UNIVERSIDAD PRIVADA TELESUP

FACULTAD DE SALUD Y NUTRICIÓN “SAN LUCAS”

ANTICONVULSIVANTES

Leonardo Tineo Gamarra

Alexandra Soriano Torres
Leydi Valdivia Sajamin
José Vargas Naupa
Katheryn Villagaray Huamán

Lima, Perú
 ANTICONVULSIVANTES

I. MARCO TEORICO:

1.1 Bioquímica y neurotransmisión en el SNC.

 Principios básicos de la neurotransmisión

El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que están implicadas en la síntesis de la

mayoría de los NT. Estas enzimas actúan sobre determinadas moléculas precursoras
captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. Éste se almacena en la
terminación nerviosa dentro de vesículas El contenido de NT en cada vesícula
(generalmente varios millares de moléculas) es cuántico. Algunas moléculas
neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminación, pero en cantidad
insuficiente para producir una respuesta fisiológica significativa. Un PA que alcanza la
terminación puede activar una corriente de calcio y precipitar simultáneamente la
liberación del NT desde las vesículas mediante la fusión de la membrana de las
mismas a la de la terminación neuronal. Así, las moléculas del NT son expulsadas a la
hendidura sináptica mediante exocitosis.1

La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e

independiente de la actividad nerviosa mediante una regulación estrecha de su
síntesis. Este control varía de unas neuronas a otras y depende de la modificación en
la captación de sus precursores y de la actividad enzimática encargada de su
formación y catabolismo. La estimulación o el bloqueo de los receptores postsinápticos
pueden aumentar o disminuir la síntesis presináptica del NT.1

Los NT difunden a través de la hendidura sináptica, se unen inmediatamente a sus

receptores y los activan induciendo una respuesta fisiológica. Dependiendo del
receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o
inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA). La interacción NT-receptor debe
concluir también de forma inmediata para que el mismo receptor pueda ser activado
repetidamente. Para ello, el NT es captado rápidamente por la terminación
postsináptica mediante un proceso activo (recaptación) y es destruido por enzimas
próximas a los receptores, o bien difunde en la zona adyacente. Las alteraciones de la
síntesis, el almacenamiento, la liberación o la degradación de los NT, o el cambio en el
número o actividad de los receptores, pueden afectar a la neurotransmisión y producir
ciertos trastornos clínicos.1

1
Aristil P. Manual de farmacología básica y clínica.7ª ed. Mexico: McGRAW-HILL
Interamericana Editores ; 2013.

1
 Principales neurotransmisores

Un neurotransmisor (NT) es una sustancia química liberada selectivamente de una

terminación nerviosa por la acción de un PA, que interacciona con un receptor
específico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente,
produce una determinada respuesta fisiológica. Para constituir un NT, una sustancia
química debe estar presente en la terminación nerviosa, ser liberada por un PA y,
cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas
moléculas que actúan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores, varios de los
cuales actúan de formas ligeramente distintas. 1

Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del SNC.
Están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la ME. 1

El ácido g-aminobutírico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva del ácido

glutámico, mediante la decarboxilación realizada por la glutamatodescarboxilasa. Tras
la interacción con los receptores específicos, el GABA es recaptado activamente por la
terminación y metabolizado. La glicina tiene una acción similar al GABA pero en las
interneuronas de la ME. Probablemente deriva del metabolismo de la serina. 1

La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el núcleo del rafe y las

neuronas de la línea media de la protuberancia y el mesencéfalo. Deriva de la
hidroxilación del triptófano mediante la acción de la triptófano-hidroxilasa que produce
5-hidroxitriptófano; éste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina. 1

Los niveles de 5-HT están regulados por la captación de triptófano y por la acción de la
monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal.1

La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales, las

fibras preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas posganglionares
(parasimpáticas) y muchos grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y
corteza motora). Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-coenzima A mitocondrial,
mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores
colinérgicos específicos y su interacción finaliza rápidamente por hidrólisis local a colina
y acetato mediante la acción de la acetilcolinesterasa. Los niveles de acetilcolina están
regulados por la colinacetiltransferasa y el grado de captación de colina. 1

La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y periféricas y de muchas neuronas

centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencéfalo, el área tegmental ventral y el
hipotálamo). El aminoácido tirosina es captado por las neuronas dopaminérgicas y
convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la tirosina-hidroxilasa. La

2
dopa se decarboxila hasta dopamina por la acción de la descarboxilasa de l-
aminoácidos aromáticos. Tras ser liberada, la dopamina interactúa con los receptores
dopaminérgicos y el complejo NT-receptor es captado de forma activa por las neuronas
presinápticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan las tasas de dopamina en la
terminación nerviosa. 1

La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpáticas posganglionares y

muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el hipotálamo). El precursor
es la tirosina, que se convierte en dopamina, ésta es hidroxilada por la dopamina b-
hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, ésta interactúa con los receptores
adrenérgicos, proceso que finaliza con su recaptación por las neuronas presinápticas, y
su degradación por la MAO y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se localiza
sobre todo a nivel extraneuronal. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles
intraneuronales de noradrenalina. 1

La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotálamo,

amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipéptido
denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropéptidos (p. ej., a, b y
g-endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo largo del axón y se divide en
fragmentos específicos, uno de los cuales es la bendorfina, que contiene 31
aminoácidos. Tras su liberación e interacción con los receptores opiáceos, se hidroliza
por acción de peptidasas en varios péptidos menores y aminoácidos. 1

La metencefalina y leuencefalina son pequeños péptidos presentes en muchas

neuronas centrales (p. ej., en el globo pálido, tálamo, caudado y sustancia gris central).
Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y después se
divide en péptidos menores por la acción de peptidasas específicas. Los fragmentos
resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por 5aminoácidos cada una, con una
metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberación e interacción con
receptores peptidérgicos, son hidrolizadas hasta formar péptidos inactivos y
aminoácidos, como son las dinorfinas y la sustancia P. 1

Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con una secuencia de aminoácidos similar,
que coexisten geográficamente con las encefalinas. La sustancia P es otro péptido
presente en las neuronas centrales (habénula, sustancia negra, ganglios basales, bulbo
e hipotálamo) y en alta concentración en los ganglios de las raíces dorsales. Se libera
por la acción de estímulos dolorosos aferentes. Otros NT cuyo papel ha sido
establecido menos claramente son la histamina, la vasopresina,la somatostatina, el
péptido intestinal vasoactivo, la carnosina, la bradicinina, la colecistocinina, la
bombesina, el factor liberador de corticotropina, la neurotensina y, posiblemente, la
adenosina.1

3
Principales receptores

Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana celular.

Los receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monoméricos y tienen
tres partes: una extracelular donde se produce la glucosilación, una intramembranosa
que forma una especie de bolsillo donde se supone que actúa el NT y una parte
intracitoplasmática donde se produce la unión de la proteína G o la regulación mediante
fosforilación del receptor. Los receptores con canales iónicos son poliméricos. En
algunos casos, la activación del receptor induce una modificación de la permeabilidad
del canal. En otros, la activación de un segundo mensajero da lugar a un cambio en la
conductancia del canal iónico. Los receptores que son estimulados continuamente por
un NT o por fármacos (agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos
que no son estimulados por su NT o son bloqueados crónicamente (antagonistas) se
hacen hipersensibles (suprarregulados). La suprarregulación o infrarregulación de los
receptores influye de forma importante en el desarrollo de la tolerancia y dependencia
física. La retirada es un fenómeno de rebote debido a una alteración de la afinidad o
densidad del receptor. Estos conceptos son particularmente importantes en el
trasplante de órganos o tejidos, en los que los receptores están deprivados del NT
fisiológico por denervación. La mayoría de NT interactúan principalmente con
receptores postsinápticos, pero algunos receptores están localizados a nivel
presináptico, lo que permite un control estricto de la liberación del NT.2

Los receptores colinérgicos se clasifican en nicotínicos N1 (en la médula adrenal y los

ganglios autónomos) o N2 (en el músculo esquelético) y muscarínicos m1 (en el
sistema nervioso autónomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema
nervioso autónomo, corazón, músculo liso, cerebro posterior y cerebelo). 2

Los receptores adrenérgicos se clasifican en a1 (postsinápticos en el sistema

simpático), A2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el cerebro),
b1(en el corazón) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simpático). 2

Los receptores dopaminérgicos se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4

desempeñan un papel importante en el control mental (limitan los síntomas negativos
en los procesos psicóticos) mientras que la activación de los receptores D2 controla el
sistema extrapiramidal.2

Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del cloro) y
GABAB (activan la formación del AMP cíclico). El receptor GABAA consta de varios
polipéptidos distintos y es el lugar de acción de varios fármacos neuroactivos,
incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilépticos (p. ej., lamotrigina), los
barbitúricos, la picrotoxina y el muscimol. 2

2
Ibid

4
Los receptores serotoninérgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos, clasificados
en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A, localizados
presinápticamente en el núcleo del rafe (inhibiendo la recaptación presináptica de 5-
HT) y postsinápticamente en el hipocampo, modulan la adenilato-ciclasa. Los
receptores 5-HT2, localizados en la cuarta capa de la corteza cerebral, intervienen en
la hidrólisis del fosfoinosítido (v. tabla 166-2). Los receptores 5-HT3 se localizan
presinápticamente en el núcleo del tracto solitario.2

Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-daspartato

(NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP, también
conocido como polvo de ángel) y producen la entrada de Na+ , K+ y Ca++; y receptores
no-NMDA que se unen al quiscualato y kainato. Los canales no-NMDA son permeables
al Na+ y K+ pero no al Ca++. Estos receptores excitadores median en la producción de
importantes efectos tóxicos por el incremento de calcio, radicales libres y proteinasas.
En las neuronas, la síntesis del óxido nítrico (NO), que regula la NO-sintetasa, aumenta
en respuesta al glutamato. 2

Los receptores opiáceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (que

intervienen en la integración sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que afectan a la
integración motora, la función cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3 (que influyen en la
regulación del balance hídrico, la analgesia y la alimentación). Los receptores s,
actualmente clasificados como no-opiáceos se unen a la PCP y se localizan
fundamentalmente en el hipotálamo. 2

Transporte de los neurotransmisores

Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la neurotransmisión. 2

El transportador de recaptación, localizado en las neuronas presinápticas y en las

células plasmáticas, bombea los NT desde el espacio extracelular hacia elinterior de la
célula. Repone el abastecimiento de NT, ayuda a concluir su acción y, en el caso del
glutamato, mantiene sus niveles por debajo del umbral tóxico. La energía necesaria
para este bombeo del NT proviene del ATP.2

El otro tipo de transportador localizado en la membrana de las vesículas concentra el

NT en las mismas para su posterior exocitosis. Estos transportadores son activados por
el pH citoplasmático y el gradiente de voltaje a través de la membrana vesicular.
Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente iónico transmembrana, y el
glutamato se transporta desde las vesículas hasta el citoplasma, aumentando su
concentración hasta niveles potencialmente tóxicos. 2

Los sistemas de segundo mensajero consisten en proteínas G reguladoras y proteínas

catalíticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a los receptores y a los

5
efectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante de una reacción en
cadena o el blanco de una vía reguladora.2

1.2 Convulsiones, etiología, tipos.

El cerebro es el centro que controla todas las respuestas del cuerpo y está formado de
células nerviosas que se comunican entre sí por medio de actividad eléctrica. Una
convulsión ocurre cuando hay actividad anormal en el cerebro y esto causa cambios
súbitos de conciencia, movimientos y comportamiento.3

Las convulsiones pueden ser diferentes y es la razón por la cual hay muchos tipos:

 Temblor recurrente total o parcial del cuerpo

 Mirada fija

 Caer al suelo

 Espasmos musculares repentinos y breves

 Movimientos repetitivos como parpadeo , jalarse la ropa o chasquido con los labios.3

Causas:

Las convulsiones provocadas son causadas por algo que afecta al cerebro solamente
por un periodo corto de tiempo.

Algunos ejemplos son:

 Fiebre

 Bajo nivel de azúcar en la sangre

 Infección o lesión cerebral

 Ingestión de venenos u otras sustancias tóxicas .3

Las convulsiones no provocadas son causadas por un cambio en la actividad eléctrica

del cerebro. La causa podría ser genética (presente en la familia). También podría ser
debido a la manera en como el cerebro se formó durante las primeras etapas de la vida
del niño. Algunas veces la causa se desconoce. 3

3
Casado J. Convulsiones y status convulsivo. En: Casado Flores, Serrano A, editores. Urgencias y
tratamiento de niño grave. Madrid: Ergon; 2000. p. 321-5.

6
Las convulsiones se clasifican en dos grupos básicos: parciales y generalizadas. Las
convulsiones generalizadas afectan los dos lados del cerebro y las parciales se limitan
solamente a un lado aunque pueden extenderse a otras partes del cerebro y causar
convulsiones generalizadas. 3

1.2.1 Convulsiones parciales

Convulsiones parciales simples: Durante este tipo de convulsiones:

 Se está despierto, alerta y no se pierde la conciencia. Se podría experimentar un

aura o sensación extraña que consiste en cambios en el olfato, la visión o auditivos. No
todos experimentan un aura o Las convulsiones típicamente duran menos de un
minuto. 3

Estas personas podrían hacer diferentes cosas dependiendo del área del
cerebro afectada:

 Parte posterior del cerebro cambios visuales3

 Músculos: grupos de músculos cortos como en los dedos o de músculos largos en

los brazos y piernas Convulsiones parciales complejas: Este es el tipo más común de
convulsiones parciales. 3

 La convulsión comienza en una parte pequeña del cerebro y luego se extiende y

afecta otras partes del cerebro. Su niño podría estar despierto pero no alerta, esto
significa que su niño no podrá responder preguntas o lo que hable no tenga sentido. o
La convulsión por lo general dura de uno a dos minutos. 3

 Se caracterizan por actividades repetitivas como chasquido de labios, correr, gritar,

llorar, reír, tragar y hablar sin sentido. 3

 Después de recuperar la conciencia pueden sentirse cansados o somnolientos. 3

1.2.2 Convulsiones generalizadas

Convulsiones tónico‐clónicas: A este tipo de convulsiones se les conocía como de gran

mal o ataques convulsivos. Usted o su niño estarán inconscientes y caerán al
suelo. Afectan a todos los músculos del cuerpo.4

 Fase tónica: Se perderá la conciencia y presentarán rigidez generalizada de los

brazos y piernas. Muy frecuentemente la espalda, el cuello, los brazos y las piernas se
tensan por un largo periodo de tiempo, los ojos permanecen abiertos y es común emitir

4
Ibid

7
un gemido o grito o Típicamente la convulsión dura de 10 a 30 segundos o después de
la fase tónica continúa la fase clónica. 4

 Fase clónica: Se tendrá un temblor muy rápido que continúa con prolongadas
sacudidas de los brazos, piernas y cuerpo. La piel de usted o su niño se puede poner
morada alrededor de la boca o de la cara, babeo abundante, sudoración, pupilas
grandes y podría orinarse o defecar sin control (esto también se conoce como
incontinencia). 4

 Cuando termina la convulsión, se estará somnolientos, confusos o enojados.

También podría tener debilidad breve en un lado del cuerpo esto se conoce como
parálisis de Todd. 4

Algunos con convulsiones generalizadas tónico clónicas o algunas personas se dan

cuenta de que van a tener una convulsión horas o días antes de que ocurra. Esto se
debe a que podrían experimentar un pródromo (algo que sienten o ven) como un dolor
de cabeza, insomnio, irritabilidad o un cambio en el apetito para alertarlos de que van a
tener una convulsión.4

Crisis de ausencia: A este tipo de crisis se le conocía como petit mal. La

hiperventilación (inspiraciones y espiraciones muy rápidas) es un desencadenante muy
común de las crisis de ausencia. 4

 Dejará de hacer lo que estaba haciendo y tendrá la mirada perdida. Usualmente

permanecen en la misma posición durante la crisis. Podrían mover la boca, cara o
parpadear. 4

 La crisis usualmente dura menos de 30 segundos y ocurre muchas veces en un día.

o Cuando termina la crisis, usted o su niño tal vez no recuerden lo que pasó y
reanudarán sus actividades previas. 4

Convulsiones mioclónicas: En este tipo de convulsiones se presentan sacudidas

repentinas de la cabeza, brazos y piernas. La sacudida puede ser tan fuerte que usted
o su niño podrían caer al suelo. Las convulsiones mioclónicas pueden ocurrir en
grupos, esto significa que pueden ocurrir varias convulsiones una después de la otra. 4

Convulsiones tónicas: En este tipo de convulsiones se presenta rigidez repentina del

cuerpo que puede causar que caiga súbitamente al suelo. 4

Convulsiones atónicas: Estas convulsiones también se conocen como crisis de caída.

En este tipo de convulsiones hay pérdida repentina del tono muscular causando que
se caigan al suelo. Durante la convulsión estarán flácidos y sin responder. 4

8
Espasmos infantiles: Este tipo de convulsiones ocurre en bebés de 2 a 12 meses de
edad.

 El cuello y la parte superior del cuerpo se sacudirán hacia delante y los brazos y las
piernas estarán rígidos o flexionados y algunas veces la cabeza cae hacia adelante.
Los movimientos ocurren en grupos y usualmente duran de 10 a 20 minutos.4

 Cada movimiento dura segundos. Hay una tasa alta de ocurrencia de estas
convulsiones cuando el niño está despertando o cuando se está quedando dormido.
Los bebés pueden tener cientos de estas convulsiones al día. 4

 El tratamiento temprano es de suma importancia. 4

Convulsiones febriles: Este es un tipo de convulsión generalizada tónico-clónica que

ocurre cuando hay fiebre. Estas convulsiones son más comunes en niños de 6 meses
a 5 años. Podría haber antecedentes familiares de este tipo de convulsiones. La
epilepsia se desarrollará en una pequeña minoría de niños que padecieron
convulsiones febriles.4

1.3 Farmacología de pentilenotretazol (PTZ). Mecanismos y características de las

convulsiones inducidas por el PTZ.

El PTZ es un antagonista no competitivo de los receptores GABAA (Jarogniew, 2005;

Pavlova, 2006; Ammon-Treiber, 2007; Xiaoqiong, 2007).

El modelo de inducción química de convulsiones por pentilentetrazol es útil para

evaluar las convulsiones clónico-tónicas, ya que son muy similares a las que se
presentan en humanos, es ampliamente utilizado en la evaluación de la actividad
anticonvulsivante de nuevos moléculas debido a que se busca que dichos compuestos
funcionen como antagonistas al PTZ (Ariza, 2006, Mas-Bagà, 2006, Kupferberg y
Sxhmutz, 1997; Lôscher, 2002; Jarogniew, 2005; Pavlova, 2006; Ammon-Treiber, 2007;
Xiaoqiong, 2007).

La mayoría de las evidencias indican que el PTZ interacciona con el sitio de unión a
picrotoxina en el receptor GABAA bloqueando el canal de Cl- (Ramanjaneyulu, 1984;
Dibas y Dillon, 2000; Jarogniew, 2005; Pavlova, 2006; Ammon-Treiber, 2007;
Xiaoqiong, 2007).

Aunque el efecto del PTZ en el cerebro es inespecífico, se sugiere que la expresión de

las crisis inducidas por este fármaco, este mediada por estructuras cerebrales como la
neocorteza (Ben-Ari, 1981; Browing, 1985; Gale, 1990), mientras que la extensión
tónica se modula en regiones del diencéfalo y el tallo cerebral, incluyendo la formación
reticular, el bulbo y la substancia gris central (Yonekawa, 1980; Browning, 1985; Miller,
1987; Gale, 1990).

9
La aplicación sistémica de dosis bajas de PTZ (20 mg/kg), producen crisis de ausencia
(Marescaux, 1984; Snead, 1999), mientras que dosis mayores a 50 mg/kg producen
crisis convulsivas del tipo clónico-tónicas generalizadas (Yonekawa, 1980; Fisher,
1989; Engel 1989).

La administración sistémica de dosis altas de PTZ en ratas produce un patrón típico

convulsivo. El patrón conductual consiste en inicialmente en movimientos faciales,
piloerección y cola erguida, seguida de espasmos musculares provenientes de la
musculatura del cuello y tronco que se propagan a las extremidades (mioclonus),
posteriormente el animal pierde la postura y se desencadena la fase clónica que es
característica por una serie de movimientos involuntarios bruscos seguidos de la crisis
tónica que es una hiperextensión de las extremidades (Yonekawa, 1980; Kupferberg,
1997).

Por lo anterior la administración de PTZ se considera un modelo idóneo para el estudio

de crisis tó- nico-clónicas generalizadas; sin embargo, este modelo no permite
diferenciar los fármacos efectivos en las crisis tó- nico-clónicas y las crisis de ausencia
(Engel, 1997, Yonekawa, 1980; Speckmann, 1990). Por su bajo costo y su fácil manejo,
el empleo del modelo PTZ ha sido ampliamente usado en la investigación clínica y
desarrollo de nuevos fármacos anticonvulsivantes (Jarogniew, 2005; Pavlova, 2006;
Ammon-Treiber, 2007; Xiaoqiong, 2007). La principal limitación de este modelo es que
no es utilizado para diferenciar la eficacia de los fármacos en crisis generalizadas y de
ausencia cuando se toma como punto final las crisis tónicas (Avoli, 1990).

1.4 Farmacología del Fenobarbital, Difenilhidantoina y Diazepam.

1.4.1 El fenobarbital

Es un barbitúrico con propiedades depresoras del sistema nervioso central. Se utiliza

como sedante e hipnótico, y en dosis subhipnóticas como anticonvulsivante. También
es conocido con el nombre de fenobarbitona.5

5
Guillet R, Kwon JM. Prophylactic phenobarbital administration after resolution of neonatal seizures:
survey of current practice.Pediatrics. 2008 Oct;122(4):731-5

10
 Mecanismo de acción:

Los barbitúricos, incluyendo al fenobarbital, tienen un efecto depresor del sistema

nervioso central que es dependiente de la dosis. Actúan uniéndose al receptor
GABAA facilitando la neurotransmisión inhibidora.6

El canal de GABA es un canal para el cloruro que tiene cinco células en su entrada.
Cuando los barbitúricos se fijan al canal de GABA ocasionan la apertura prolongada del
canal, lo que permite el paso de iones cloruro en las células en el cerebro, aumentando
la carga negativa y alterando el voltaje en las neuronas. Este cambio en el voltaje hace
a las neuronas resistentes a los impulsos nerviosos ocasionando su depresión. 6

El fenobarbital es capaz de afectar al sistema nervioso central en todos los niveles, que
van desde alteraciones del humor, a la excitación a la sedación leve, la hipnosis y el
coma profundo. La sobredosis puede producir la muerte. A las dosis terapeúticas altas,
el fenobarbital induce la anestesia. El fenobarbital deprime la corteza sensorial,
disminuye la actividad motora, altera la función del cerebelo, y produce somnolencia,
sedación, y la hipnosis. El sueño inducido por el fenobarbital difiere del sueño
fisiológico, reduciendo el tiempo de la fase de REM. También las etapas III y IV del
sueño disminuyen. Después de la interrupción brusca del fenobarbital, los pacientes
pueden experimentar un notable aumento de los sueños, pesadillas y/o insomnio. . Por
lo tanto, se recomienda que la retirada del fármaco se lleve a cabo progresivamente, en
5 o 6 días.6

El fenobarbital puede perder su eficacia para inducir y mantener el sueño al cabo de 2

semanas.6

En dosis subanestésicas el fenobarbital no solo no es analgésico, sino que puede

aumentar la reacción a los estímulos dolorosos. Todos los barbitúricos exhiben una
actividad anticonvulsivante pero sólo el fenobarbital, mefobarbital y metarbital son
eficaces como anticonvulsivos orales en dosis subhipnóticas.6

El fenobarbital produce depresión respiratoria: el grado de depresión respiratoria es

dependiente de la dosis. Con dosis hipnóticas, depresión respiratoria producida por
fenobarbital es similar a la que se produce durante el sueño fisiológico con una ligera
disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. Además, estudios en

6
Kokwaro GO, Ogutu BR, Muchohi SN, Otieno GO, Newton CR. Pharmacokinetics and clinical effect
of phenobarbitalin children with severe falciparum malaria and convulsions. Br J Clin Pharmacol. 2003
Oct;56(4):453-7.

11
animales de laboratorio han demostrado que el fenobarbital causa una reducción en el
tono y la contractilidad del útero, de los uréteres y de ña vejiga urinaria. Sin embargo,
las concentraciones de fármaco requerida para producir este efecto en los seres
humanos no se alcanzan con dosis sedantes-hipnóticos.6

El fenobarbital no afecta a la función hepática normal, pero induce las enzimas

microsomales hepáticas, aumentando y alterando el metabolismo de numerosos
medicamentos.6

 Farmacocinética:

El fenobarbital se absorbe bastante bien por vía oral, parenteral o rectal. Las sales se
absorben más rápidamente que los ácidos. La tasa de absorción se incrementa si la sal
sódica se ingiere como una solución diluida o se ingiere con el estómago vacío. 7

La duración de la acción, que está relacionada con la velocidad a la que el fenobarbital

se redistribuye todo el cuerpo, varía entre personas y en la misma persona de vez en
cuando. El fenobarbital tiene inicio de acción de 1 hora o más tiempo y la duración es
de 10 a 12 horas.7

No hay estudios que han demostrado que las diferentes vías de administración son
equivalentes con respecto a la biodisponibilidad.7

El fenobarbital es un ácido débil que se absorbe y distribuye rápidamente a todos los

tejidos y fluidos ocasionando altas concentraciones en el cerebro, el hígado y los
riñones. 7

El fenobarbital es el barbitúrico menos liposoluble, el que menos se une a las proteínas

del plasma, a las proteínas del cerebro, el que tarda más tiempo en ejercer su efecto y
el de mayor duración. El fenobarbital tiene una semi-vida de 53 a 118 horas (media: 79
horas) en el plasma. En los niños recién nacidos la semi vida plasmática es de 60 a
180 horas (media: 110 horas).7

El fenobarbital se metaboliza principalmente por el sistema microsomal de enzimas

hepáticas, excretándose la mayor parte de los productos de su metabolismo en la

7
Painter MJ, Scher MS, Stein AD, Armatti S, Wang Z, Gardiner JC, Paneth N, Minnigh B, Alvin
J. Phenobarbital compared with phenytoin for the treatment of neonatal seizures. N Engl J Med. 1999
Aug 12;341(7):485-9.

12
orina, y en menor cuantía en las heces. Aproximadamente 25 a 50 por ciento de la
dosis de fenobarbital se elimina inalterado en la orina, mientras que la cantidad de otros
barbitúricos excreta sin cambios por la orina es despreciable. La excreción de
barbitúricos sin metabolizar es una característica que distingue a la categoría de acción
prolongada de las pertenecientes a otras categorías que se metabolizan casi en su
totalidad. Los metabolitos inactivos de los barbitúricos son excretados como
conjugados de ácido glucurónico.7

 Posología

Sedante, Hipnótico para el tratamiento a corto plazo del insomnio, pre-anestésico,

como anticonvulsivante a largo plazo para el tratamiento de las crisis tónico-clónicas
generalizadas y ataques corticales locales, y en el control de emergencia de
ciertos episodios convulsivos agudos, por ejemplo el cólera, la eclampsia, la meningitis,
el tétanos y las reacciones tóxicas a la estricnina o los anestésicos locales. 7

Prevención y tratamiento de la hiperbilirrubinemia en neonatos. Tratamiento en

pacientes con hiperbilirrubinemia congénita no conjugada no hemolítica o con
colestasis intrahepática crónica.7

 Contraindicaciones y precauciones

El fenobarbital está contraindicado en pacientes con sensibilidad conocida fenobarbital

o antecedentes porfiria latente o manifiesta.8

El fenobarbital puede crear hábito: con el uso continuo pueden ocurrir tolerancia, y
dependencia psicológica y física. Para reducir al mínimo la posibilidad de sobredosis o
el desarrollo de la dependencia, la prescripción y dispensación de los barbitúricos
sedantes-hipnóticos debe limitarse a la cantidad necesaria para el intervalo hasta la
próxima cita.8

 Reacciones adversas

La más común, que ocurre en 1 de cada 3 pacientes es la somnolencia. 9

8
Levin GE, McMullin GP, Mobarak AN.Controlled trial of phenobarbitone in neonatal jaundice, Arch Dis
Child. 1970 Feb;45(239):93-6

13
Sistema nervioso: agitación, confusión, hipercinesia, ataxia, depresión del SNC,
pesadillas, nerviosismo, perturbaciones psiquiátricas, alucinaciones, insomnio,
ansiedad, mareos y pensamientos anormales. 9

Sistema respiratorio: hipoventilación, apnea.9

Sistema cardiovascular: bradicardia, hipotensión, síncope.9

Aparato digestivo: náuseas, vómitos, estreñimiento.9

Otras reacciones reportadas: Dolor de cabeza, reacciones en el lugar de inyección,

reacciones de hipersensibilidad (angioedema de la piel, erupciones
exfoliativas, dermatitis), fiebre, daño hepático, y anemia megaloblástica. 9

Tras el uso prolongado de altas dosis de fenobarbital pueden ocurrir tolerancia,

dependencia psicológica y dependencia física A medida que se desarrolla la tolerancia
al fenobarbital son necesarias dosis mayores para mantener el mismo nivel de eficacia.
Sin embargo, la tolerancia a una dosis mortal no aumenta más de dos veces. Mientras
esto ocurre, el margen entre la dosis terapeútica y la dosis mortal se va haciendo más
pequeño.9

1.4.2 La fenitoína

Es una hidantoína que se utiliza por vía oral y parenteral como anticonvulsivo. Se
prescribe en el tratamiento profiláctico de las convulsiones tónico-clónicas (gran mal) y
crisis parciales con sintomatología compleja (crisis psicomotoras). La fenitoína se
puede utilizar como monofármaco o en combinación con otros fármacos
anticonvulsivantes como el fenobarbital. También se puede utilizar para prevenir las
convulsiones que se presentan durante la cirugía pero no se utiliza en las ausencias
(pequeño mal).10

La fenitoína ha sido empleada en muchas otras condiciones incluyendo el tratamiento

del dolor neuropático y arritmias cardíacas asociadas a un aumento del intervalo QT o
producidas por el digital. El manejo clínico de la fenitoína es más complicado que el de

9
N Engl J Med. 1990 Feb 8;322(6):36, 4-6

10
Czapinski P, Blaszczyk B, Czuczwar SJ. Mechanisms of Action of Antiepileptic Drugs.Current Topics in
Medicinal Chemistry, Jan2005, Vol. 5 Issue 1, p3-14, 12p

14
otros anticonvulsivantes debido a que posee una farmacocinética no lineal, se une en
gran medida a las proteínas del plasma y muestra una alta variabilidad interindividual
en su biodisponibilidad.10

 Mecanismo de acción:

Los fármacos anticonvulsivantes elevan el umbral de las convulsiones y/o reducen la

intensidad de la descarga. La fenitoína ejerce su efecto limitando la difusión de las
descargas y su propagación a diferencia del fenobarbital y de la carbamazepina que
elevan el umbral de las convulsiones. Por este motivo, la fenitoína es menos eficaz
previniendo las convulsiones producidas por fármacos o las convulsiones
electroinducidas. Los efectos de la fenitoína están relacionados con su acción sobre los
canales de sodio de la membrana de la célula neuronal. La fenitoína ejerce sus efectos
anticonvulsivantes con menos efectos sedantes que el fenobarbital. En grandes dosis,
la fenitoína se muestra excitatoria e induce convulsiones. Por sus efectos sobre los
canales de sodio, la fenitoína es ligeramente antiarrítmica, actuando sobre las fibras de
Purkinje.11

 Farmacocinética:

La fenitoína se administra por vía oral y parenteral. En ambas formas, la fenitoína se

puede presentar como ácido o como sal sódica, debiéndose tener en cuenta que la sal
sódica contiene un 8% de fármaco inactivo, de modo que al pasar del uno al otro hay
que reajustar la dosis. Si al pasar de la sal sódica al ácido no se redujera la dosis en un
8% podría producirse toxicidad. Las formulaciones de fenitoína son, por lo general,
biodisponibles en un 90-100%, si bien la absorción varía según las diferentes
formulaciones. En general la absorción es lenta debido a la baja solubilidad de la
fenitoína. Las concentraciones máximas en el plasma se alcanzan a las 1.5 a 6 horas
con las formulaciones "normales" mientras que en las formulaciones retardadas, el pico
se alcanza a las 12 horas. Es importante tener en cuenta cuando se utiliza una
suspensión de fenitoina que los alimentos reducen la biodisponibilidad de una forma
significativa. La fenitoína se une extensamente a las proteínas del plasma (90-95%)
aunque este porcentaje puede ser menor en los pacientes con hipoproteinemia o en los
sujetos con insuficiencia renal.12

La fenitoína atraviesa la barrera hematoencefálica y se distribuye en el líquido

cefalorraquídeo (LCR), la saliva, el semen, la bilis y los fluidos gastrointestinales. Las

11
Wright JM. Review of the symptomatic treatment of diabetic neuropathy.
Pharmacotherapy 1994;14:689-97.

12
Stilman N, Masdeu JC. Incidence of seizures with phenytoin toxicity. Neurology 1985;35:1769-72

15
concentraciones del fármaco en el cerebro y en el LCR son idénticas a las
concentraciones en sangre a los 10-20 minutos de una dosis intravenosa. El volumen
de distribución de la fenitoína en condiciones de equilibrio ("steady state") es de 0.75
L/kg. Los neonatos y los prematuros muestran un volumen de distribución algo mayor. 12

La fenitoína atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna. En las mujeres

embarazadas, las concentraciones fetales de fenitoína son idénticas a las de la
madre.12

En los pacientes con insuficiencia hepática, al aumento de la bilirrubina en la sangre

puede desplazar a la fenitoína de su unión a las proteínas, aumento la proporción de
fármaco libre. En otras condiciones de hipoalbuminemia (grandes quemados, síndrome
nefrótico, malnutrición, etc) también puede hacer un exceso de fenitoína libre. 12

El metabolismo de la fenitoína presenta una elevada variabilidad. En efecto, este

fármaco es uno de los pocos que pueden saturar la capacidad metabólica del hígado a
concentraciones terapéuticas. Por debajo del punto de saturación, el metabolismo de la
fenitoína es linear, siguiendo un proceso de primer orden. Sin embargo, cuando se
alcanza o sobrepasa el punto de saturación, la eliminación de la fenitoína es mucho
más lenta y tiene lugar mediante un proceso de orden cero. Por este motivo, la semi-
vida de eliminación es la fenitoína es muy variable y puede oscilar entre las 7 y 42
horas para el mismo paciente, dependiendo de numerosos factores. Por otra parte,
pequeños incrementos en las dosis pueden producir grandes elevaciones de los niveles
plasmáticos si se alcanza el punto de saturación. Se recomienda, por tanto, la
monitorización de los niveles plasmáticos.12

Cuando se metaboliza, la fenitoína produce metabolitos inactivos. El aclaramiento de la

fenitoína es bajo y, además, está influenciada por varios factores. Así una fiebre de 40º
C durante más de 24 horas puede inducir las enzimas hepáticas acelerando el
metabolismo de la fenitoína y su eliminación. Por el contrario las enfermedades
hepáticas reducen el metabolismo del fármaco y su eliminación o, paradójicamente si la
cantidad de fármaco unida a las proteínas del plasma se reduce, al aumentar las
concentraciones de fármaco libre puede aumentar su eliminación. Por vía renal solo se
elimina el 5% de la dosis administrada.12

 Posología

Tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas y la epilepsia de sintomatología

compleja, para la prevención de convulsiones debidas a condiciones específicas (p.ej.
durante al neurocirugía), prevención de las convulsiones en la hipertensión del
embarazo, tratamiento de las convulsiones secundarias a la eclampsia, tratamiento de

16
la taquicardia ventricular o taquicardia auricular paroxística, especialmente en arritmias
secundarias a una intoxicación digitálica y profilaxis de la migraña13

 Contraindicaciones

La fenitoína no es eficaz en las ausencias (pequeño mal). Si se presentan

simultáneamente convulsiones tónico-clónicas (gran mal) y ausencias (pequeño mal),
es necesario un tratamiento combinado. La fenitoína no es eficaz en las convulsiones
debidas a una hipoglucemia u otras causas metabólicas como por ejemplo, la
hiponatremia.14

La retirada abrupta de la fenitoína puede desencadenar crisis convulsivas o un estado

epiléptico. Si por cualquier razón fuera necesario discontinuar o sustituir la fenitoína por
otra medicación, la retirada debe hacerse gradualmente. Sin embargo, si se observa
una reacción alérgica o de hipersensibilidad grave, puede ser necesaria la rápida
sustitución de la fenitoína por otro fármaco, que no deberá pertenecer a la familia de las
hidantoínas. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de una reacción
alérgica o hematológica grave, caracterizada por fiebre, dolor de garganta, rash,
ampollas, úlcera en la boca, formación de cardenales, petequias, hemorragias
purpúreas, linfadenopatías, síntomas similares a los del lupus eritematoso, anorexia,
náuseas o vómitos o ictericia. Si cualquiera de estos síntomas se presentase, incluso
después de un tratamiento prolongado, el paciente debe contactar inmediatamente con
el médico. Por otra parte, la fenitoína no debe prescribirse a pacientes con historia de
enfermedades hematológicas o alérgicas a menos que los beneficios superen los
posibles riesgos. Se estima que la sensibilidad cruzada entre la fenitoína y los
barbitúricos, la carbamazepina y la primidona oscila entre el 30 y 80%, lo que quiere
decir que muchos pacientes alérgicos a estos anticonvulsivantes también lo serán a la
fenitoína.14

 Reacciones adversas

Aunque la fenitoína es considerada como un fármaco potencialmente tóxico, siguiendo

las pautas de dosificación y las instrucciones recomendadas, su administración es
segura y eficaz sin que aparezcan generalmente efectos secundarios. Los principales

13
Schulman EA, Silberstein SD. Symptomatic and prophylactic treatment of migraine and tension-type
headache.Neurology 1992;42(suppl 2):16-21.

14
Canaday BR. Anticonvulsant cross-sensitivity. Am J Health-Syst Pharm 1997;54:2616-7.

17
signos de toxicidad asociados con la administración intravenosa de fenitoína son
colapso cardiovascular y/o depresión del sistema nervioso central. Cuando se
administra rápidamente puede aparecer hipotensión.15

1.4.3 El diazepam

Es una benzodiazepina oral y parenteral de acción prolongada. El diazepam es similar

al clordiazepóxido y clorazepato en que los tres generan el mismo metabolito activo. El
diazepam se usa por vía oral para el tratamiento a corto plazo de los trastornos de
ansiedad y abstinencia aguda de alcohol, y como relajante del músculo esquelético. 16

Por vía parenteral está indicado como un agente contra la ansiedad, como
anticonvulsivo, sedante, inductor de una anestesia complementaria, como tratamiento
para la abstinencia de alcohol. Adicionalmente, ha demostrado ser eficaz en la
prevención de la recurrencia de las convulsiones febriles. Aunque el diazepam ha sido
la benzodiazepina de elección para el estado de mal epiléptico, la evidencia reciente
indica que el lorazepam puede ser más beneficioso, ya que proporciona un control más
duradero de las convulsiones y produce menos depresión cardiorrespiratoria.16

 Mecanismo de acción:

Las benzodiacepinas actúan a nivel de las regiones límbicas, tálamo, hipotálamo del
sistema nervioso central y puede producir todo tipo de depresión del SNC incluyendo la
sedación y la hipnosis, así como la relajación del músculo esquelético, y una actividad
anticonvulsiva. La evidencia reciente indica que las benzodiazepinas ejercen sus
efectos a través de la fijación del ácido gamma-aminobutírico al receptor complejo
(GABA)-benzodiazepina. El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus
efectos en los subtipos de receptores específicos denominados GABA-A y GABA-B. El
GABA-A es el subtipo de receptor primario en el SNC y se cree que participa en las
acciones de ansiolíticos y sedantes. Otros subtipos específicos del receptor de
benzodiazepina están acoplados a los receptores de GABA-A.17

15
Cropp JS, Bussey HI. A review of enzyme induction of warfarin metabolism with recommendations for
patient management. Pharmacotherapy 1997;17:917—28.

16
Higgitt AC, Lader MH, Fonagy P. Clinical management of benzodiazepine dependence. Br Med
J 1985;291:688—90

17
Bond WS, Berwish NJ, Swift B. Severe withdrawal syndrome after substitution of a short-acting
benzodiazepine for a long-acting benzodiazepine. Drug Intel Clin Pharm 1985;19:742—4.

18
Tres tipos de receptores BNZ se encuentran en el SNC y otros tejidos; los receptores
BNZ1 están situados en el cerebelo y la corteza cerebral, los receptores BNZ2 en la
corteza cerebral y la médula espinal, y los receptores BNZ3 en los tejidos
periféricos. La activación del receptor BNZ1 es un mediador del sueño mientras que el
receptor de BNZ2 afecta a la relajación muscular, la actividad anticonvulsivante, la
coordinación motora, y la memoria. Las benzodiazepinas se unen inespecíficamente a
BNZ1 y BNZ2, lo que en última instancia, modulan los efectos de GABA. A diferencia
de los barbitúricos que aumentan la respuesta de GABA mediante la prolongación del
tiempo en el que los canales de cloruro están abiertos, benzodiazepinas aumentan los
efectos de GABA mediante el aumento de la afinidad del GABA para el receptor de
GABA. La unión de GABA al sitio abre el canal de cloruro lo que resulta en una
membrana celular hiperpolarizada que impide aún más la excitación de la célula. 17

La acción ansiolítica de las benzodiazepinas puede ser un resultado de su capacidad

para bloquear la excitación cortical y límbica después de la estimulación de las vías
reticulares mientras que las propiedades relajantes musculares están mediadas por la
inhibición de las vías mono-y polisinápticas. Las benzodiacepinas también pueden
deprimir la función muscular y nerviosa motora directamente.17

Los estudios en animales sobre las acciones anticonvulsivas sugieren que las
benzodiazepinas aumentan la inhibición presináptica de las neuronas, limitando de este
modo la propagación de la actividad eléctrica, a pesar de que no inhiben la descarga
del foco anormal. 17

Las benzodiazepinas alivian el insomnio mediante la disminución de la latencia de

sueño y el aumento de la continuidad del mismo y el tiempo total de sueño a través de
sus efectos sobre el GABA. 17

Las benzodiazepinas también pueden tener otras acciones. Por ejemplo, el diazepam
ha demostrado contrarrestar la toxicidad cardiovascular de la cloroquina. Se cree que el
diazepam aumenta el aclaramiento urinario de cloroquina mediante la mejora de la
función electrocardiográfica y hemodinámica. 17

 Farmacocinética:

El diazepam se administra por vía oral, rectal y parenteral. El diazepam es la

benzodiazepina de absorción más rápida tras una dosis oral. Por el contrario, la
absorción después de una inyección IM es lenta y errática. El diazepam administrado
por vía rectal se absorbe bien con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente

19
el 90% con respecto a la inyección intramuscular. Los efectos relajantes del músculo
esquelético, anticonvulsivos y ansiolíticos suelen ser evidentes después de la primera
dosis. El comienzo de la acción después de una dosis IV es 1-5 minutos. La duración
de algunos efectos clínicos (por ejemplo, sedación, actividad anticonvulsivante) es
mucho más corta de lo que cabría esperar teniendo en cuenta la semivida muy larga,
tanto del diazepam como de su metabolito, desmetildiazepam.18

El diazepam se distribuye ampliamente, con los niveles de LCR similares a los niveles
plasmáticos. Esta benzodiacepina cruza la placenta y distribuye a la leche materna. 18

La disparidad entre la vida media de eliminación y la duración de la acción en algunas

condiciones puede explicarse en parte por los cambios rápidos en la distribución de
diazepam fuera del SNC. Aunque diazepam se une en 99% a las proteínas, las
interacciones basadas en la unión de proteínas no son clínicamente significativos. 18

El metabolismo del diazepam es principalmente hepático e implica la desmetilación

(que implica principalmente a CYP2C19 y CYP3A4) y la 3-hidroxilación (que implica
principalmente por CYP3A4). El diazepam se metaboliza ampliamente al metabolito
desmetildiazepam y dos menores metabolitos activos temazepam (3-hidroxidiazepam)
y oxazepam (3-hidroxi-N-diazepam), con vidas medias de 30 a 100 horas, 9,5 a 12
horas, y 5 -15 horas, respectivamente. En dosis terapéuticas, desmetildiazepam se
encuentra en el plasma a concentraciones equivalentes a las de diazepam. Las
concentraciones plasmáticas del oxazepam y del temazepam son generalmente
indetectables. La semivida del diazepam es de 30-60 horas. Todos los metabolitos son
posteriormente conjugados por glucuronidación y excretados en la orina. 18

 Posología

Tratamiento de la ansiedad, tratamiento de la abstinencia de etanol aguda, tratamiento

de la abstinencia de benzodiacepinas, tratamiento del espasmo muscular debido a
locales patología como el músculo o inflamación o traumatismo articular; atetosis,
síndrome del hombre rígido, el tétanos, o la espasticidad debida a enfermedades de las
neuronas motoras superiores como la parálisis cerebral, para el tratamiento del estado
epiléptico o para el tratamiento de las convulsiones inducidas por drogas, tratamiento
adyuvante de las crisis no sean estado epiléptico en pacientes refractarios
seleccionados, con crisis parciales o convulsiones tónico-clónicas generalizadas, que
requieren el uso intermitente de diazepam para controlar episodios de aumento de la
actividad convulsivas, profilaxis de la convulsión febril, para la inducción de la amnesia

18
Tesar GE, Stern TA. Rapid tranquilization of the agitated intensive care unit patient. J Intensive Care
Med 1988;3:195—201

20
o sedación previa al procedimiento de inducción, para el tratamiento de la agitación en
pacientes en cuidados intensivos, para el tratamiento de la sobredosis aguda de
cloroquina asociado a la adrenalina.

 Contraindicaciones y precauciones

El diazepam puede causar dependencia física y psicológica, y se debe utilizar con

extrema precaución en pacientes con un historial conocido de abuso de sustancias. La
interrupción brusca de diazepam después de su uso prolongado puede causar
convulsiones en pacientes susceptibles. La abstinencia a benzodiacepinas provoca
irritabilidad, nerviosismo e insomnio. Es más probable que ocurra la abstinencia a
benzodiacepinas después de la interrupción brusca después de dosis excesivas o
prolongadas, pero puede ocurrir después de la interrupción de las dosis terapéuticas
administradas para tan solo 1-2 semanas. La abstinencia a benzodiacepinas también
es más grave si el agente implicado tiene una duración de acción más corta. Las
benzodiazepinas deben retirarse con cuidado y poco a poco, con una pauta de
disminución de la dosificación muy gradual. 19

El diazepam y otras benzodiazepinas se deben administrar con precaución a los

pacientes con depresión del SNC. Existe un potencial de efectos depresores sinérgicos
del SNC, si se administran benzodiacepinas concomitantemente con alcohol u otros
depresores del SNC. El diazepam no debe administrarse por vía parenteral a pacientes
con intoxicación aguda de etanol, shock o coma ya que el medicamento puede
empeorar la depresión del SNC. 19

 Reacciones adversas

La mayoría de los efectos adversos asociados con el diazepam son dosis-dependientes

y relacionadas con el SNC incluyendo dolor de cabeza, somnolencia, ataxia, mareos,
confusión, depresión, síncope, fatiga, temblores y vértigo. Puede desarrollar tolerancia
a estos efectos. 20

19
Riou B, Barriot P, Rimailho A et al. Treatment of severe chloroquine poisoning. N Engl J
Med 1988;318:1—6.

20
Lefebvre RA, Flouvat B, Karolac-Tamisier S, et al. Influence of lansoprazole treatment on diazepam
plasma concentrations. Clin Pharmacol Ther 1992;52:458—63.

21
La estimulación del SNC ocurre en hasta el 10% de los pacientes y es de especial
importancia en los pacientes psiquiátricos y los niños hiperactivos. Este efecto
paradójico se debe posiblemente a la liberación de las respuestas previamente
inhibidas. Los síntomas de estimulación del SNC incluyen pesadillas, locuacidad,
excitación, manía, temblor, insomnio, ansiedad, inquietud, euforia, reacciones agudas
rabia e hiperactividad. El tratamiento con benzodiazepinas debe interrumpirse si se
producen signos de estimulación del sistema nervioso central.20

Se han reportado apnea, hipotensión y paro cardiaco después de la administración

parenteral de benzodiacepinas a ancianos, los pacientes gravemente enfermos o
pacientes con la función respiratoria comprometida, en ocasiones con resultado de
muerte. 20

II. OBJETIVOS

1. Determinar la eficacia anticonvulsivante en la convulsión inducida

experimentalmente con Pentilenotetrazol.

2. Comparar la potencia de los fármacos usados en el experimento.

III.PROCEDIMIENTO:

1. BLANCO
Suero 0.5%
Dosis 10 ml /kg
Peso: 24.7 gr
V=0.25 ml
 Se le aplico a las 3:56 pm
 Después de 15 minutos se le aplica pentilenotetrazol vía subcutánea
V=0.3 ml
 Se le aplico a las 4:14 pm pentilenotetrazol; a las 4:20 pm convulsiono
(tonicoclónico), cola STRAUB; a las 4:36 pm volvió a convulsionar y
murió.

2. CABEZA
Fenobarbital 5mg/ml
Dosis 50 mg/kg
Peso 28.4 gr
V=0.28 ml
 Se le aplico a las 3:58 pm
 Después de 15 minutos se le aplica pentilenotetrazol vía subcutánea
V=0.33 ml

22
  Se le aplico a las 4:18 pm pentilenotetrazol; a las 4:21pm convulsiono
(tonicoclónico), cola STRAUB.

3. LOMO
Difenilhidantoína 3 mg/ml
Dosis 30 mg/kg
Peso 27.5 gr
V=0.28 ml
 Se le aplico a las 3:59 pm
 Después de 15 minutos se le aplica pentilenotetrazol
V=0.33 ml
 Debió convulsionar pero no lo hizo.
4. COLA
Diazepam 0.3 mg/ml
Dosis 3 mg/kg
Peso 32.9 gr
V=0.33 ml
 Se le aplico a las 3:59 pm
 Después de 15 minutos se le aplica pentilenotetrazol vía subcutánea
V=0.38 ml
 No presento síntomas ni signos.

IV. DISCUSIÓN:

El efecto de las benzodiacepinas modifica la disposición estructural tridimensional del

receptor, haciendo que el efecto de apertura del canal del Cl por la acción del GABA se
potencie. Esta acción se conoce como modulación alostérica.21

Un modulador negativo del receptor GABA A, dificulta la apertura del canal de Cl-,
provocandoefectos ansiógenos y proconvulsivantes.22

Las benzodiacepinas actúan de manera selectiva sobre los receptores A del ácido
gammaaminobutírico (GABA A), que interviene en la transmisión sináptica inhibidora
rápida de todo el sistema nervioso central (SNC). Las benzodiacepinas potencian la
respuesta al GABA, facilitando la apertura de canales de cloro activados por este. Se
unen de manera específica al lugar regulador del receptor, que es distinto del lugar de

21
Cruz, S. Efectos del contexto en la tolerancia diazepam en el laberinto elevado en cruz (LEC). México,
2008.
22
Treit, D. El efecto inhibidor del diazepam en el enterramiento defensivo: efectos ansiolíticos frente a
analgésicos. Farmacología Bioquímica y Comportamiento. Estados Unidos,1985. pp. 47-52

23
unión del GABA, y actúan de forma alostérica, produciendo un aumento de la afinidad
del GABA por su receptor. Los receptores de GABA A que contienen la subunidad
alfa1son responsables del efecto sedante, amnésico y anticonvulsivante de las
benzodiacepinas, mientras que los que contienen la subunidad alfa 2 causan los
efectos ansiolíticos y de relajación muscular.23

El pentilentetrazol (PTZ) es un antagonista no competitivo de los receptores GABA A

(interacciona con el sitio de unión a picrotoxina).24

En el caso del ratón “lomo” no convulsionó cuando debió hacerlo, el ratón fue inyectado
con difenilhidantoína, es eficaz contra todas las variedades de convulsiones parciales y
tonicoclónicas, pero no contra las crisis de ausencia.25
Se podría presumir que no convulsionó debido a la mala aplicación del
pentilenotetrazol, que tiene la capacidad de una excitación potente del SNC.26

.
V. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

1. Cruz, S. Efectos del contexto en la tolerancia diazepam en el laberinto elevado

en cruz (LEC). México, 2008.

2. Treit, D. El efecto inhibidor del diazepam en el enterramiento defensivo: efectos

ansiolíticos frente a analgésicos. Farmacología Bioquímica y Comportamiento.
Estados Unidos, 1985. pp. 47-52

3. Aristil, P,.:Manual de Farmacología Básica y Clinica.6ª ed. Ed. McGRAW-Hill

Interamericana. México, 2010.

23
Flórez, J.: Farmacología Humana. 4º edic., Editorial Masson-Salvat; 2001.
24
Mendoza, M.: Farmacología Médica. Buenos Aires: Editorial Panamericana ;2008
25
Goodman y Gilman.: Las bases farmacológicas de la terapéutica. 12va Edic., Editorial: McGRAW HILL
INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.
26
Ibíd.

24