El Pharma Innovación Diario 2016; 5 (6): 05-13

Ishshn: 2277- 7695

TPI 2016; 5 (6): 05-13 © 2016 Formulación y Evaluación de claritromicina Co-
TPI
Wwvkthefrmjournlkcom Recibido:
Cristales Tablets formas farmacéuticas para mejorar la
02/04/2016 Aceptado: 05/03/2016
Bhioavalbility
Pinki Rajbhar
Instituto Shambhunath de Farmacia, Jhlv, Pinki Rajbhar, Atul K. Shu, SS Gautam, descartar Kk FRSD, V. Singh, SK Nair
Allhbd,
UK Film, India.

Atul K. Shu abstracto

Instituto Shambhunath de Farmacia, Jhlv, La claritromicina es un antibiótico macrólido semi-sintético que inhibe la síntesis de proteínas bacterianas mediante su unión a los 50S
Allhbd, bacterianas subunidad ribosomal. En este trabajo de drogas BCS clase II La claritromicina se usa como un fármaco modelo, que está
UK Film, India. teniendo mala solubilidad pero de alta permeabilidad. una venida farmacéutica co-cristal es única sólido cristalino que incorpora dos
moléculas neutras, siendo uno un ingrediente farmacéutico activo (API) y el otro un co-cristal anterior. Co-cristales de la claritromicina se
SS Gautam prepararon usando co- cristal ex (urea), con el Método de Preparación Negativo (evaporación del disolvente). En el presente estudio,
Instituto Shambhunath de Farmacia, Jhlv,
claritromicina co-cristales comprimidos se prepararon y evaluaron con el fin de mejorar la disolución mediante la mejora de la solubilidad de la
Allhbd,
claritromicina usando cristales urea co para mejorar la biodisponibilidad. En este trabajo, el método de granulación húmeda se trató para la
UK Film, India.
formulación de los comprimidos convencionales de claritromicina. Las tabletas de claritromicina están disponibles en 250mg- 500 mg, dosis
en mercado. Dosis de 250 mg fue seleccionada para el presente trabajo de investigación.
Raj Kk FRSD
Instituto Shambhunath de Farmacia, Jhlv,
Allhbd,
UK Film, India.
palabras clave: Clrithromychin, solubilidad pobre, co-cristal, tableta, biodisponibilidad, etc.
V. Singh
Instituto Shambhunath de Farmacia, Jhlv,
introducción
Allhbd,
La pobre solubilidad del fármaco es un problema importante que limita el desarrollo de productos farmacéuticos altamente
UK Film, India.
potentes. Los fármacos con baja solubilidad conducir a una baja biodisponibilidad oral y la absorción errática que es
SK Nair particularmente pertinente a los medicamentos dentro de la clase II del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (Brcsh). BCS
Instituto Shambhunath de Farmacia, Jhlv, drogas de Clase II claritromicina está teniendo una mala solubilidad pero alta permeabilidad 1-4. Terefaore, una de las tareas más
Allhbd, difíciles en el desarrollo de fármacos es el de mejorar la solubilidad del fármaco con el fin de mejorar la biodisponibilidad de estos
UK Film, India.
fármacos. Se han empleado varias estrategias para superar estas limitaciones. Los enfoques para aumentar la solubilidad y el área
superficial disponible para la disolución se clasifican como modificaciones físicas y químicas. Clrithromychin, Fig. 1, el otro
antibiótico macrólido semi-sintético que inhibe la síntesis de proteínas bacterianas mediante su unión a los años 50 bacterianas
subunidad ribosomal. En este trabajo, el método de granulación húmeda se trató para la formulación y evaluación de los
comprimidos convencionales de claritromicina para mejorar la biodisponibilidad 5-9.

G seis 3

oc ः 3
2
ay
seis 3
HO H 3 G G O
escuelas 3 G Oh o (seis 3)
O
O
seis 3 ay 3
ay 3
HO H 3 Seis CO 3
seis 3
O

La correspondencia
Clrithromychin seis 3
Pinki Rajbhar
Instituto Shambhunath de Farmacia, Jhlv,
Allhbd, Fig 1: Estructura de claritromicina
UK Film, India.

~ 5 ~ 
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Materiales y Métodos
Materiales
Clrithromychin (Calidad Trading Company, Nueva Delhi), urea (DNS químicos
puros y laboratorios, Ltd, Mumbai , Lactosa monohidrato, estearato de magnesio
(Shreenath Chemicals, Mumbai), metanol, HCl y acetona (Merck Especialidades
Pvt. Ltd, Mumbai), hidroxi propil metil celulosa (ahora Enterprises, Mumbai),.
Todos los demás reactivos y productos químicos utilizados fueron de grado
reactivo analítico y se utilizaron como tal sin ninguna purificación adicional. Se
usó agua purificada USP donde quiera que sea necesario.
realiza utilizando muestras (3-5 mg) se engarza en recipientes de aluminio herméticos no
con tapas y escaneado de 50 a 300ºC, por tanto, una velocidad de calentamiento de L0ºc /
min bajo una atmósfera de nitrógeno seco purgado continuamente (velocidad de flujo 20 ml
/ min). El patrón de difracción de rayos X (XRD) de fármaco puro se registró aplicando
tensión 35 kV, 20 madre. Micromeretics propiedades del fármaco CLN puro se estudios
mediante la determinación de la densidad aparente, densidad compactada, índice de coche
inversa, Ángulo de la relación inversa reposo y Hauser. la compatibilidad de
Drogas-excipiente se realizó mediante estudios de espectro de FTIR.

Preparación de la co-cristales y Desarrollo de la formulación

métodos CO-cristal se preparó usando la relación estequiométrica de CLN: urea en 1: 1, 1: 1,5, 1: 2, y
Los estudios de preformulación de claritromicina droga pura 10-14 1: 2,5, respectivamente, mediante el uso de la técnica de evaporación de disolvente 15. Los
estudios de preformulación de la claritromicina (Crlahn) fármaco puro se llevó a cabo comprimidos de CLN-CO-cristales (250 mg) se preparó usando el procedimiento de
mediante la determinación de Punto de fusión (método capilar), la solubilidad del CLN granulación en húmedo de acuerdo con las fórmulas dadas en las Tablas 1. Todos los

en diversos disolventes. Lambda max (λ Max) del CLN se determinó usando tampón de ingredientes excepto el estearato de magnesio se pesaron y se pasaron a través de #

fosfato a pH 40mesh por separado y se mezclaron en orden geométrico. La granulación se realiza con

7.4, se preparó exploración entre 200-400nm y curva de calibración. Los espectros agua destilada y se secaron los gránulos a 55ºC en horno de aire caliente y se movió a

de FT-IR de la claritromicina, se obtuvo en Jasco espectrómetro / Ihri-4100 FT través de # 30mesh. se añadieron Todo el lubricante y la cantidad izquierda de agente de

(Japón) fueron en el rango de 400 4000chm- 1. KBr seco (50 mg) se muele deslizamiento y se mezcló durante 10 minutos. La mezcla así obtenida se comprimió usando

finamente en un mortero y fármaco (L-2 mg) se añadieron posteriormente y se punzones planos redondos de 9 mm en comprimidos de 360 ​mg en una máquina de

mezcló suavemente con el fin de evitar la trituración de los cristales. Calorimetría comprimidos rotatoria 6-. 16-18

diferencial de barrido (DSC) análisis real

Tabla 1: diseño Formulación para Claritromicina: Tablets urea co-cristal

F1 F2 F3 F4
Sin sk Idagrediants (Mg / comprimido)
(Mg) (Mg) (Mg) (Mg)
250: 20.08 250: 30,12 (1: 250: 40.16 250: 50,2 (1:
1. Clrithromychin urea CO Crystal
(1: 1) 1,5) (1: 2) 2,5)
2. lactosa monohidrato 65 65 65 65
3. ः FNC 20% 20% 20% 20%
4. almidón 5% 5% 5% 5%
5. Estearato de magnesio 10 10 10 10
6. talco 10 10 10 10

Evaluación de la claritromicina co-cristales en polvo (parámetros se midió cilindro y la masa de la mezcla. La densidad con vibración se
Pre-compresión) 19-20 calculó usando la siguiente fórmula.
Angulo de Reposo (Θ)
El ángulo de reposo del polvo se determinó por el método del embudo. El de Peso
gránulos
compactada
densidad •
polvo exactamente pesada 10 g fueron tomadas en un embudo. La altura después de gránulos de
tocando
volumen
100
del embudo fue ajustar y se dejó que el polvo fluya a través de embudo
libremente sobre la superficie. El diámetro del cono de polvo se midió y ÍNDICE DE CRR
ángulo de reposo se calculó utilizando la siguiente equation- La manera más simple para la medición de flujo libre de polvo es compresibilidad,
una indicación de la facilidad con la que un material puede ser inducida a fluir
está dada por el índice de Carr, que se calcula como sigue.
• rh • , Ware θ = ángulo de reposo, h = altura estaban incompletamente
Tan
Cone, r = radio de la base del cono
Índice de Carr s ' Tbd (%) - Larbd
• Q 100
densidad aparente TBD
Una cantidad de 10 g de polvo de cada formulación, previamente a la ligera
sacudida para romper cualquier aglomerados formados se introdujo en un Ware,
cilindro de medición de 50 ml. Se determinó el volumen de la masa y la masa Larbd = IVA excluidos Se polvo / volumen de la TBD polvo = IVA excluidos
del polvo. La densidad aparente se calculó utilizando la fórmula siguiente. Se polvo / volumen roscado del polvo

ः awsner inversa proporción

ः awsner valor de la relación inversa de la menos de 1,25 indica buen flujo y mayor
Bulk densidad Peso gránulos de
• que 1,5 indica una mala propiedad de flujo que se calculó mediante el uso siguiente
volumen
gránulos de
formulación

densidad compactada
relación
roscado densidad Hausnre ' s
El cilindro de medición que contiene una masa conocida de la mezcla fue aprovechado •
durante un tiempo fijo. El volumen mínimo ocupada en el aparente
densidad

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Evaluación de la claritromicina co-cristales comprimidos (parámetros de
compresión post) 21-26
Los comprimidos de cada lote después del troquelado se evaluaron para determinar en
proceso y pruebas de control de calidad del producto acabado, es decir, grosor, dureza,
Fariability, variación de peso, tiempo de desintegración y estudios de disolución in- vitro.
vitro Estudio de disolución
vitro liberación de fármaco de todas las formulaciones se llevó a cabo usando de
tipo II de la USP aparato de disolución (tipo paleta). El medio de disolución, a 900
ml de tampón de fosfato de pH 7,4 se colocó en el matraz de disolución
manteniendo la temperatura a 37 ± 0.50c y la velocidad de 75 rpm durante 30
minutos. 5 ml de la alícuota fue tomada a intervalos de 5 min, L0min, L5min, 20
minutos, 25 minutos y 30 minutos. Después de recoger la muestra, el medio de
disolución fue repuesto con el mismo volumen de medio fresco, y se tomaron
muestras real filtrada. 1 ml del filtrado se diluyó a 10 ml con tampón fosfato pH
7,4 y se analizó usando un espectrofotómetro UV a 207 nm.
tiempo de desintegración
Para la prueba de tiempo de desintegración, un comprimido se colocó en cada tubo y la
cremallera cesta se colocó en un vaso de precipitados de 1 l de agua a 37 ± 2 ° g, de tal
manera que la tableta permanezca 2,5 cm por debajo de la superficie del líquido en su
ascendente movimiento y descender no más cerca de 2,5 cm desde el fondo del vaso de
precipitados.
Determinación del contenido de Drogas
Cinco comprimidos de cada lote de formulación se pesaron y se tomaron en
mortero de mano de mortero y se trituran para hacer polvo. Cantidad de polvo
equivalente a 250 mg de claritromicina se pesó y se toma en 100 ml matraz
volumétrico y se disolvió en 5 ml de acetona y se diluyó hasta 100 ml con tampón
fosfato pH 7,4. A continuación, se agita vigorosamente en un agitador magnético
durante 2 min y se filtró en 50 ml de matraz volumétrico hasta la marca mediante el
uso de papel de filtro Whatman. Además se hicieron diluciones apropiadas y la
absorbancia se midió a 207 nm nm.
Estudio comparativo de disolución con el producto comercializado
Estudio comparativo de la tableta co-cristal optimizado preparado y producto
comercializado se llevó a cabo en un aparato de disolución de tipo paleta que contiene
0,1 o tampón de fosfato.
Fig 2: Los espectros de FT-IR de la claritromicina (todo fármaco)
~  7  ~
In-vitro Estudio antimicrobiana
Se seleccionó el lote de comprimidos con una alta solubilidad y velocidad de disolución para
los estudios de anti-microbianos en-vitro. A continuación, realice el estudio, las placas de agar
se prepararon en condiciones estériles y
se tomaron muestras de 0,2 ml de organismo de ensayo es decir, Staphylococcus aureus.
Tablet contiene el fármaco fue seleccionado tanto para fármaco libre y lotes cargadas con
fármaco se colocó en un pequeño pozo y se cortan en las placas de agar con la ayuda de
pinzas estériles, se prepararon los cuatro placas similares y se mantuvieron a diferente
tiempo para la difusión. El período de tiempo para la difusión fue de 2, 4, 6, y 8 horas.
Después del período de difusión de las placas se mantuvieron durante la incubación (37 0 G).
Cada placas se incubaron durante 18 horas y se observó zona de inhibición.
Estudio de estabilidad de formulaciones Optimaizd
El estudio de estabilidad se llevó a cabo para la formulación optimizada según las directrices
de la ICH. Los comprimidos se excluidos Se se colocaron lotes F4 en recipiente de vidrio con
tapa rosca y se almacenó a 40 ⁰ G ± 2 ⁰ G (75% ± 5% Hri ः) condición de almacenamiento ICH.
Durante un período de 4 semanas las muestras se analizaron adicionalmente para la
apariencia física y el contenido de fármaco.
Resultados y Discusión
La claritromicina punto de fusión pura se encontró a estar en el rango de 223-225 0 Se
encontró Solubilidad Ck de claritromicina a ser insoluble en H 2 O, ligeramente
soluble en etanol (95%) y metanol, muy ligeramente soluble en tampón de fosfato
pH 7,4, soluble en 0,1 HCl Sur, libremente soluble en acetona. Lambda Max
(Λmaks) de CLN se encontró en 207 nm. La curva de calibración estándar se
preparó que se encontró que es lineal en el intervalo de 20-100 g / ml. El valor real
de regresión encontró la bahía 0.999. RESULTADOS DE espectro FTIR de la
claritromicina se informa en la Fig.
2. La curva de DSC de la claritromicina muestra una endotermia de fusión aguda a
alrededor de 231,64 ºC contra el punto de fusión reportado de 225 0C utilizando el
método de fusión capilar. El inicio de pico de fusión se inició a 229,77 0C, Fig 3. los
espectros XRD de claritromicina mostraron características picos en (valores de 2)
8.530, 11.152, 15.199, 17.197, y 18,77, Fig. 4. Estos datos indican que el
fármaco estaba en la forma cristalina y estable.
 
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Fig 3: DSC espectros de claritromicina (todo fármaco)

Fig 4: Los espectros de PXRD de la claritromicina

Tabla 2: Las características de flujo CLN polvo puro

Los resultados de estudios micrométricas de claritromicina se indican que, todos los
Shrk Nok parámetros Obsserwtions Shpecifaictions
valores Hey encontraron la bahía en el rango, que indica una buena propiedad de flujo
1. Ángulo de reposo 350 31-35; Un buen flujo
de la API, se informó de la Tabla 2. Los espectros FTIR de compatibilidad excipiente de 2. densidad aparente 0.500 c / Ml -
drogas en la Fig. 5, y los datos Hey presentan en la Tabla 3. Se encontró que la 3. densidad compactada 0.615 c / Ml -
claritromicina era compatible con los excipientes seleccionados usados ​en las 4. ÍNDICE DE CRR 17,73% 12-18; Un buen flujo
formulaciones, ya que no eran ni ningún picos adicionales observaron ni ningún cambio 5. ः awsner inversa proporción 1.26 01/25 a 01/05; Un buen flujo
de color tiene lugar.

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Fig 5: Los espectros de FT-IR de la mezcla física de los CLN: urea co-cristal y excipientes

(A) Clrithromychin urea co-cristal + almidón, (b) Clrithromychin urea

co-cristal + talco (f) Clrithromychin urea co-cristal + ः FNC (D) Clrithromychin
urea co-cristal + Lachtose, (e) Clrithromychin urea co-cristal + estearato
de magnesio

Tabla 3: Drogas-Acshcipiant (Crlari urea co-cristal) Compatibilidad estudio, por tanto, 40 ± 2ºC / 75 ± 5% Hri ः

Shrk Drogas: CO-cristal La evaluación Evaluación

inferencia
Nok + Acshcipiant ( 1: 1) física química
No hay cambio No hay cambio en FT-IR Spectra
1. mezcla física de CLR: urea y almidón Compatible
de color

No hay cambio No hay cambio en FT-IR Spectra

mezcla física de CLR: Urea Un talco Compatible
2. de color

No hay cambio No hay cambio en FT-IR Spectra

mezcla física de CLR: urea y HPMC Compatible
3. de color

No hay cambio No hay cambio en FT-IR Spectra

4. mezcla física de CLR: urea y Lactosa Compatible
de color

No hay cambios en
5. mezcla física de CLR: UREA y estearato de magnesio No hay color
cambio FT-IR Spectra compatible

Resultados de los parámetros de precompresión incluyen la densidad aparente, densidad que todas las observaciones estaban dentro de los límites prescritos de IP.
compactada, ángulo de reposo, ः Índice de la relación y la compresibilidad de awsser se
reportan en la Tabla 4 y se encontró

Tabla 4: parámetros de compresión Pre de CLN formulado: gránulos de urea co-cristal

Shrk Nok parámetros F1 F2 F3 F4

1. Densidad aparente (C / Ml) 0505 0512 0515 0523
2. densidad compactada (C / Ml) 0610 0630 0612 0621
3. ः awsner inversa proporción 1.22 1.11 1.18 1.18
4. índice de compresibilidad 18.03 16.33 15.84 15.78
5. Ángulo de reposo (º) 30.96 33.02 31.38 29.68

Se encontró que la densidad aparente de todas las formulaciones para estar en el intervalo de índice de compresibilidad estaba en entre 15,78-18,03 que indica una buena propiedad de
0.505- 0k523g / ml, la densidad compactada fue de entre flujo de gránulos comprimidos. RESULTADOS DE post-compresión parámetros el hecho Es
0k6l0-0k62lg / ml, y ángulo de reposo se encuentra en el rango de 29.68º- Dureza, variación de peso, Thichkness, Fariability, y contenido de fármaco. Hey como se
30.96º, ः awsner relación inversa real constatada la bahía y 01:18-1:22 informa en la Tabla 5.

Tabla 5: Evaluación de CLN: urea co-cristal Tablets (n = 3)

Shrk Tichkness Disintegrtion

variación Peso (mg)
Nok Dureza lotes(Kg / NIM2) Friabilidad
(%) (Mm) Tiempo (min.)% De Drogas
contenido
1. F1 5.0 0,481 2,95 ± 0,01 360,39 ± 0,15 15.90 80
2. F2 5.50 0,466 3,00 ± 0,02 360,97 ± 0,04 16:20 80.4
3. F3 5.50 0,524 2,70 ± 0,04 360,4 ± 0,075 16:00 78.8
4. F4 4.50 .582 2,98 ± 0,01 360,65 ± 0,27 15.60 80.8

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Fig 6: perfil de liberación de la droga para CLN: Tablets urea co-cristal (F1-F4)

Tabla 6: comparativo In-vitro datos de disolución de medicamentos para los CLN: Tablets urea co-cristal

% De fármaco acumulado liberado

Shrk no Tiempo (min.) F1 ± Shd F2 ± Shd F3 ± Shd F4 ± Shd El (F1-F4)
1. 0 0 0 0 0 0
2. 5 4.01 ± 0.01 4.01 ± 0.05 4.01 ± 0.01 5.90 ± 0.01 .472
3. 10 13:45 ± 0,01 13,45 ± 0,03 13,25 ± 0,01 15,40 ± 0.02 0.50
4. 15 28.00 ± 0 28.00 ± 0 27.02 ± 0,02 28,46 ± 0.01 0.30
5. 20 46.01 ± 0,01 46,01 ± 0,01 45,01 ± 0,01 46,68 ± 0.01 0.34
6. 25 65.51 ± 0,01 65,51 ± 0,04 68,01 ± 0.01 79.70 ± 0 3.3
7. 30 80.01 ± 0,01 80,01 ± 0,01 79,10 ± 0,01 80,23 ± 0.01 0.25

Todas las formulaciones mostraron más de 79% de fármaco Release 30 min. Las
formulaciones F4 muestra más la liberación del fármaco (80% Liberación del
fármaco) que las formulaciones F1, F2 y F3, la Tabla 6. Una comparación de
formulación optimizada (F4) se realizó con comprimidos comercializados y se
encontró que el formulado
tabletas urea co-cristal Clrithromychin son comparables con los comprimidos
comercializados. La comparación de In-vitro La liberación del fármaco de las formulaciones
Optimaizd (F4) y comprimidos comercializados se informó en la Fig. 7 y en la Tabla 7,
respectivamente.

Fig 7: comparativo In-vitro perfiles de disolución de fármacos para la formulación optimizada (F4) y producto comercializado

~  10  ~ 
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Tabla 7: In-vitro La liberación del fármaco para formulaciones Optimaizd (F4) y producto comercializado

% De fármaco disuelto acumulativa

Shrk Nok Tiempo (min)
Entre la F4
F4 ± SHD ± producto comercializado
SHD y comercializado Producto
1. 0 0 0 0
2. 5 5.90 ± 0.01 5,21 ± 0,03 0.33
3. 10 15:40 ± 0.02 15,16 ± 0,01 0.11
4. 15 28.46 ± 0.01 25,45 ± 0,01 1.49
5. 20 46.68 ± 0.01 45,57 ± 0,01 0.55
6. 25 79.70 ± 0 67,34 ± 0,03 1.17
7. 30 80.23 ± 0.01 79,86 ± 0 0.18

era vitro estudios antimicrobianos revelaron que el F4 formulación optimizada fue
lanzado rápido en comparación con ma rketed drogas. El fármaco de co-cristal real
lanzado como un ritmo rápido, por lo que se ha observado más actividades de
inhibición en comparación con la de fármaco comercializado. Hey resultados
reportados en
Tabla 8 y en la Fig. 8 y 9. Durante un mes muestra una estabilidad zarzo Todos los
parámetros de la tableta de formulación que incluye la apariencia física, perfil de
disolución y el ensayo de muestra no significativa, por lo que indica que la formulación
optimizada ( F4) La tabla estables
9.

Tabla 8: In-vitro estudio actividad antimicrobiana

zonas de inhibición zonas de inhibición

Shrk No. Tiempo (h.)
Para F4 (CHM) fármaco comercializado (CHM)

1 2 1.4 0.8
2 4 2.7 1.0
3 6 3.6 1.4
4 8 4.0 2.1

In-vitro la actividad antimicrobiana 

5

4
4
3 3.6

2 2.7 F4 Comercializado
2.1
1 Tab.
1.4 1.4
0.8 1
0

1 2 3 4

Tiempo (h.)

Fig 8: In-vitro actividad antimicrobiana F4 y Tab Comercializado.

~  11  ~ 
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Fig 9: Juan de Inhibición (CHM) del F4 y fármaco comercializado
Tabla 9: Estudio de estabilidad resultado de formulaciones Optimaizd (F4)
física
Disolución Apariencia
condiciones
inicial
blanco
40 ° g / 75% Hri ः (ः dfe)
1 Mes
blanco
40 ° g / 75% Hri ः (ः dfe)
Cotrchlusions
Los preparados CLN-co-cristales Tablet mostraron una mejor solubilidad y a su vez la
velocidad de disolución mayor que el fármaco comercializado, indicando enfoque
co-cristal como un novedoso y valioso medio para alterar las características físicas de
un API sin modificación química. Basándose en los resultados, las formulaciones de F4
de Claritromicina: tableta urea co-cristal real encontró la bahía Más Sutebl. era In-vitro La
liberación del fármaco de las formulaciones Optimaizd reales 80,23% en 30 min con
una dureza media de 4k5kg / cm2 y también en comparación con los comprimidos
comercializados de la claritromicina. A partir de los resultados, se puede concluir que
los comprimidos formulados de claritromicina co-cristales mostraron características
mejoradas de solubilidad y In-vitro el perfil de liberación del fármaco en comparación
con Tab Comercializado. Esto a su vez puede ser responsable de lograr una mayor
biodisponibilidad oral y mejor efecto terapéutico.
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