Resposta Tóxica do Sistema

Nervoso

Prof. Dr. Antonio Menezes

Toxicologia Básica
FAR A34

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 Programa de aula

Introdução e definições
Fisiopatologia das neurotoxicidades
Características intrínsecas e únicas do S.N.
Barreira hemato-encefálica
Problema do espaço físico
Manutenção de ambiente rico em lípidas
Transmissão de informação no espaço extra-celular.
Desenvolvimento do Sistema nervoso
Neuropatias
Doxorubicina
Metil-mercúrio
Compostos orgânicos de estanho
Axonopatias
Gama-dicetonas
Dissulfeto de carbono
Acrilamidas
Mielinopatias
Hexaclorofeno
Chumbo
Toxicidade relacionada a neuro-transmissão
Nicotina 2
Cocaína
Neurotoxicidade
Para compreender as doenças neurotoxicológicas:
– Anatomia
– Fisiologia
– Desenvolvimento
– Capacidade regenerativa do sistema nervoso

Características do SN que estão relacionadas com ações básicas dos

neurotóxicos:

– Status privilegiado do SN que mantém uma barreira entre si e o sangue.

– A importância da demanda energética do cérebro.
– A extensão espacial do SN e as necessidades dessas células de manter
uma geometria complexa.
– A manutenção de um ambiente rico em lípidas
– A transmissão de informação através do espaço extracelular.

Cada uma dessas características tem necessidade metabólica específica.

Portanto, corresponde a um ponto de ação de agentes neurotóxicos.

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Características do Sistema Nervoso
Barreira Hemato-encefálica
• Ehrlich (1885) estudando a distribuição de agentes corantes no
organismo, observou que somente o cérebro e a medula
espinhal não se coravam.

• Células endoteliais especializadas na microvascularização do

cérebro: justa postas e células gliais.

• Nos demais tecidos, o espaço intercelulares tem até 4 nm.

• Os agentes neurotóxicos tem que ser altamente lipossolúveis

para atravessar as células endoteliais.

• Existe certos locais onde esta barreira é incompleta: órgãos

circun-ventriculares (endócrinos: corpo pineal e neurihipófise)

• Não está completamente formada no neonato.

– Bilirrubina não conjugada é neurotóxica para o prematuro e neonato.

• Além desta barreira,o SN está recoberto por membrana

especializada (SNC: meninges) nervos periféricos (cel.
perineurais).
– Dura-máter
– Pia-máter
– Aracnóide. 4
Características do Sistema Nervoso
Demanda Energética Cerebral
• Neurônios e miócitos cardíacos são altamente dependentes do
metabolismo aeróbico.

• Dependência da respiração aeróbica enfatiza a alta demanda

metabólica associada com a manutenção e reconstituição
repetitiva do gradiente iônico.

• Ocorrem despolarização e repolarização da membrana muito

rapidamente.

• Os neurônios devem ser capazes de produzir grande

quantidade de fosfatos energéticos (ATP).

• Essa dependência de fonte contínua de energia coloca o SN

em estado vulnerável na situação de baixa de reserva
energética.

• O cérebro utiliza a glicólise aeróbica: extremamente sensível a

interrupção de glicose e oxigênio. 5
Características do Sistema Nervoso
O problema do espaço
• Neurônios ao invés de esféricos, são alongados e podem alcançar
até um metro.
• A manutenção da rede intercelular impõe um metabolismo e
geometria complexa dessas células.
• Manutenção de um volume celular muito grande e transporte de
intra-celular ao longo de grande distâncias.
• Transporte de proteina no axônio.
– Transporte rápido (proteína associada a vesículas): 400 mm/dia.
– Neurofilamentos e micotúbulos: 1 mm/dia
– Proteínas estruturais: 2 – 4 mm/dia.

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Características do Sistema Nervoso
Manutenção de um ambiente rico em
lípidas

Bainha de mielina
• É formada no SNC pelos oligodendrócitos e no
SNP pelas células de Schwann.

– Ambas as células formam camadas concêntricas

de mielina rica em gordura, envolvendo o seu
citoplasma em volta do axônio.
– No desenvimento do SN, essas células eliminam
água e íons, formando uma densa camada de
mielina.
– Essa estrutura necessita de manutenção, há
demanda metabólica.
– Substâncias que interferem com o metabolismo
de lípidas causam MIELINOPATIA.
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Características do Sistema Nervoso
Transmissão de informação através do espaço extracelular
• Comunicação intercelular no SN através das sinapses
• Liberação de neuro-transmissores de um axônio atua como primeiro
mensageiro.
• Ligação do neuro-transmissor a um receptor pós-sináptico é seguida de
modulação de um canal de íons ou ativação de um segundo sistema.
• Na junção neuro-muscular a acetil-colina é liberada. Ativa um receptor
colinérgico do miócito: Contração.
• Um grande número de agente neurotóxico interage diretamente com o processo
de neuro-transmissão.

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Características do Sistema Nervoso
Desenvolvimento do Sistema nervoso
• O desenvolvimento do SN é composto dos seguintes processos básicos:
– Replicação
– Diferenciação
– Mielinização
– Formação das sinapses
1. Replicação: os precursores neuronais e gliais replicam-se no saco germinal.
2. Camadas sucessivas da córtex cerebral, assim como neurônio, astrócitos estruturais e
oligodendrócitos migram do saco germinal em seqüência ordenada ainda na fase uterina e
após o nascimento.
3. A mielinização começa no útero e durante a primeira infância.
4. A formação de sinapses é um processo dinâmico que dura toda a vida.

A plasticidade cerebral do recém-nascido: deve-se a habilidade dos

dendritos de arborizar.
Teratogenicidade do álcool etílico: Síndrome alcoólico fetal (SAF).

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 Doenças Neurotóxicas
• Neuronopatias
– Perda de toda célula, corpo e processos, sem chance de regeneração.
• Axonopatias
– O dano ocorre no axônio, a porção distal degenera, mas o corpo sobrevive.
Pode regenerar-se.
• Neuropatias desmielinizantes (mielinopatia)
• Doenças relacionadas com a neurotransmissão.

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Neuronopatias
• Certos agentes tóxicos são específicos para os
neurônios ou algumas vezes para grupos particulares de
neurônios.
• Perda neuronal é irreversível.
• Degeneração de toda a sua extensão citoplasmática,
dendritos, axônio e bainha de mielina.
• A expressão do dano neuronal massivo é a
ENCEFALOPATIA com disfunção geral.
• Se houver seletividade do agente, leva a interrupção de
uma função em particular.

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Neuronopatias
Doxorubicina
• Quimioterápico derivado da antraciclina

• Propriedade antineuplásica deriva da sua

habilidade de intercalar-se na duplas hélice do
DNA, inibindo sua transcrição.

• Cardiotoxicdade é o fator limitante da dose.

• Causa lesão no SNP. Os neurônios são

dependentes da síntese de proteínas (transcrição
de DNA).

• A vulnerabilidade dos neurônios ganglionares é

explicada pela falta da barreira hemato-encefálica.

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Neuronopatias
Metil-mercúrio
• A neurotoxicidade dos organo-mercuriais foi observado na população
do Iraque e do Japão.
– Iraque: grãos fumigados com esse pesticida barato, 400 morte e 6.000
hospitalizadas.
– Japão: baía de Minamata.

• A severidade da intoxicação depende:

– Grau de exposição
– Idade do indivíduo
• Sintomatologia observada:
– Nos adultos: afetados neurônios da córtex visual e neurônios cerebelar
(ataxia grave).
– Crianças: (fase uterina) retardo mental grave e paralisia.
• Mecanismo de ação:
– Não está claro se é o próprio metil-mercúrio ou devido ao íon mercúrico.
– Hg2+ liga-se a radicais sulfidrilas (-SH) de enzimas.
• Diminuição da glicólise
• Síntese protéica, biossíntese de ácido nucléico.
• Respiração aeróbica e liberação de neuro-transmissor.
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– Morte neuronal difusa: encefalopatia
Axonopatias
São distúrbios neurotóxicos nos quais os sítios primários de
toxicidade são os axônios.

• O axônio degenera junto com a bainha de mielina, porém o corpo se

mantém íntegro.
• Inicialmente pensava-se que o neurônio começava a deteriorar a partir
das terminações e progredia ao longo do axônio.
• Transecção química: em algum ponto do axônio há a separação
biológica e a parte distal degenera.
• Neurônio longos são mais susceptíveis a axonopatia:
– Axônios ascendentes sensoriais
– Axônios descentes motores
– São chamadas de axonopatia distal centro-periférica.
• No SNP a axonopatia pode regenerar. No SNC não há regeneração.
• Neuropatia periférica: degeneração do axônio com perda de
sensibilidade e coordenação motora (pés e mãos).

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Axonopatias
g-Dicetonas
• Determinados hidrocarbonetos
alifáticos que são precursores de
cetonas duplas afastadas por dois
átomos de carbonos:
– N-hexano
– Metil-siobutilcetona

• Mecanismo de Ação
– Baseado na biologia do axônio e na
reatividade química das dicetonas.
– As g-dicetonas reagem com
grupamentos amino, formando pirrols.
– As proteínas dos neurofilamentos
sofrem ligação covalente cruzada.
– Formação de agregados de
neurofilamentos, incham e bloqueiam o
transporte de nutrientes para a porção
distal.
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Axonopatias
Dissulfeto de Carbono CS2
• Exposição ocupacional na vulcanização da borracha e na produção de viscose.
Laboratórios de químicos.
• Antigamente devido a exposição elevada: psicose maníaca.
• Exposição crônica causa axonopatia distal semelhante ao n-hexano.
• O próprio CS2 reage com os graupamentos amino das proteínas dos
neurofilamentos, formando os adutos de ditiocarbamato.

Acrilamida
• É um monômero de vinila usada na manufatura de produtos de papel; na
floculação no tratamento de água, agente impermeabilizante, na produção do
gel de poli-acrilamida usada nos laboratórios de pesquisa.

• Induz uma axonopatia tóxica distal, iniciando com degeneração da terminação

nervosa.
• Exposição continuada, leva a degeneração progressiva do axônio.

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Mielinopatias
• A mielina promove o isolamento elétrico do processo neuronal.
• Sua ausência causa uma redução da velocidade de condução, assim
como condução aberrante dos impulsos.
• O agente tóxico atua provocando a separação da lamela mielínica e
edema intra-mielínico.
• Outros atuam seletivamente na célula mielínica, causando
desmilienização.
– No SNP: ocorre a remielinização. As células de Schwann regeneram-se
facilmente.
– No SNC: a recuperação ocorre em menor extensão.

• Hexaclorofeno
– Foi usada na profilaxia da infecção estafilocócica em recém-nascidos.
– Há absorção dérmica e penetração no SN central e periférico.
– Causa edema intra-mielínico.

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Mielinopatias
Chumbo
Exposição aguda em crianças muitos novas leva a encefalopatia:
edema cerebral severo, devido ao dano às células endoteliais.

Adultos:
Exposição crônica: neuropatia periférica e manifestações fora
dos S.N.
– Gastrite
– Dor abdominal (cólica)
– Anemia
– Há envolvimento de axônios motores: neuropatia motora.
Manifestação clássica é a mão em forma de garra.

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Toxicidade relacionada a neuro-transmissão

• Nicotina
• Cocaína
• Inseticidas organofosforados e carbamatos

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