GLUCONEOGÉNESIS

La gluconeogénesis es la ruta por la cual los precursores no azúcares (lactato,
piruvato, propionato, glicerol y aminoácidos) se convierten en glucosa. No debemos
de   confundirlo   con   la   glucogenolisis,   ya   que   se   forma   glucosa   pero   a   partir   del
glucógeno o (glucosa)n y no es una síntesis de novo. Como sabemos, la glucosa ocupa
un   papel   central   en   el   metabolismo,   como   precursor   de   otros   carbohidratos   y
biomoléculas. El cerebro (una persona normal consume unos 160±20 g de glucosa por
día, un 75% por el cerebro) y los eritrocitos por ejemplo dependen de la glucosa como
fuente energética (otros son la lente, la córnea, los testículos, la médula del riñón).
Sin embargo el hígado solamente puede almacenar glucosa en forma de glucógeno
para proporcionar al cerebro glucosa durante el día (entre 180 y 200 g de glucógeno
se almacenan en un individuo normal y los fluidos corporales tienen unos 20 g de
glucosa   libre).   Por   lo   tanto,   durante   condiciones   de   ayuno   la   mayor   parte   de   la
glucosa se debe de formar por la gluconeogénesis (nueva síntesis de glucosa) a partir
de precursores que no son carbohidratos. Mediante estudios de marcaje, la fuente de
la glucosa en condiciones de ayuno por la gluconeogénesis es de cerca del 64% del
total de la glucosa presente en sangre (durante las primeras 22 h) y prácticamente
toda la glucosa a las 48 h. Por lo tanto, incluso durante unas horas sin alimentarse,
la gluconeogénesis es la ruta por la cual la mayor parte de la glucosa se forma en los
animales. Tiene lugar principalmente en el hígado (90%) y menos en el riñón (10%).

Los precursores que se pueden convertir en glucosa son: lactato y piruvato,
producidos en la glicolisis, intermediarios del ciclo de los ácidos tricarboxílicos y los
esqueletos carbonados de la mayoría de los aminoácidos (glucogénicos, dan lugar a la
síntesis neta de piruvato o oxaloacetato). En primer lugar todos estos precursores
tienen que convertirse en OAA, que es la molécula que comienza la gluconeogénesis.
Los únicos  aminoácidos que no se pueden convertir en OAA son la Leu y la Lys

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(cetogénicos) ya  que producen  acetil­CoA  y acetoacetato y los  animales  no tienen
ninguna ruta que les permita convertir el acetil­CoA en OAA (solo en plantas). Por
la misma razón los ácidos grasos no pueden utilizare para la síntesis de glucosa en
los animales ya que se degradan acetil­CoA. 

En la glicolisis, la glucosa se convierte en piruvato; en la gluconeogénesis, el
piruvato   se   convierte   en   glucosa.   Pero   una   no   es   el   inverso   de   la   otra.   La
gluconeogénesis utiliza enzimas glicolíticas. Sin embargo, varias de las enzimas de
la   glicolisis   tienen   una   _G   bastante   negativa   (hexoquinasa,   fosfofructoquinasa   y
piruvato quinasa) y por lo tanto estas reacciones se deben de reemplazar para que la
biosíntesis de la glucosa sea favorable termodinámicamente. Esto es así (las rutas de
degradación y biosíntesis deben de diferenciarse al menos en un enzima) para que en
condiciones fisiológicas las rutas sean favorables termodinámicamente y al mismo
tiempo puedan ser reguladas de manera independiente y coordinada, y si una ruta
funciona la otra no.

La   formación   de   PEP   a   partir   de   Pyr   necesita   energía   y   esto   se   consigue

convirtiendo el Pyr primero en OAA y después este en PEP. Este proceso requiere
dos enzimas, la piruvato carboxilasa, que forma OAA a partir de Pyr, HCO3 ­ y ATP,
y la PEP carboxiquinasa, que convierte el OAA en PEP utilizando GTP. La piruvato
carboxilasa es una proteína tetramérica (4 x 120 kD), con 4 grupos prostéticos de
biotina   y   localizada   solamente   en   la   mitocondria.   La   biotina   funciona   como   un
transportador de grupos CO2. La biotina está unida covalentemente al enzima por
una unión amida entre su cadena lateral de valerato y un grupo e­amino de un resto
de Lys, formando la biocitina o biotinillisina. La biotina está por tanto unida a la
proteína por una cadena flexible de unos 14A, de manera parecida al grupo lipoil­
lisilo del complejo de la piruvato deshidrogenasa. La biotina es un factor esencial en
la dieta humana, pero su carencia es rara ya que es abundante en los alimentos y es
sintetizado   por   la   flora   intestinal.   Unicamente   se   produce   en   personas   que   se

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alimentan de muchos huevos crudos, ya que tienen una proteína, la avidina, que une
a la biotina muy fuertemente (no ocurre en los cocinados por que la avidina está
desnaturalizada). Parece ser que la avidina funciona como bactericida para inhibir el
crecimiento de los microorganismos en el huevo.

La   reacción   de   la   piruvato   carboxilasa   transcurre   en   dos   partes.   En   la

primera, la biotina se carboxila por el bicarbonato, con gasto de ATP, y en la cual se
forma un intermediario carboxifosfato. Este intermediario tiene suficiente energía
para carboxilar la biotina sin necesidad de más aporte de energía. A continuación, el
carboxilo activado se transfiere al Pyr en una reacción de tres pasos para formar el
OAA. Estos dos pasos ocurren en sitios diferentes del enzima; el brazo de la biocitina
sirve para transferir el anillo de biotina entre ambos sitios. La síntesis del OAA es
una reacción anaplerótica que aumenta la actividad del TCA. La acumulación del
acetil­CoA   señala   la   necesidad   de   más   OAA   para   que   el   ciclo   de   los   ácidos
tricarboxílicos   pueda   funcionar;   el   acetil­CoA   es   un   activador   alostérico   de   la
piruvato carboxilasa muy importante. El enzima está completamente inactivo si no
tiene   acetil­CoA   unido.   Si   el   ciclo   de   los   ácidos   tricarboxílicos   está   inhibido,   por
ejemplo por el ATP y el NADH, el OAA va hacia la gluconeogénesis.

La   PEP   carboxiquinasa,   una   enzima   monomérica   de   74   kD,   cataliza   la

descarboxilación del OAA (utilizando GTP) para formar PEP (y GDP). Nótese que el
CO2 utilizado para carboxilar al Pyr se elimina ahora al formar PEP. El OAA se
podría pensar como un Pyr activado con CO2.

La generación del OAA a partir del Pyr o de los intermediarios del ciclo de los
ácidos   tricarboxílicos   ocurre   en   la   mitocondria,   mientras   que   los   enzimas   que
convierten   el   PEP   en   glucosa   son   citosólicos.   La   PEP   carboxiquinasa   está   en   la
mitocondria del hígado de paloma y conejo, en el citosol del hígado de ratón y rata, y
en   cobayas   y   humanos   tanto   en   la   mitocondria   como   en   el   citosol.   Para   que   la

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gluconeogénesis   continue   o   bien   el   OAA   o   bien   el   PEP   deben   de   salir   de   la
mitocondria.   El   PEP   tiene   transportadores   específicos   situados   en   la   membrana
mitocondrial, pero no así para el OAA. Se debe de convertir o bien en Asp o bien en
malato para poder salir a través de transportadores específicos. La diferencia entre
ambos tipos de transporte radica en la utilización de los equivalentes de reducción.
La   ruta   de   la   malato   deshidrogenasa   da   lugar   al   transporte   de   equivalentes   de
reducción del NADH desde la mitocondria hacia el citosol, mientras que la ruta de la
aspartato aminotransferasa no. Como se necesita NADH para la gluconeogénesis en
el citosol, la ruta del malato es más necesaria. En el caso de que el precursor de la
glucosa fuera el lactato, como su oxidación para generar Pyr proporciona NADH, se
puede   utilizar   cualquier   ruta.   Obviamente,   ambas   rutas   se   pueden   utilizar   en
sentido   inverso   para   transportar   equivalentes   de   reducción   en   forma   de   NADH
dentro de la mitocondria (lanzadera del malatoaspartato).

Las rutas opuestas de la glicolisis y de la gluconeogénesis utilizan algunos
enzimas de ambas rutas para ellas. Aparte de lo que ya hemos visto (reacción de la
piruvato   quinasa),   en   la   glicolisis   existen   otros   dos   pasos   desfavorables   en   la
dirección gluconeogénica: la fosfofructoquinasa y la hexoquinasa. En estos pasos, en
lugar de generar ATP simplemente cambiando el sentido de la reacción, la F1,6BP y
la G6P son hidrolizadas, dando lugar a Pi, mediante las reacciones catalizadas por la
fructosa­1,6­   bisfosfatasa   y   la   glucosa­6­fosfatasa.   La   glucosa­6­fosfatasa   existe
solamente  en   hígado  y   en   riñón,   lo  que   les  permite  proporcionar   glucosa   a   otros
tejidos.   La   glucosa­6­fosfatasa   es   una   enzima   de   membrana   y   está   localizado   su
centro activo dentro del retículo endoplásmico (RE). La G6P se transporta hacia el
interior del RE por una proteína T1, allí es hidrolizada a G más Pi por la G6Pasa, y
entonces el Pi y la G pasan de nuevo al citosol por las proteínas T2 y T3. La G6Pasa
está estabilizada por una proteína asociada unida a Ca2+.

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 Gracias   a   la   existencia   de   estos   pasos   irreversibles,   tanto   la   glicolisis   y   la
gluconeogénesis   son   favorables   termodinámicamente.   Esto   es   así   gracias   a   la
energía libre liberada en la hidrólisis de una molécula de ATP y otra de GTP por
molécula de glucosa además de la que se utilizaría si la gluconeogénesis fuese lo
mismo que la glicolisis pero al revés. Los cuatro enlaces extra que se necesitan en la
gluconeogénesis   comparada   con   la  glicolisis   son   necesarios   para   que  su   DGº´   sea
negativa.

GLICOLISIS

glucosa + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi ® 2 Pyr + 2 NADH + 4 H+ + 2 ATP + 2 H2O

DGº´= ­20 kcal/mol

INVERSO DE LA GLICOLISIS

2 Pyr + 2 NADH + 4 H+ + 2 ATP + 2 H2O ® glucosa + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi

DGº´= +20 kcal/mol

GLUCONEOGENESIS

2 Pyr + 2 NADH + 4 H+ + 4 ATP + 2 GTP + 6 H2O ® glucosa + 2 NAD+ + 4
ADP + 2 GDP + 6 Pi

DGº´= ­20 kcal/mol

Gluconeogénesis – Glicolisis

2 ATP + 2 GTP + 4 H2O ® 2 ADP + 2 GDP + 4 Pi

Estas   pérdidas   en   energía   son   imprescindibles   y   el   precio   a   pagar   para

controlar y regular de manera independiente ambos tipos de procesos. Si recordamos

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que aproximadamente un ATP modifica la constante de equilibrio unas 108 veces, 4
ATPs, el consumo extra en la gluconeogénesis, modificaría la constante de equilibrio
unas 1032 veces, favoreciendo por tanto la formación de glucosa a partir del piruvato

La gluconeogénesis es costosa en términos de ATP (6 ATP se requieren para la
síntesis   de   una   molécula   de   glucosa   a  partir  de   2   moléculas   de   lactato).   El   ATP
necesario se obtiene en gran parte de la oxidación de los ácidos grasos. Por regla
general, las condiciones que hacen que el hígado sintetice glucosa también hacen que
la cantidad de ácidos grasos en la sangre aumente. En el hígado estos ácidos grasos
se oxidan a cuerpos cetónicos.

Regulación de la gluconeogénesis  

Como es obvio, si tanto la glicolisis como la gluconeogénesis procedieran de
una manera descontrolada, tendríamos un ciclo fútil donde se gastaría ATP y GTP.
Esto   no   ocurre   sino   que   ambas   rutas   están   reguladas   de   manera   recíproca   de
acuerdo a las necesidades del organismo. Cuando el organismo está alimentado, y
la[glucosa] en sangre es alta, el hígado funciona para la conservación de energía, se
sintetiza glucógeno y la glicolisis está activada, así como la piruvato deshidrogenasa
para   formar  acetil­CoA, con  la  consiguiente  formación  de  ácidos  grasos  y  lípidos.
Cuando   el   organismo   está   en   ayuno,   el   hígado   intenta   mantener   la   [glucosa]   en
sangre estimulando la rotura del glucógeno y cambiando la ruta de la glicolisis por la
de   la   gluconeogénesis,   utilizando   principalmente   productos   de   degradación   de
proteínas mediante el ciclo de la glucosa­alanina.

Como   hemos   comentado   anteriormente,   la   velocidad   y   la   dirección   de   la

glicolisis y gluconeogénesis son controladas en los puntos de estas rutas donde la
direcciones   se   pueden   regular:   reacciones   de   la   hexoquinasa   (HK)/glucosa­6­
fosfatasa,   fosfofructoquinasa   (PFK)/fructosa­1,6­   bisfosfatasa   (FBPasa)   y   piruvato
quinasa (PK) / piruvato caboxilasa­PEP carboxiquinasa (PEPCK).

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 Los   mecanismos   dominantes   son   las   interacciones   alostéricas   y   las
modificaciones   covalentes   dependientes   de   AMPc   (fosforilación/desfosforilación).
Esta   modificación   covalente   hace   que   el   sistema   sea   sensible   al   control   por   el
glucagón y otras hormonas que afectan los niveles de AMPc. El más importante de
los efectores alostéricos es el F2,6­BP que activa la PFK e inhibe la FBPasa. El nivel
de F2,6­BP está controlado por las velocidades de su síntesis y de rotura por la PFK­
2 y la FBPasa­2 respectivamente. Aunque estas enzimas catalicen reacciones que no
pertenecen   estrictamente   a   las   rutas   de   la   glicolisis   o   de   la   gluconeogénesis,   su
control es muy importante. Las actividades de la PFK­2 y de la FBPasa­2 ocurren en
dominios   separados   de   la   misma   enzima   (enzima   bifuncional   o   enzima   tándem),
están sujetas a regulación alostérica y modificación covalente. La activación de la
gluconeogénesis en el hígado implica también la inhibición de la glicolisis a nivel de
la piruvato quinasa. La piruvato quinasa del hígado está inhibida por la Ala y por
fosforilación.   En   contraste,   la   degradación   del   glucógeno   está   estimulada   por
fosforilación. Ambas rutas confluyen en la G6P, que se convierte en glucosa para ser
exportada al cerebro y al músculo. 

La   piruvato   quinasa   del   músculo   no   está   regulada;   esto   sería

contraproducente en el músculo ya que este tejido no posee la habilidad de sintetizar
glucosa por la gluconeogénesis.

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 El glucagón aumenta el nivel de los ácidos grasos en la sangre promoviendo la
lipolisis en el tejido adiposo, una acción opuesta por la insulina. La mayor cantidad
de ácidos  grasos  que puede disponer el hígado hace que este los oxide a  cuerpos
cetónicos,   promoviendo   la   síntesis   de   glucosa   (proporciona   el   ATP   necesario).
También   el   glucagón   y   la   insulina   regulan   la   gluconeogénesis   influyendo   en   la
fosforilación   de   las   enzimas   susceptibles.   El   glucagón   activa   la   adenilato   ciclasa
produciendo AMPc, el cual activa la proteína quinasa A, la cual a su vez inactiva
fosforilando la piruvato quinasa. La inactivación de esta enzima glicolítica estimula
el paso opuesto en la gluconeogénesis, bloqueando la conversión fútil de PEP en Pyr.
El glucagón también estimula la gluconeogénesis disminuyendo la concentración de
F­2,6­BP en el hígado (activador alostérico de la 6­fosfofructo­1­quinasa e inhibidor
alostérico de la fructosa­1,6­bisfosfatasa). El glucagón, mediante el AMPc, baja el
nivel de F­2,6­BP estimulando la fosforilación del enzima bifuncional 6­fosfofructo­2­
quinasa/fructosa­2,6­bisfosfatasa.   La   fosforilación   de   este   enzima   inactiva   la
actividad   quinasa   que   forman   F­2,6­BP   a   partir   de   F6P   pero   activa   la   actividad
fosfatasa que hidroliza el F­2,6­BP en F6P. Esta disminución de F­2,6­BP disminuye
la   actividad   de   la   6­fosfofructo­1­quinasa   y   aumenta   la   actividad   fructosa­1,6­
bisfosfatasa. En su conjunto, aumenta la gluconeogénesis. El aumento en F6P puede
favorecer   la   gluconeogénesis   por   la   inhibición   de   la   glucoquinasa   gracias   a   una
proteína inhibidora. La insulina tiene efectos contrarios al glucagón, pero me3diante
un mecanismo no del todo establecido.

El glucagón y la insulina tienen también efectos más duraderos en la glicolisis
y en la gluconeogénesis del hígado mediante la inducción y la represión de la síntesis
de   enzimas   de   ambas   rutas.   Una   relación   glucagón/insulina   alta   en   la   sangre
aumenta   la   capacidad   gluconeogénica   y   disminuye   la   glicolítica.   Una   relación
glucagón/insulina   baja   tiene   efectos   contrarios.   El   glucagón   señala   e   induce   una
serie de enzimas: PEP carboxiquinasa, fructosa­1,6­bisfosfatasa, glucosa­6­fosfatasa

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y algunas aminotransferasas. Un modelo de cómo ocurre puede ser el siguiente: El
glucagón   se   une   a   su   receptor   en   la   membrana   plasmática,   activa   la   adenilato
ciclasa, aumenta el AMPc, y activa la proteína quinasa A. La proteína quinasa A
fosforila un aproteína denominada proteína de unión activada por AMPc (CREB),
que en su forma fosforilada se une a una  proteína de respuesta al AMPc (CRE),
proteína que promueve la transcripción de una serie de proteínas. Por un mecanismo
similar, el glucagón reprime la transcripción de genes disminuyendo la síntesis de la
glucoquinasa,   6­fosfofructo­1­quinasa   y   piruvato   quinasa.   La   insulina   actúa   de
manera contraria al glucagón. Cuando la glicolisis no se necesita, los enzimas clave
no se sintetizan, mientras que los de la gluconeogénesis sí, y viceversa.

El   etanol   inhibe   la   gluconeogénesis   por   el   hígado.   El   etanol   se   oxida

principalmente   en   el   hígado,   produciendo   gran   cantidad   de   equivalentes   de
reducción,   que   se   transportan   a   la   mitocondria   por   la   lanzadera   del   malato­
aspartato. Este exceso de NADH crea problemas a la gluconeogénesis porque fuerza
el equilibrio entre las reacciones catalizadas por la lactato deshidrogenasa y malato
deshidrogenasa en las direcciones de formación del lactato y del malato.

CH3CH2OH + NAD+ ® CH3CHO + NADH + H+

Pyr + NADH + H+ ® lactato + NAD+

CH3CH2OH + NAD+ ® CH3CHO + NADH + H+

OAA + NADH + H+ ® malato + NAD+

Forzando estas reacciones se inhibe la síntesis de glucosa porque limita las
cantidades de Pyr y OAA presentes para las reacciones catalizadas por la piruvato
carboxilasa y la PEP carboxiquinasa respectivamente.

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 Definición: Síntesis de novo de la glucosa = Gluconeogénesis

PIRUVATO CARBOXILASA:

La piruvato carboxilasa es una  enzima  alostérica  mitocondrial. Contiene dos

dominios: dominio de captación del ATP (aminoácidos 1 a 350) y dominio de unión a

la biotina (aminoácidos del 1100 a 1180).

La  biotina  es   un  grupo  prostético  que se une  covalentemente y  sirve  como

transportador del CO2 activado.

La carboxilacion ocurre en 3 etapas:

HCO3­     +  ATP HOCO2 ­ PO3­2 + ADP

BIOTINA­ENZIMA   +   HOCO2­PO3­2 CO2  ­BIOTINA­ENZIMA   +

Pi

CO2­BIOTINA­ENZIMA   +   PIRUVATO BIOTINA­ENZIMA   +

OXALACETATO 

La formación de la CARBOXIBIOTINA depende de la presencia de ACETIL­

CoA.  La   biotina   no   se   carboxila   hasta   que   el   ACETIL­CoA   se   une   a   la

enzima. El ACETIL­CoA no tiene efecto en la segunda reacción parcial, solo activa

alostéricamente  a la Piruvato Carboxilasa.

La Piruvato Carboxilasa es una enzima Mitocondrial, mientras que los otros
enzimas de la gluconeogénesis son principalmente Citoplasmáticos.
Enzimas:
1: Piruvato carboxilasa
Transporte del oxalacetato al citosol desde la mitocondria:

2. Malato deshidrogenasa
ligada al NADH
(Reducción)

3. Malato deshidrogenasa
10
ligada al NAD+
(Reoxidación)
 Citosol
Matriz mitocondrial

Piruvato

CO2 + ATP
1uv
ato ADP + Pi

Oxalacetato

2uv
ato NADH + H+
NAD+
Malato

Malato

3uv NAD+
ato
NADH + H+

Oxalacetato

Fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa

Posteriormente   el   Oxalacetato   en   el   citosol   es  simultáneamente

descarboxilado y fosforilado por la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. El CO2 añadido
al  piruvato por la piruvato carboxilasa se separa en este paso. Recordemos que en la
glucólisis, la presencia de un grupo fosforilo convierte al isómero enol inestable del
piruvato en fosfoenolpiruvato. En la gluconeogénesis, la formación del enol inestable
está dirigido por la descarboxilación del ácido carboxílico a CO 2. La utilización de

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una molécula de ATP  hace mucho más favorable el ∆Go’ en la vía constituida por dos
pasos ya que permite la adición de una molécula de CO2 en el paso de carboxilación
que puede, a su vez, ser elimnada para potenciar la formación del fosfoenolpiruvato

en la etapa de descrbozilación. Las descarboxilaciones facilitan a menudo reacciones

que, de otro modo, serian altamente endergònicas. Un sipositivo metabólico análogo

se utiliza en el ciclo del ácido cítrico, en la vía de las pentosas fosfato y en la síntesis

de ácidos grasos.

Posteriormente, el  PEP se metaboliza por las enzimas de la glucólisis,

pero en sentido inverso hasta formar fructosa­1,6­bisfosfato.

La     generación   de   glucosa   libre   es   un   importante   punto   de

control.

                  Fosfoglucosa isomerasa

En la mayoría de los tejidos la

Fructosa­6­P    Glucosa­6­P gluconeogénesis termina aquí.

Conversión rápida

Se utiliza para formar glucógeno

La molécula no difunde fuera de

la célula

Dentro de la célula la glucosa­6­P se puede usar principalmente para formar
glucógeno.

Para mantener la glucosa dentro de la célula, la generación de glucosa libre se
controla   de   dos   maneras.   Primera,   el   enzima   responsable   de   la   conversión   de
glucosa­6­P  en glucosa, la glucosa­6­fosfatasa, está regulada. Segundo, la enzima se

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encuentra presente sólo en tejidos en los que la función metabólica es mantener la
homeostasis de glucosa en sangre, es decir, tejidos que liberan glucosa a la sangre.
Estos tejidos son el hígado, y en menor grado, los riñones.

El último paso en la generación de glucosa no tiene lugar en el citosol, sino que
la glucosa­6­P se transporta al lumen del retículo endoplásmico. Allí se hidroliza a
glucosa gracias   a la  glucosa­6­fosfatasa, que está unida a la membrana. Para la
actividad fosfatasa es esencial la asociación de una proteína estabilizadora que se
une al Ca+2. La glucosa y el Pi se transportan de nuevo al citosol gracias a un par de
transportadores.   El   transportador   de   glucosa   de   la   membrana   del   retículo
endoplásmico es como los que se encuentran en la membrana plasmática. Resulta
llamativo que se necesiten cinco proteínas para transformar la glucosa­6­P citosólica
en glucosa libre.

La siguiente figura muestra la generación de glucosa a partir de glucosa­6­ 
fosfato.
Glucosa-6-P

SP Citosol
T1
T3
Enz T2

Pi + Glucosa
H2O + Glucosa-6-P Lumen
del RE

Proteína T1  = Transporta glucosa ­ 6 ­ P al lumen del RE

Proteína T2 y T3 =Transportan Pi  y glucosa, respectivamente al citosol.

SP = La glucosa­6­fosfatasa se estabilizan por una proteína que une Ca+2 (SP).

Enz= Glucosa­6­fosfatasa unida a la membrana,

ESTEQUIOMETRIA DE LA GLUCONEOGENESIS:

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 2 Piruvato+ 4ATP+2GTP+2NADH+6 H2O Glucosa +4ADP +2GDP +6Pi +2NAD+ +2H+
∆Go’ = -9 Kcal / mol

Estequiometría de la reacción inversa de la glucòlisis (no existe):

2 Piruvato + 2ATP + 2NADH + 2H2O  Glucosa + 2ADP + 2Pi + 2 NAD+

∆Go’  =   + 20 Kcal / mol.

La gluconeogénesis y la glucólisis se regulan de forma recíproca.

La gluconeogénesis y la glucólisis están coordinadas de modo que una de las
vías es relativamente inactiva mientras que la otra presenta una actividad elevada.
Si ambas series de reacciones fueran muy activas al mismo tiempo, el resultado neto
sería   la   hidrólisis   de   2   ATPs   y   2GTPs   por   cada   ciclo   de   reacción.   Tanto   la
gluconeogénesis   como   la   glucólisis,   en   condiciones   celulares,   son   altamente
exergónicas, de modo que no existe barrera termodinámica alguna para este ciclo.
Sin embargo, las cantidades y las actividades  de las enzimas características de cada
vía   están   controladas   de   modo   que   ambas   vías   no   pueden   ser   muy   activas
simultáneamente.   La velocidad de la glucólisis viene también determinada por la
concentración de glucosa y la velocidad de la gluconeogénesis por las concentraciones
de lactato y otros precursores de la glucosa. La interconversión de F­6­P y F­1,6­bisP
está controlada de forma estricta. El AMP estimula a la fosfofructoquinasa al mismo
tiempo que el ATP y el citrato la Glucosa
Glucólisis Gluconeogénesi
s

Fructosa-6-P
F-2,6-bisP (+) F-2,6-bisP (-)
AMP (+) Fosfofruc
Fructosa-1,6- AMP (-)
bisfosfatasa
ATP (-) toquinasa Citrato (+)
Citrato (-)
H+ (-) Fructosa-1,6-bisP

Varios pasos
Fosfoenolpiruvato
F-1,6-bisP (+) ADP (-)
ATP (-) Piruvato
PEPcarbo
xiquinasa
alanina (-) quinasa
Piruvatocar Oxalacetato
boxilasa

Piruvato 14
AcetilCoa (+)
ADP (-)
 Regulación recíproca de la gluconeogénesis y glucólisis en el hígado.
El nivel de F­2,6­bisP es alto en el estado de buena alimentación y bajo en el ayuno.
La   inhibición   de   la   piruvato   quinasa   por   fosforilación   durante   el   ayuno   es   otro
control importante.

Inhiben.   Por   otro   lado,   el   AMP   inhibe   a   la   1,6­bisfosfatasa   y   el   citrato   la

activa. Un nivel elevado de AMP indica que la carga energética es baja y señala la
necesidad de generar ATP. Inversamente, niveles altos de ATP y citrato indican que
la  carga  energética  es elevada y que los intermediarios  biosintéticos abundan, se
desconecta prácticamente la glucólisis y se promueve la gluconeogénesis.

La fosfofructoquinasa y la fructosa­1,6­bisfosfatasa están también controladas
de forma recí`roca por la fructosa­2,6­bisfosfato en el hígado. El nivel de F­2,6­dbisP
es alto en el estado de buena alimentación y bajo en el ayuno, debido a los efectos
antagonistas del glucagón y de la insulina en la producción y degradación de ésta
molécula señal. La fructosa­2,6­bisP estimula enérgicamente a la fosfofructoquinasa
e   inhibe   a   la   fructosa­1,6­bisfosfatasa.  Por   consiguiente   en   el   estado   de   buena
nutrición, la glucólisis se acelera y la gluconeogénesis disminuye. Durante el ayuno,
predomina la gluconeogénesis porque el nivel de F­2,6bisP es muy bajo.  La glucosa
formada   en   el   hígado   en   éstas   circunstancias   resulta   esencial   para   el   buen
funcionamiento del cerebro y del músculo.

La interconversión entre fosfoenolpiruvato y piruvato también se regula con
precisión.   La   piruvato   quinasa   se   controla   por   efectores   alostéricos   y   por
fosforilación.   El   enzima   del   hígado   se   inhibe   por   niveles   elevados   de   ATP   y   de
alanina, lo cual significa que la carga energética es alta y que los precursores son
abundantes. Inversamente, la piruvato carboxilasa, que cataliza el primer paso de la
gluconeogénesis a partir de piruvato, se activa por acetilCoA y se inhibe por ADP.
En consecuencia, la gluconeogénesis resulta favorecida cuando la célula es rica en
precursores para la biosíntesis y en ATP.

Tanto   las  cantidades   como   las   actividades  de   estos   enzimas   claves   están
sujetos   a   regulación.   En   este   caso  los   reguladores   son   hormonas.   Las   hormonas

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afectan   principalmente   a   la   expresión   génica   alterando   la   velocidad   de   la
transcripción,   así   como   regulando   la   degradación   del   RNAm.     La  insulina,   que
aumenta   después   de   ingerir   alimentos,   estimula   la   expresión   de   la
fosfofructoquinasa,   la   piruvato   quinasa   y   la   enzima   bifuncional   que   sintetiza   y
degrada la F­2,6­bisP. El glucagón cuyos niveles aumentan durante el ayuno, inhibe
la expresión de estas enzimas y, a su vez, estimula la producción de dos enzimas
claves de la gluconeogénesis: la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y la fructosa­1,6­
bisfosfatasa. En eucariotas  el control  transcripcional  es    mucho más lento que el
control alostérico; ocurre en horas o días en contraste con los segundos o minutos del
segundo tipo de control. 

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