantes de afinidad de unión antígeno-anticuerpo pueden
abarcar un amplio rango, extendiéndose por debajo de 105 mol-1 hasta más de 1012 mol-1.
Las constantes de afinidad pueden ser afectadas por la temperatura, el pH y los solventes.
(Calderon, 2007)
Donde n representa la heterogeneidad del anticuerpo, y m los distintos tipos de epitopos del
antígeno. Los factores que contribuyen a la avidez del antisuero son complejos, pero uno
muy interesante es el derivado de la multivalencia del antígeno. La fuerza de unión de un
antígeno complejo multivalente a varios tipos de Ac es mucho mayor que la suma aritmética
de las fuerzas de unión de cada anticuerpo: La avidez refleja mejor la situación fisiológica,
pero la afinidad nos caracteriza lo que ocurre con cada tipo de anticuerpo concreto en su
interacción con el epítope. La avidez es quizá una medida más informativa de toda la
estabilidad o la fuerza del complejo antígeno-anticuerpo. Esto es controlado por tres factores:
la afinidad anticuerpoepítope las valencias de ambos, antígeno y anticuerpo; y el arreglo
estructural de las partes que interactúan. Cuando el anticuerpo y el antígeno pueden formar
complejos multivalentes, la fuerza de interacción es grandemente incrementada. Estos
factores definen la especificidad del anticuerpo, que es, la probabilidad de que un anticuerpo
particular se una a un preciso epítope del antígeno. Dado que la intensidad de la reacción
puede cuantificarse por la afinidad o la avidez, relacionaríamos la especificidad de un
antisuero con su avidez relativa por los antígenos para los que están siendo discriminados.
Al reconocer que un antisuero puede tener una avidez relativamente mayor por un antígeno
que por otro, indicamos que el antisuero despliega una especificidad relativa más que
absoluta; en la práctica se habla de grados de reactividad cruzada. La reactividad cruzada se
refiere a un anticuerpo o población de anticuerpos unidos a epítopes sobre otros antígenos.
Esto puede ser causado por ambos, por la baja avidez o especificidad del anticuerpo o por
múltiples distintos antígenos que tienen idénticos o muy similares epítopes. La reactividad
cruzada es a veces deseable cuando uno quiere una unión general a un grupo relacionado de
antígenos o cuando se intenta clasificar especies cruzadas cuando la secuencia del epítope
del antígeno no esta muy altamente conservada en la evolución. Los aminoácidos que forman
el sitio de unión del antígeno son derivados de ambas cadenas, la pesada y la ligera, y
corresponden a los aminoácidos de las regiones hipervariables determinadas por la secuencia
de la proteína. Las regiones hipervariables son conocidas como las regiones determinantes
de la complementariedad o CDRs (por sus siglas en ingles, complementarity determining
regions). Los CDRs son seis, tres de cada cadena, y estos forman loops discretos anclados y
orientados por las estructuras de los residuos de los dominios variables. (Calderon, 2007) Commented [Jvr4]: Realice análisis esquemático
Inmunoglobulina A
La inmunoglobulina A (IgA) es la primera línea de defensa frente a la infección, mediante la
inhibición de la adhesión bacteriana y viral a las células epiteliales y la neutralización de las
toxinas bacterianas y víricas, tanto intra- como extracelulares. La IgA también elimina
patógenos o antígenos a través de la vía excretora mediada por IgA, donde los complejos
inmunitarios formados con IgA son transportados a través de un proceso mediado por
receptores poli-inmunoglobulina. (Alicante, 2009)
Las IgA son glicoproteínas séricas y constituyen una de las cinco clases de anticuerpos. Estas
clases se definen por el número de subunidades (cada una compuesta por cuatro polipéptidos;
2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras idénticas) y el tipo de cadena pesada (en el caso de la
IgA, una cadena α). La IgA puede ser oligomérica, formada de 2 a 4 monómeros de IgA.
(Alicante, 2009)
Figura 7: Diagrama esquemático de la estructura de IgA, mostrando dos moléculas de IgA unidas
covalentemente a través de la cadena J y el componente secretor, que permite al anticuerpo atravesar las
células epiteliales de la mucosa al lumen. (Alicante, 2009)
Producción de inmunoglobulina A
La IgA es la principal clase de inmunoglobulina que puede secretarse de forma activa. El
tamaño de la superficie intestinal es responsable de la gran cantidad de IgA que se produce.
En el sistema gastrointestinal, la producción de IgA se inicia con la entrada de los antígenos
a las placas de Peyer, donde se estimulan a los linfocitos T y B de los folículos. Algunos se
diferencian a células productoras de IgA y migran a la lámina propia. Las dos citoquinas
responsables de este cambio son el TGF-a y la interleuquina-5. Después de ser generadas, las
células plasmáticas productoras de IgA pueden permanecer en la lámina propia o migrar a
otros tejidos mucosos u órganos linfoides. Existen algunas razones por las que las cantidades
de IgA producidas en el sistema inmunitario de las mucosas son mayores a las producidas en
otros tejidos:
Las células B que expresan IgA tienden de forma selectiva a migrar a las placas de
Peyer y a la lámina propia del intestino.
Los linfocitos T ayudadores productoras de IL-5 son más numerosas en las placas de
Peyer que en otros tejidos linfoides. (Nogueira, 2016)
Localización de IgA
En la sangre se encuentra como monómero, mientras que como dímero se encuentra en las
mucosas como la intestinal, aparato genitourinario, boca, nasofaríngeo, secreciones como
saliva, lágrimas, calostro, secreción nasal, bronquial, y del aparato digestivo.
Figura 9: Mucosa Gástrica donde se encuentra IgA
La referencia más temprana a los anticuerpos era de Emilio von Behring junto con Kitasato
Shibasaburo en 1890 quién encontró la presencia de una substancia de neutralización en la
sangre que podría contradecir infecciones. Desarrollaron el suero contra difteria. Esto que
hicieron transfiriendo el suero producido de los animales inmunizados contra difteria a los
animales que sufrían de ella. Este suero podía curar los animales infectados. Concedieron
Behring el Premio Nobel Para este trabajo en 1901. (Mandal, 2012)
En 1900 Paul Ehrlich presumió que hay receptores del encadenamiento lateral en las células
que atan a un patógeno dado. Él especuló que esta acción recíproca induce la célula que
exhibe el receptor para multiplicar y para producir más copias del mismo receptor. Esta
teoría, llamada la teoría selectiva no fue probada para las cinco décadas próximas. (Mandal,
2012)
Recuerdo fisiológico
La IgA en las secreciones está en forma de IgA secretora (IgAs), un polímero que consta de
dos moléculas de IgA monomérica, una molécula de unión denominada cadena J y una
glucoproteína llamada pieza secretora. La cadena J es un polipéptido de 137 aminoácidos
(con 8 cisteínas), sintetizada por las propias células secretoras de anticuerpos, que forma
enlaces disulfuro con la penúltima cisteína del decaoctapéptido carboxiterminal de las
cadenas µ y α. El componente secretor es un polipéptido único con un peso molecular de
aproximadamente 70.000 daltons y un gran contenido en carbohidratos. Se vincula sólo con
la IgA y se encuentra casi de manera exclusiva en las secreciones. Su secuencia de
aminoácidos es invariable y no muestra semejanza apreciable con la cadena J ni con
cualquiera de los polipéptidos de inmunoglobulina. El componente secretor puede existir ya
sea de modo libre o enlazado a moléculas de IgA. Puede observarse, incluso en secreciones
de individuos que carecen de IgA mensurable en suero o secreciones. Existen dos subclases
de IgA: la IgA1 se encuentra básicamente en el suero, mientras que la IgA2 es más abundante
en las secreciones. La IgA aparece en todas las secreciones externas en cantidad variable,
pero es muy abundante en el calostro, con destacada actividad funcional. Los linfocitos B
productores de la IgA de calostro llegan a la glándula mamaria procedentes de la submucosa
digestiva materna, de modo que la especificidad de estos anticuerpos tiene relación con los
antígenos presentes en tracto digestivo materno. (Girbés, 2004)
Funciones de la IgA
Genética
CUADRO DE PUNNETT
CUADRO DE PEDIGGREE
Patogenia
La patogenia es desconocida, aunque se postula que esta deficiencia es debida a una falta de
diferenciación y maduración de los linfocitos B a la fase de células plasmáticas secretoras de
anticuerpos IgA. No se conoce si el bloqueo en esta fase de la diferenciación es debido a un
déficit intrínseco de la célula B o a ciertas anomalías de la célula T-cooperadora, tales como
la producción de citocinas, que estimulan la secreción de IgA (TGF-β e IL-5). Las diversas
enfermedades que se relacionan con la deficiencia selectiva de IgA pueden ser resultado de
la exposición a diversos agentes microbianos y antígenos no replicantes como consecuencia
de deficiencias en la IgA secretora. La agresión continua por parte de dichos
microorganismos a un sistema inmune defectuoso de las mucosas podría aumentar la
incidencia de infección, autoanticuerpos y enfermedad autoinmune. Se desconoce por qué
unos niños son asintomáticos y otros padecen infecciones, pero se cree que la propia
deficiencia selectiva de IgA es asintomática y que las infecciones podrían deberse a las
deficiencias de subclases de IgG. Incluso cabe la posibilidad de que asocien anomalías
todavía no descubiertas que incapacitan a estos pacientes para suplir la ausencia de
anticuerpos de IgA con mecanismos alternativos de defensa. El déficit de IgA puede ser
también resultado de la exposición a numerosos fármacos; así la fenitoína es el más
frecuentemente implicado, aunque la D-penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina y
ácido valproico también han sido relacionados con la adquisición del déficit selectivo de IgA.
En algunos casos se produce la recuperación espontánea de los valores de IgA cuando se
suprime el fármaco. (Moraes, 2002)
Fisiopatología
Se supone que esta enfermedad es el resultado de uno de dos mecanismos, a saber: una
deficiencia en la clasificación de las células B o un defecto de maduración de los linfocitos
productores de IgA. Estos mecanismos también pueden implicar defectos estructurales a
nivel genético o errores tanto en la fase de transcripción como de post-transcripción del
ARNm, así como las células T-Linfocitos defectuosas y la actividad supresora de las células
T excesiva. La posible patogénesis de la Deficiencia Selectiva de IgA vinculada al sistema
HLA puede corresponder a una deficiencia de señales subsiguientes, con un defecto en la
producción de IL-5 como factor, clave en la regulación de la diferenciación de las células B,
aún en el ambiente medular. En los pacientes con Deficiencia Selectiva de IgA ya se ha
documentado un nivel reducido de células Treg, y la activación de estas células es crucial por
su doble efecto: tanto en la inducción, mantenimiento de una señal de supervivencia para la
producción de IgA por las células B.Se observó también que cuanto mayor sea esta
disminución de los niveles de células Treg, mayor será la la severidad de la sintomatología
manifestada. Estudios recientes en portadores de Deficiencia Selectiva de IgA han añadido
datos sobre las cambios en las subpoblaciones mayor de linfocitos: existe una disminución
del porcentaje y el número absoluto de células T CD4 + y, por otro lado, un aumento del
porcentaje de células T CD8 +. También a nivel de los estadios de desarrollo de las células
B es posible detectar cambios, en comparación con una población de control sano. Se observó
una disminución de la frecuencia de las células B de memoria post-cambio de clase (CD27
+ IgD-) es de plasmablastos, mientras que el porcentaje de células CD21- CD38- (asociadas
a la inmunodeficiencia común variable (IDCV) y los fenómenos de auto-inmunidad) se
encontraba aumentado.En pacientes portadores de déficit sólo parcial de IgA se verificó, por
otro lado, un número normal de células B de memoria post-cambio de clase, lo que puede
hacer creer que el Deficit selectiva de IgA y el déficit parcial de esta inmunoglobulina pueden
tener mecanismos causales y vías diferente. También a nivel de las citocinas necesarias para
iniciar el fenómeno de "classwitching" (cambio de calse) de las células IgD + para las células
IgA +, se identificaron cambios que podrían en la base de esta enfermedad. Cuando en el
laboratorio se exponen células B IgD + de un paciente con DSIgA (Deficiencia selectiva de
IgA) a las citocinas que desencadenan el “cambio de clase" (en particular, IL-10, TGF-β o
IFN-γ), no sólo un mayor número de células es capaz de diferenciarse en el plasma, también
la cantidad de IgA producida es mayor (aunque continuando en niveles inferiores a la la
normalidad). Esta observación sugiere dos posibles situaciones que no son mutuamente de
forma exclusiva, pudiendo incluso actuar de una forma sinérgica: puede ocurrir un defecto
en la vía de señalización a través de las citocinas o puede sobrevenir una capacidad
disminuida de respuesta celular a las citocinas para iniciar el fenómeno de "cambio de clase".
Además, los ligandos (La proliferación-inducida y ligada) y BAFF (B-celula activadora) que
muestran afinidad para el TACI (trans-activación y CAML interactor, codificado por el gen
TNFRSF13B), una proteína transmembrana implicada en la regulación de la maduración y
la supervivencia de los linfocitos, pueden estar involucrados en la génesis del DSiga. Aunque
el papel de los polimorfismos en este gen no está todavía confirmado, se sabe que, en modelo
animal, los ligandos de esta proteína constituyen un poderoso estimulante para la producción
de IgA. Siendo así, en presencia de una mutación del gen codificador del TACI o en ausencia
de ligadores, se observa, en laboratorio, una ausencia prácticamente completa del “cambio
de clase" necesaria para la producción de esta inmunoglobulina. Otra hipótesis sugerida es la
de que mecanismos autoinmunes puedan contribuir para la patogénesis del DSIgA.
(Nogueira, 2016) Commented [Jvr5]: Saturación
Problema Genético de la Deficiencia selectiva de IgA
Los niños con deficiencia selectiva de IgA son capaces de fabricar cantidades normales de
anticuerpos de las clases IgG e IgM.
Muchos son totalmente asintomáticos, aunque el seguimiento a largo plazo de alguno de ellos
indica que pueden desarrollar una enfermedad significativa con el tiempo. Las razones para
esto no están claras, pero algunos niños con deficiencia selectiva de IgA pueden tener
diferentes exposiciones a patógenos y sustancias nocivas del ambiente.
Déficit parcial de IgA Su diagnóstico se caracteriza por niveles de IgA en suero de menos
de 2 desviaciones estándar de la concentración normal, con valores comprendidos entre 5-30
mg/dl.
La aparición de este déficit, tanto en niños como en niñas y en familias, sugiere una herencia
autosómica. Además, algunos elementos están a favor de un origen común entre el déficit de
IgA y la inmunodeficiencia común variable, que viene marcado por la existencia de niveles
plasmáticos bajos de IgA, IgG y, en ocasiones, de IgM y que se asocia con frecuencia a un
déficit parcial de linfocitos T.
En estos casos la cifra de IgG sérica total es normal, pero una o varias de las subclases, sobre
todo IgG2 e IgG4, presentan concentraciones por debajo de los valores normales. El déficit
de IgG2 asociado al déficit de IgA es el más frecuentemente observado en niños.,Suele ser
debido a una diferenciación anómala de la célula B, y más raramente a delecciones
homocigóticas de diversos genes codificantes de la región constante. Clínicamente los niños
pueden presentar infecciones bacterianas recurrentes, preferentemente respiratorias. Puede
haber infecciones de oído y vías altas, pero también son comunes las neumopatías crónicas.
El diagnóstico de la deficiencia de una o más subclases de IgG suele realizarse ante un
paciente con bronquiectasias graves no catalogadas o, más frecuentemente, infecciones
respiratorias recurrentes de predominio bacteriano, por lo general neumonías de repetición y
sin hipogammaglobulinemia.
En algunas personas el déficit de IgA puede coexistir con una falta de respuesta a los
antígenos polisacáridos, a menudo asociada con un déficit cuantitativo de IgG2, y a veces
igualmente en IgG.
Manifestaciones clínicas
La sintomatología es variable, desde ausencia de síntomas, hasta la aparición de
enfermedades diversas, infecciones graves y recidivantes de predominio respiratorio o
gastrointestinal y, más rara vez, enfermedades autoinmunes o Neoplasias. Los pacientes son,
en su mayoría, asintomáticos. Si presentan síntomas, las manifestaciones clínicas más
frecuentes son infecciones respiratorias de repetición de distinta gravedad (otitis, sinusitis,
neumonías recidivantes y, más raramente, bronquiectasias), asociadas en ocasiones a cuadros
de asma. En algunos se asocia con retraso del crecimiento. Las principales bacterias causales
son los gérmenes capsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae).
También son frecuentes infecciones por Moraxella catarrhalis, Staphilocococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, así como Mycoplasma. Los niños que presentan este tipo de
infecciones suelen tener un defecto asociado cualitativo y cuantitativo de respuesta de
anticuerpos contra las estructuras de la pared de ciertas bacterias. Las enfermedades alérgicas
en niños con deficiencia selectiva de IgA a menudo son más difíciles de controlar que las
mismas alergias en otros niños. Los síntomas alérgicos pueden desencadenarse por infección,
así como por otros agentes ambientales.
Diagnóstico
Por lo general es el pediatra quien primero sospecha la existencia de una inmunodeficiencia.
La causa más común de consulta es la presencia de infecciones de repetición, con
características de gravedad y/o frecuencia atípicas. Como siempre, el estudio del niño que
parece presentar demasiadas infecciones se sustenta en unos pilares básicos, sobre los que el
médico debe apoyar sus investigaciones para garantizar un diagnóstico correcto: anamnesis,
exploración clínica y exploraciones complementarias. Commented [Jvr6]: Citas faltantes