Inmunología tumoral e inmunoterapia contra el cáncer: resumen de la cartilla

SITC 2013
Abstracto
El conocimiento de los mecanismos básicos del sistema inmune en relación con el cáncer ha aumentado
rápidamente. Estos desarrollos han acelerado la traducción de estos avances en avances médicos para muchos
pacientes con cáncer. El sistema inmune está diseñado para discriminar entre uno mismo y el no yo, y a través
de la recombinación genética prácticamente no hay límite en la cantidad de antígenos que puede reconocer. Por
lo tanto, los eventos mutacionales, translocaciones y otras anormalidades genéticas dentro de las células
cancerosas se pueden distinguir como "self alterado" y estas diferencias pueden jugar un papel importante en la
prevención del desarrollo o la progresión del cáncer. Sin embargo, los tumores pueden utilizar una variedad de
mecanismos para evadir el sistema inmune también. Los biólogos del cáncer tienen como objetivo comprender
mejor la relación entre los tumores y el sistema inmune normal, y buscar formas de alterar el campo de juego
para la inmunoterapia del cáncer. En esta revisión se resumen las discusiones del 2013 SITC Primer, que se
centró en revisar el conocimiento actual y las direcciones futuras de la investigación relacionada con la
inmunología tumoral y la inmunoterapia del cáncer, incluidas sesiones sobre inmunidad innata, inmunidad
adaptativa, enfoques terapéuticos (células dendríticas, terapia de células T adoptivas , anticuerpos antitumorales,
vacunas contra el cáncer y bloqueo del punto de control inmune), desafíos para impulsar una respuesta inmune
antitumoral, control de las respuestas inmunes y el futuro del diseño de ensayos clínicos de inmunoterapia.
Palabras clave: CTLA-4, PD-1, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, PD-L1, LAG-
3

Introducción
Los sistemas inmune innato y adaptativo funcionan para proteger al huésped de los patógenos extraños, y son
generalmente tolerantes con los tejidos del huésped, diferenciando adecuadamente entre antígenos "propios" y
"no propios". En el contexto de un tumor en evolución, el sistema inmunitario probablemente esté expuesto a
numerosos antígenos que hasta ahora no se habían visto y que surgían de anomalías genéticas. Curiosamente,
se cree que el sistema inmune puede percibir y eliminar algunos tumores al principio de su desarrollo. Sin
embargo, la teoría de la inmunoedimentación, que implica el proceso de inmunovigilancia, sugiere que ciertos
tumores escapan de un estado de equilibrio previamente controlado por el sistema inmune y se vuelven
clínicamente significativos [ 1] Los oncólogos y los investigadores del cáncer se centran en la comprensión de
estos mecanismos y en la búsqueda de enfoques novedosos (a menudo combinatorios) para la inmunoterapia
del cáncer. Hay una variedad de enfoques para provocar una respuesta inmune antitumoral, con avances en
técnicas que implican vacunas terapéuticas contra el cáncer, terapia de células T adoptivas, anticuerpos
antitumorales y bloqueo del punto de control inmunitario. Además, la combinación de estos enfoques con otras
terapias como inmunomoduladores (citoquinas, dinucleótidos cíclicos, inhibidores de IDO), quimioterapia
citotóxica, radioterapia o terapias dirigidas molecularmente puede ser la clave del verdadero potencial de la
inmunoterapia en el tratamiento futuro de pacientes con cáncer.
En su deseo de explorar y educar a la comunidad científica en general sobre estos avances, la Sociedad para la
Inmunoterapia del Cáncer (SITC) convocó un Manual sobre Inmunología del Tumor e Inmunoterapia del
Cáncer, que fue organizado por Padmanee Sharma, MD, PhD y Charles Drake, MD , PhD. Expertos en el campo
de la inmunología tumoral dirigieron conferencias y debates sobre una variedad de temas, incluida la Inmunidad
Innata (Vincenzo Bronte, MD), Células Dendríticas (A. Karolina Paluka, MD, PhD), Inmunidad Adoptiva
(Jonathan Powell, MD, PhD), Terapia de células T adoptivas (Cassian Yee, MD), Anticuerpos antitumorales
(Charles Drake, MD, PhD), Desafíos para conducir una respuesta inmune (Jedd Wolchok, MD, PhD), Vacunas
contra el cáncer (Nina Bhardwaj, MD, PhD), Bloqueo del punto de control inmunitario (James Allison, PhD),
monitoreo de respuestas inmunológicas (Sacha Gnjatic, PhD),
Revisión
Inmunidad innata
El sistema inmune innato actúa como una primera línea de defensa contra patógenos extraños, responde durante
un corto período de tiempo en cuestión de minutos u horas, tiene una variedad de mecanismos efectores, y es
tanto filogenéticamente mayor que y puede dar forma a la respuesta inmune adaptativa. Hay una multitud de
diversos componentes de inmunidad innata que incluyen barreras físicas (epitelio de la piel y membranas de la
mucosa), células efectoras (macrófagos, células NK, células linfoides innatas, células dendríticas, mastocitos,
neutrófilos y eosinófilos, entre otros), mecanismos de patrón reconocimiento (receptores Toll-like) y
mecanismos humorales (proteínas del complemento o citoquinas). En contraste con la respuesta inmune
adaptativa más específica, pero más lenta que consiste principalmente en células B y T, la respuesta inmune
innata más rápida generalmente se caracteriza por inflamación tisular (con características físicas que se
manifiestan generalmente por calor, dolor, hinchazón y eritema). La inflamación tisular como parte de la
respuesta inmune innata sirve para ayudar a eliminar los patógenos extraños invasores, iniciar la reparación de
los tejidos y puede servir para estimular la respuesta inmune adaptativa a través de las células B y T. Sin
embargo, existe una cantidad significativa de evidencia de que tanto la inflamación aguda como la crónica
pueden promover anomalías genéticas y la progresión del cáncer.
En un entorno de inflamación crónica, la diferenciación de células mieloides puede estar sesgada hacia la
expansión de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC). Los MDSC son una población heterogénea
de células inmunes derivadas de mieloides (que incluyen macrófagos, neutrófilos y células dendríticas) que
pueden tener actividades inmunosupresoras potentes [ 2 ]. Entre estos efectos, los MDSC pueden inhibir la
proliferación y activación de células T. En regiones de inflamación como tumores, estas células pueden inhibir
las respuestas inmunes antitumorales mediante la supresión de células T y células NK [ 2].] En términos más
generales, se ha demostrado que los MDSC pueden promover neoangiogénesis, remodelación del estroma
tumoral e incluso metástasis. Curiosamente, las mutaciones dentro de los tumores, como las mutaciones BRAF,
pueden conducir a estas células a producir citoquinas proinflamatorias como IL-6, IL-10 y VEGF que han sido
implicadas en el desarrollo y la regulación de MDSC [ 2 , 3 ]. Además, las señales mediadas a través de los
miembros del transductor de señal y el activador de la transcripción (STAT1, STAT3, STAT6) y NF-kB (factor
nuclear kappa-potenciador de cadena ligera de las células B activadas) pueden estimular los MDSC para
suprimir la inmunidad antitumoral respuestas [ 2 , 4] Por lo tanto, la búsqueda de formas de disminuir la
inflamación crónica o, más específicamente, explorar las vías para limitar la función de los MDSC son áreas de
investigación intensas. De hecho, varios agentes farmacológicos clínicos actualmente utilizados (inhibidores de
PDE5, inhibidores de COX-2, inhibidores de ARG1, bisfosfonatos, gemcitabina y paclitaxel, entre otros) junto
con otros agentes en pruebas preclínicas pueden desempeñar un papel importante en la promoción de respuestas
inmunes antitumorales al inhibir la función o proliferación de MDSC [ 5 ]. Por lo tanto, una mayor comprensión
y encontrar formas de modular el sistema inmune innato puede jugar un papel importante en el futuro de la
inmunoterapia del cáncer.

Células dendríticas
Las células presentadoras de antígenos profesionales incluyen células dendríticas (DC), macrófagos y células
B. De estos CD son los presentadores de antígeno más potentes dadas sus propiedades morfológicas y
fenotípicas. Las CD en la piel fueron descubiertas inicialmente por Paul Langerhans y Ralph Steinman las
denominó células dendríticas debido a las numerosas dendritas que sirven para aumentar el área de superficie
para la presentación del antígeno y las interacciones célula-célula [ 6].] Importante para su función, estas
dendritas facilitan altas concentraciones de complejos MHC-antígeno y moléculas coestimuladoras de la
superficie celular requeridas para la activación robusta de células T. De esta forma, los DC sirven como un
enlace clave entre los brazos innato y adaptativo del sistema inmune. Las DC pueden desarrollarse a partir de
linajes hematopoyéticos mieloides o linfoides, lo que puede dar lugar a diferentes subconjuntos de DC con
funciones variables. Además, los DC pueden tener diferentes funciones efectoras dependiendo de su tejido de
residencia y microambiente. Las células de Langerhans son un subconjunto de DC que residen en las capas
epidérmicas de la piel y funcionan para patrullar de forma continua y detectar patógenos [ 6] Las DC dérmicas
negativas a Langerin son un subconjunto que reside en la dermis y también juegan un papel clave en la
generación de inmunidad celular. Se cree que las CD14 + CD intersticiales son menos eficientes en la activación
de las células T vírgenes y tienen funciones tolerogénicas comprobadas [ 7 ]. Las DC plasmocitoides son las
DC más frecuentes en la sangre y desempeñan un papel clave en la secreción de interferones tipo I al encontrarse
con virus [ 8 ]. Es importante destacar que se ha informado que un subconjunto de CD8 + DC en ratones y
CD141 + DC en humanos juega un papel importante en la presentación cruzada y el cebado de respuestas
inmunes antitumorales [ 9 , 10] Es de destacar que las DC derivadas de médula ósea (BMDC) o las DC
derivadas de sangre periférica (PBDC) generadas por el cultivo de monocitos en IL-4 y GM-CSF se usan
comúnmente para investigación, y como vacunas en ensayos clínicos. Recientemente, se han desarrollado líneas
celulares de DC que pueden facilitar una mayor investigación sobre los mecanismos de la función DC [ 11]. Sin
embargo, siguen existiendo diferencias fenotípicas importantes entre los subconjuntos de DC humanos y de
ratón que no deberían pasarse por alto [ 12 ].
En ausencia de patógenos, las DC generalmente se encuentran en estado de reposo. Sin embargo, al encontrarse
con señales inflamatorias de "peligro", patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), fagocitosis de
patógenos o pinocitosis de restos celulares proinflamatorios, las DC se someten a un proceso orquestado de
activación y maduración que es crítico para su función. La familia del receptor tipo peaje (TLR) reconoce una
multitud de diferentes PAMP, y el TLR específico que se activa puede inclinarse hacia una respuesta inmune
efectiva para contrarrestar ese patógeno específico [ 13].] La activación de las DC aumenta su expresión en la
superficie celular de MHC clase I, MHC clase II, CD80, CD86 y moléculas de superficie coestimuladoras
positivas y negativas adicionales. Además, las CD pueden secretar una gran cantidad de citoquinas y
quimiocinas (incluidos interferones, TNF alfa, IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12 e IL-23) que pueden guiar y sesgar
la T resultante. -respuesta de células [ 14 ]. Por ejemplo, la señalización a través de TLR4 generalmente da como
resultado la producción de IL-12, que puede inclinarse hacia un fenotipo de células T H 1 mientras que la
señalización a través de TLR6 puede producir un sesgo de producción de IL-10 hacia un fenotipo de
células T H 2 [ 15 , 16] Tras la activación, ciertos DC regulan por incremento moléculas específicas de adhesión
celular que facilitan la migración desde su tejido de residencia a un nódulo linfático o folículo linfoide para
presentar antígeno a las células T residentes. Es importante destacar que el tipo de proceso de maduración que
atraviesa la CD puede tener un efecto distinto en la respuesta inmune que se provoca.
Dado que las CD son células presentadoras de antígenos tan potentes, se han realizado esfuerzos significativos
para inducir respuestas inmunitarias antitumorales usando CD. La inmunoterapia basada en DC tiene como
objetivo inducir una respuesta antitumoral eficaz usando DC generadas externamente como células
presentadoras de antígeno. La implementación generalizada de este enfoque se ha visto obstaculizada por los
desafíos logísticos y el éxito clínico limitado. Sin embargo, la primera inmunoterapia basada en DC (sipuleucel-
T) aprobada por la FDA fue aprobada en 2010 para los hombres con cáncer de próstata resistente a la castración
metastásico. Esta vacuna basada en células utiliza PBMC incubadas con una proteína de fusión GM-CSF
fosfatasa ácida prostática que impulsa la maduración de monocitos a células dendríticas. En un ensayo
aleatorizado controlado en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración, el tratamiento con
sipuleucel-T resultó en un 4.17 ]. En general, esta inmunoterapia dirigida tiene un perfil de seguridad favorable
con los principales efectos secundarios limitados a escalofríos, fiebre y dolor de cabeza.
Los esfuerzos recientes se han centrado en mejorar la potencia de las CD con el objetivo de aumentar la
magnitud y la duración de una respuesta inmune antitumoral inducida utilizando vacunas de DC de segunda y
tercera generación. Una estrategia es dirigir antígenos a subconjuntos específicos de CD preparados para inducir
la respuesta inmune de interés. Otra estrategia es usar agonistas específicos de DC, como anti-CD40 para
conducir las respuestas inmunes generadas por CD in vivo [ 18 , 19] Finalmente, se ha demostrado que los
atenuadores de presentación de antígenos, tales como SOCS1 y A20, restringen la capacidad de las DC para
inducir una respuesta inmune potente en parte bloqueando la secreción de citocinas críticas. Una nueva
estrategia de inhibir estos reguladores negativos utilizando la tecnología de ARNip puede ser clave para eliminar
los frenos en las CD y liberar todo su potencial para la inmunoterapia [ 20 , 21 ].
El sistema inmune adaptativo
El brazo adaptativo del sistema inmune consiste en células B y células T. En contraste con la respuesta inmune
innata que reconoce patógenos basados en patrones moleculares inespecíficos, como ARN monocatenario o
lipopolisacárido, la respuesta inmune adaptativa es impulsada por una amplia gama de receptores de antígenos
increíblemente diversos y altamente específicos en las células T (TCR) y B células (BCR). La diversidad y
especificidad de estos receptores específicos de antígeno son el resultado de la recombinación V (D) J, una
forma de recombinación genética que combina aleatoriamente segmentos de genes Variable, Diversidad y
Unión, y permite la generación de millones de receptores altamente específicos diferentes. Se inicia una
respuesta inmune efectiva cuando una célula B o una célula T reconoce el antígeno en un contexto
proestimulador, y experimenta una activación y proliferación selectiva. Este proceso proliferativo, como
resultado de la activación, se conoce como selección clonal y promueve respuestas inmunes robustas específicas
de antígeno así como el desarrollo de células de memoria de larga duración. El último fenómeno permite una
respuesta inmune más rápida y robusta al volver a exponerse al mismo agente patógeno. Comprender cómo se
compromete y regula el brazo adaptativo del sistema inmune requiere el conocimiento de la biología de las
células B y de las células T.
El resto de unión del receptor de células B (BCR) es una inmunoglobulina de superficie celular que es capaz de
reconocer el antígeno soluble basándose en su único sitio de unión a antígeno. Una vez que el BCR se reticula
por un antígeno soluble específico, la célula experimenta crecimiento, división y mayor diferenciación en una
célula plasmática. Esto conduce a la proliferación de un conjunto de células plasmáticas del mismo clon que
secretan colectivamente grandes cantidades de anticuerpos altamente específicos, en un proceso similar a la
selección clonal de células T. Brevemente, los anticuerpos son glicoproteínas en forma de Y que contienen una
región variable (unión al antígeno) y constante. La región constante especifica la clase de anticuerpo (en
humanos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM). Los anticuerpos tienen varios mecanismos efectores que incluyen la
neutralización del antígeno, la aglutinación de microbios,
A diferencia de las células B y las células T gamma-delta, que pueden detectar antígenos solubles, las células T
clásicas (alfa-beta) reconocen el antígeno en forma de pequeños péptidos presentados por células presentadoras
de antígenos en el contexto de moléculas de MHC en la superficie celular. Los antígenos intracelulares se
proteolizan y los péptidos representativos se "presentan" en la superficie de las células formando complejos
dentro del surco de la molécula de MHC. Las células T luego detectan el antígeno unido a las moléculas del
MHC en las superficies celulares. Hay dos clases principales de células T y moléculas MHC. El subconjunto de
células T CD4 + se une al antígeno presentado por moléculas MHC de clase II, que se expresan principalmente
por células presentadoras de antígeno (APC). Las células T CD8 + se unen a las moléculas MHC de clase I, que
están presentes en cada célula nucleada, incluidas las APC. Después de que un APC contrata una célula T CD4
+ ingenua, se diferencia aún más en uno de muchos tipos de células efectoras CD4 + dependiendo del entorno
de citocinas del microambiente durante la activación. Una vía es diferenciarse en una célula T cooperadora y
liberar citoquinas que "ayudan" a activar las células B, las células NK y los linfocitos citotóxicos CD8 +. Existen
diferentes tipos de células T auxiliares que tienen roles distintos según el patógeno y el tipo de respuesta inmune
generada (TH 1, T H2, T H17, etc.). Cuando una célula T CD4 + reconoce el antígeno en el contexto de un entorno
no inflamado (TGF-beta, IL-10), puede diferenciarse en una célula T reguladora (Treg). Las tripas son
importantes reguladores negativos del sistema inmune y son un blanco sólido para la inmunoterapia del cáncer
porque a menudo están presentes en el tejido tumoral y se sabe que inhiben la respuesta inmune antitumoral
adaptativa e innata del huésped. En contraste con las células T "auxiliares" CD4 +, las células T CD8 + son
responsables de la citotoxicidad mediada por células directas después de la activación por APC y se cree que
juegan un papel central en la respuesta inmune antitumoral. Después de activarse y ejercer sus efectos
citotóxicos, la mayoría de las células T CD8 + experimentan muerte celular programada como un mecanismo
compensatorio para evitar la activación excesiva del sistema inmune y, por lo tanto, limitar el daño colateral
potencial. Sin embargo, una minoría (5-10%) de las células T CD8 + diferenciadas terminalmente activadas se
convertirán en células de memoria de vida larga. Estas células T demuestran respuestas funcionales mejoradas
después de la reexposición al antígeno en comparación con las células T vírgenes. Obtener una respuesta de
memoria es un objetivo ambicioso de la inmunoterapia del cáncer porque la presencia de células de memoria
limita potencialmente la regeneración del tumor y la diseminación metastásica, incluso meses o años después
de la erradicación de la enfermedad clínicamente evidente.
La respuesta inmune adaptativa está estrechamente regulada por múltiples vías coestimuladoras y
coinhibitorias. Como se describió previamente, se requiere la unión del TCR al complejo antígeno / MHC (señal
1) para la activación de las células T vírgenes. Sin embargo, la señal 1 no es suficiente para generar y mantener
una respuesta inmune adaptativa. La activación completa de una célula T también requiere la interacción
simultánea de moléculas coestimuladoras positivas presentes en APC activadas, conocidas como señal 2. Estas
moléculas coestimuladoras no están presentes en APC quiescentes, células tumorales o células huésped
normales. Un ejemplo clásico de una vía coestimuladora es la interacción entre B7 expresada en un APC y
CD28 expresada en células T [ 22].] Cuando el complejo MHC / antígeno y el TCR (señal 1), y la ruta
coestimuladora (señal 2) se activan, hay proliferación y activación de las células T. Como las moléculas
coestimuladoras y coinhibitorias pueden estar presentes al mismo tiempo, la señal 2 quizás se conceptualiza
más apropiadamente como la suma de ambas señales coestimuladoras y las señales cohibitorias que determinan
el fenotipo de las células T. Después de la activación, las células T expresan receptores cohibidores tales como
CTLA-4, PD-1 y LAG-3. Estos coinhibidores compensatorios atenúan la respuesta inmune y, a menudo, son
cooptados por los tumores para evadir la respuesta inmune antitumoral natural del huésped.
La generación de diversidad de receptores de antígenos es un evento estocástico después de la línea germinal,
que implica la recombinación somática de segmentos de genes, y es necesario para tratar la gran variedad de
patógenos potenciales. Sin embargo, debe haber mecanismos establecidos para evitar que estos receptores se
identifiquen y reaccionen con los tejidos del huésped. Colectivamente, la autotolerancia inmunológica es
generada por los procesos de tolerancia central y periférica. En términos generales, la tolerancia central implica
el proceso de deleción clonal de células T autorreactivas en el timo, mientras que la tolerancia periférica
incorpora múltiples mecanismos de supresión de respuestas inmunes en tejidos fuera del timo y la médula
ósea. Por ejemplo, una forma de tolerancia se conoce como anergia, y ocurre cuando un receptor de células T
reconoce su antígeno relacionado en ausencia de moléculas coestimuladoras apropiadas (es decir, solo se
transmite la señal 1). Este es a menudo el caso para el reconocimiento de células T CD8 T, debido a que las
células tumorales no expresan las moléculas coestimuladoras apropiadas en su superficie. Alternativamente, las
células T activadas que reciben estimulación repetida excesiva a través de la señal 1 con o sin la señal 2 pueden
desarrollar un fenotipo "agotado" que se vuelve incapaz de una activación o división adicional incluso cuando
se exponen al antígeno en condiciones proestimuladoras. En la inmunidad al cáncer, las APC también pueden
desempeñar un papel en la tolerancia presentando antígenos en un entorno tolerogénico que conduce a la falta
de activación de las células T y al agotamiento potencial. Las células T agotadas generalmente no son capaces
de activarse, incluso en presencia de una APC totalmente activada. Similar a la diferenciación y maduración de
las células T, La activación de las células T también está claramente influenciada por el microambiente durante
el reconocimiento del antígeno, y la suma neta de las señales dicta la respuesta inmune. Las posibles estrategias
para inducir respuestas inmunes antitumorales sostenidas a menudo se centran en la modificación de las vías
inhibidoras y coestimuladoras. La inmunoterapia ideal contra el cáncer provocaría una respuesta inmune
altamente específica y duradera, dos características exclusivas de la inmunidad adaptativa. La comprensión
adicional de la tolerancia inmune y el conjunto de redes de señalización inhibidoras y coestimuladoras que
regulan las respuestas inmunitarias antitumorales será crítica para optimizar las estrategias de tratamiento
actuales y para promover el descubrimiento de nuevos agentes inmunomoduladores. Las posibles estrategias
para inducir respuestas inmunes antitumorales sostenidas a menudo se centran en la modificación de las vías
inhibidoras y coestimuladoras. La inmunoterapia ideal contra el cáncer provocaría una respuesta inmune
altamente específica y duradera, dos características exclusivas de la inmunidad adaptativa. La comprensión
adicional de la tolerancia inmune y el conjunto de redes de señalización inhibidoras y coestimuladoras que
regulan las respuestas inmunitarias antitumorales será crítica para optimizar las estrategias de tratamiento
actuales y para promover el descubrimiento de nuevos agentes inmunomoduladores. Las posibles estrategias
para inducir respuestas inmunes antitumorales sostenidas a menudo se centran en la modificación de las vías
inhibidoras y coestimuladoras. La inmunoterapia ideal contra el cáncer provocaría una respuesta inmune
altamente específica y duradera, dos características exclusivas de la inmunidad adaptativa. La comprensión
adicional de la tolerancia inmune y el conjunto de redes de señalización inhibidoras y coestimuladoras que
regulan las respuestas inmunitarias antitumorales será crítica para optimizar las estrategias de tratamiento
actuales y para promover el descubrimiento de nuevos agentes inmunomoduladores.

Terapia de células T adoptivas

La terapia de células T adoptivas (ACT) es una forma de inmunoterapia prometedora y de avance rápido que
supera la tolerancia mediante el aprovechamiento de la capacidad natural de las células inmunes para reconocer
y eliminar las células diana con el fin de generar respuestas inmunes antitumorales duraderas. La terapia de
células T adoptivas implica la infusión de células T manipuladas externamente. Existen múltiples fuentes y tipos
de células T utilizadas para la terapia adoptiva, incluidos los linfocitos infiltrantes tumorales expandidos y
activados (TIL), las células T modificadas ex vivo para expresar un TCR específico y las células T diseñadas
para expresar un receptor que es una fusión entre un anticuerpo y la maquinaria intracelular del receptor de
células T, un llamado receptor de antígeno quimérico, o CAR [ 23 ].
El potencial para tratar tumores sólidos metastásicos mediante la manipulación de células T endógenas se
exploró por primera vez a principios de la década de 1990 con el uso de altas dosis intravenosas de interleuquina-
2 (IL-2), un factor de crecimiento canónico de células T [ 24 ]. La dosis alta de IL-2 fue aprobada por la FDA
en 1992 y conduce a respuestas duraderas completas en 5-10% de los pacientes con melanoma metastásico y
cáncer de células renales [ 25 , 26 ]. Sobre la base de este éxito, se desarrollaron estrategias innovadoras de
tratamiento con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). La terapia con TIL implica extraer linfocitos del tejido
tumoral, expansión ex vivo con IL-2 seguida de reinfusión [ 27].] Un análisis agrupado reciente de los
protocolos de TIL informó una tasa de respuesta completa del 20% y una tasa de respuesta objetiva global del
70% en pacientes con melanoma [ 28].] Antes de la infusión de células T, los pacientes reciben terapia
leucoreductora no mieloablativa (por ejemplo, ciclofosfamida y fludarabina, con o sin irradiación corporal total)
para promover la proliferación homeostática de las células T infundidas. Después de la infusión, los pacientes
requieren terapia de mantenimiento con altas dosis de IL-2. Se observaron eventos adversos graves en estos
ensayos que incluyeron uveítis, neumonía PCP y compromiso respiratorio que requirió intubación. Aunque se
cree que los TIL expandidos son una de las estrategias de ACT con menos necesidad de mano de obra, varias
limitaciones impiden una adopción generalizada en el momento actual. Estos incluyen la necesidad de
instalaciones apropiadas para el procesamiento de células así como la necesidad de que los pacientes tengan
tumores moderadamente voluminosos para el aislamiento de TIL.ex vivo con la reintroducción en el huésped a
través de la transferencia adoptiva [ 29 - 31 ]. Este enfoque requiere un poco de mano de obra, que implica
sesiones de múltiples feresis para aislar PBMC seguidas de la expansión de las células T específicas de antígeno.
Se han explorado múltiples enfoques en un esfuerzo por expandir el uso de ACT a tipos de cáncer distintos al
melanoma. Una de las estrategias más prometedoras es administrar células T que se han modificado
genéticamente para expresar receptores de antígenos específicos del tumor. Estos pueden ser TCR tradicionales
que reconocen epítopos de antígenos intracelulares representados por moléculas MHC, o receptores de
antígenos quiméricos (CAR) que incluyen una región variable monocatenaria de anticuerpo extracelular unida
a la porción intracelular de un TCR. Las CAR son únicas ya que combinan la actividad citotóxica de una célula
T CD8 + con la capacidad de reconocimiento de antígenos altamente ávida e independiente de MHC de los
anticuerpos monoclonales de alta afinidad. Para ayudar a superar los mecanismos de tolerancia, los CAR de
segunda generación incluyen la expresión de dominios de señalización coestimuladores además del
CAR.32 ]. Este CAR está acoplado con dos dominios de señalización que incluyen el dominio citoplásmico del
receptor 4-1BB (CD137), que sirve como un receptor coestimulatorio en células T, y CD3-zeta, un componente
de transducción de señal del receptor del antígeno de células T. Dos de tres pacientes con CLL tratados con este
régimen demostraron una remisión completa, y una porción de las células T transformadas que expresan el CAR
persistió como células T de memoria que conservaron la funcionalidad efectora CD19 [ 32 ]. A diferencia del
tratamiento con TIL, que a menudo conduce a una toxicidad sistémica generalizada, los efectos de toxicidad de
grado 3 o 4 experimentados en esta serie clínica fueron el síndrome de lisis tumoral con liberación de citocinas
y linfopenia asociadas. Sin embargo, no inesperadamente, los pacientes experimentan aplasia crónica de células
B e hipogammaglobulinemia [ 33] La terapia de células T adoptivas representa un avance para la medicina
personalizada en forma de terapias celulares personalizadas. Sin embargo, habrá que abordar múltiples desafíos
antes de que estas tecnologías estén disponibles comercialmente y se ofrezcan como un estándar de
cuidado. Actualmente se están realizando esfuerzos para demostrar que la terapia de células T adoptivas es
clínicamente eficaz, segura, reproducible, quizás lo más importante, exportable más allá de un rango limitado
de centros académicos.

Anticuerpos antitumorales
Los anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos contra antígenos asociados a tumores como CD20 y HER-2 son
un tratamiento estándar de atención en muchos tumores malignos. Esta tecnología se vio facilitada por la
comprensión simultánea de la estructura del anticuerpo y la aplicación de tecnología de hibridoma, lo que
condujo a un Premio Nobel para Jerne, Kohler y Milstein en 1984. Los anticuerpos son agentes altamente
específicos, y el conocimiento de su estructura y posibles modificaciones juega un papel papel importante en la
inmunoterapia del cáncer. Existe una región extremadamente diversa pero muy específica (con una afinidad
nanomolar potencialmente baja) denominada región Fab que se une a los fragmentos de antígeno. Además, la
región Fc (dominio constante) controla la respuesta inmune del huésped. Aunque hay una variedad de subtipos
de anticuerpos, en el contexto de los anticuerpos IgG (utilizados principalmente para terapéutica en oncología),
hay cuatro receptores Fc gamma (FcγR) en humanos. En general, la porción Fc de un anticuerpo puede
interactuar con receptores Fc en células tales como células asesinas naturales (NK), promoviendo así la lisis de
células diana unidas a mAb a través de un proceso conocido como citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC). Los anticuerpos monoclonales también pueden mediar la citotoxicidad dependiente del
complemento (CDC) activando directamente la cascada del complemento y el complejo de ataque a la
membrana (MAC). Los CDC generalmente requieren la reticulación de anticuerpos, y este enfoque se usa
raramente en el desarrollo de mAb para la terapia del cáncer. Los subtipos de IgG1 mAb a menudo pueden tener
la ADCC más significativa, mientras que se cree que los mAb del subtipo IgG4 humano funcionan
principalmente como agonistas (señalización) o antagonistas (bloqueo) con una ADCC mínima.
En los últimos años, ha surgido una serie de tecnologías de anticuerpos modificados, que incluyen
radioinmunoterapia, moléculas TRAP, conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs), bi-específicos de doble cadena
de células T plegables (BiTEs), y receptores de antígenos quiméricos (CAR). De hecho, ya en 2002 la FDA
aprobó los radioinmunooisótopos para tratar el linfoma no Hodgkin refractario con agentes como ibritumomab
(anti-CD20 + itrio-90) y en 2003 tositumomab (anti-CD20 + yodo 131). En 2012, la FDA aprobó el uso de
aflibercept (una molécula TRAP que combina 2 regiones separadas que imitan a VEGFR1 y VEGFR2 unidas a
una región IgG1 Fc) para el carcinoma colorrectal metastásico. También ha habido una gran cantidad de
entusiasmo sobre el desarrollo de conjugados anticuerpo-fármaco, ya que estos agentes están diseñados para
mejorar la administración local de productos quimioterapéuticos altamente tóxicos al mismo tiempo que se
intenta minimizar la toxicidad sistémica. En 2011, la FDA aprobó brentuximab vedotin (anti-CD30-MMAE
[monometil auristatina E]) para el linfoma de Hodgkin recidivante o refractario o linfoma anaplásico de células
grandes y en 2013 aprobó trastuzumab emtansina (TDM-1) para pacientes con cáncer de mama metastásico
HER2 positivo.
Otra tecnología interesante ha sido el desarrollo de anticuerpos biespecíficos modificados genéticamente, en los
que un brazo fragmento se une a la porción CD3 del receptor de células T (TCR) en linfocitos T, y el otro brazo
fragmento lleva especificidad para un antígeno tumoral. Estos constructos tienen como objetivo la localización
simultánea de los linfocitos T en las células tumorales y, por lo tanto, inducen respuestas inmunitarias
antitumorales. Blinatumomab (un BiTE específico para el marcador de superficie de células B CD19) se
encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase I y II en linfoma no Hodgkin y leucemia linfoblástica aguda
(LLA), entre otras enfermedades [ 34 , 35].] Aunque se discute en detalle en la revisión de la terapia de células
T adoptivas, la ingeniería de las células T para expresar los receptores de antígenos quiméricos (CAR) para la
inmunoterapia del cáncer también es una modalidad de selección basada en anticuerpos. Además de una
variedad de objetivos que los CARs han sido diseñados (incluyendo CD19), una de las aplicaciones más nuevas
interesantes para esta tecnología se basa en un trabajo preclínico detallado para seleccionar la variante de
empalme EGFRvIII en Glioblastoma Multiforme (GBM) humano. Basado en el rápido desarrollo de esta
tecnología, los ensayos clínicos en pacientes con GBM recurrente que utilizan EGFRvIII CARs ya se han
iniciado en el NIH, y los ensayos para pacientes recién diagnosticados (después de la cirugía estándar de
atención y la radiación concurrente con quimioterapia) pueden abrir en 2014 [ 36 , 37] De hecho, es probable
que las inmunoterapias basadas en anticuerpos monoclonales representen una parte cada vez mayor de la cartera
de oncología en los años venideros.

Obstáculos para conducir una respuesta inmune

El sistema inmune es extremadamente potente, como lo demuestran las enfermedades autoinmunes o las
citoquinas. Con el fin de expandirse rápidamente y responder a los patógenos, existen circuitos de
retroalimentación positiva inherentes que facilitan la activación. Sin embargo, para mantener la homeostasis y
prevenir las complicaciones potencialmente peligrosas de la activación inmune excesiva, hay posiblemente
lazos de retroalimentación reguladores negativos aún más poderosos. De hecho, hay una variedad de
mecanismos diferentes usados para suprimir la respuesta inmune incluyendo barreras físicas, pérdida de
antígeno o MHC, aumento de la expresión de moléculas de superficie celular inhibidoras, secreción de citocinas
inhibidoras y reclutamiento de poblaciones de células supresoras. Desafortunadamente,
El concepto de vigilancia inmunológica fue inicialmente propuesto por Burnet y Thomas. La vigilancia
inmunológica propone que el sistema inmune esté constantemente explorando y potencialmente eliminando
células cancerosas aberrantes o transformadas. Robert Schreiber y sus colegas llevaron el concepto a la
vanguardia en 2004 con las tres E de inmunoedición del cáncer: eliminación, equilibrio y escape [ 1] La
eliminación es la fase inicial de la vigilancia inmune donde los sistemas inmune innato y adaptativo trabajan en
conjunto para destruir y controlar las células malignas. Sin embargo, existe un estado de equilibrio propuesto
en un punto donde las células cancerosas han acumulado suficientes alteraciones para resistir la muerte celular
mediada por el sistema inmune y sobrevivir en un estado estable. En algún momento posterior a esto, las células
cancerosas continúan suprimiendo el sistema inmune hasta el punto de volverse refractario y alcanzar la fase de
escape donde proliferan y se propagan rápidamente.
Uno de los obstáculos más importantes para la función inmune es una barrera física o sitio de privilegio inmune,
que se define como una ubicación fisiológica en la que las células del sistema inmune tienen acceso limitado y
donde el sistema inmunitario está restringido o suprimido tanto por factores físicos como mecanismos
moleculares. Hay cuatro sitios principales de privilegio inmune en el cuerpo humano: el cerebro, el ojo, el feto
/ placenta intrauterino y los testículos. El objetivo de estos sitios inmunológicamente privilegiados es proteger
las estructuras delicadas y sensibles, que también pueden albergar epítopos antigénicos potencialmente extraños
o inmunogénicos de la destrucción por el sistema inmune. En el caso de la barrera hematoencefálica (BBB),
esto no es absoluto, ya que la inflamación puede aumentar la permeabilidad de la BBB,
El melanoma metastásico proporciona amplia evidencia de los procesos implicados en la edición inmune
[ 38 ]. Por ejemplo, se sabe que el melanoma maligno tiene bajos niveles basales de HLA. Además, se ha
observado que los pacientes con melanoma metastásico tienen cantidades aumentadas de células supresoras
derivadas de mieloides (MDSC) [ 39 ]. Estos CD14 + MDSC también mostraron suprimir directamente la
proliferación de células T ex vivo [ 39].] Uno de los obstáculos inherentes al intentar provocar una respuesta
inmune contra antígenos tumorales es que muchos de los antígenos serán antígenos propios a los que las células
T de alta avidez se han eliminado previamente o se han anergizado por tolerancia central o periférica. Sin
embargo, las respuestas inmunes efectivas mediadas por células T con beneficio clínico pueden montarse contra
los antígenos de melanoma asociados a tumores que incluyen tirosinasa, MART-1 / Melan-A y CDK4
mutada. Una estrategia interesante para superar la tolerancia a los autoantígenos es la inmunización con ADN
xenogénico, por lo que el ADN xenogénico de un ratón, por ejemplo, se usa para cebar la inmunidad
diversificando los epítopes antigénicos [ 40 , 41 ].
Uno de los mecanismos reguladores ahora bien conocidos que sirven para amortiguar o paralizar las respuestas
de las células T son las moléculas de punto de control inmune expresadas en la superficie de las células T, que
incluyen CTLA-4 y PD-1. Un área de investigación activa es la capacidad dinámica de las células tumorales
para regular o expresar ligandos para estos puntos de control tales como PD-L1 o PD-L2. Claramente, se
necesitará un enfoque combinatorio para superar las múltiples capas de regulación negativa, que podría incluir
bloqueo de punto de control combinado [ 42 ], transferencia de células T adoptivas con linfalación, o la
incorporación de otras modalidades como la radioterapia, que se ha demostrado que regula positivamente la
expresión del MHC y aumentar la susceptibilidad a la muerte celular mediada por inmunidad [ 43 ].
Vacunas contra el cáncer
Las vacunas contra el cáncer, como las vacunas convencionales usadas para prevenir enfermedades infecciosas,
generalmente implican inocular a un paciente con un reactivo diseñado para inducir una respuesta inmune
específica de antígeno. Sin embargo, las vacunas contra las enfermedades infecciosas son vacunas preventivas
que se basan en cebar la respuesta inmune adaptativa para generar una respuesta de la memoria que puede
expandirse más rápidamente tras la exposición del patógeno y prevenir una infección en toda regla. En el
contexto del cáncer, los virus oncogénicos son un objetivo ideal para las vacunas preventivas contra el cáncer,
y la vacuna contra el VPH se ha demostrado en grandes ensayos clínicos que reduce drásticamente las
posibilidades de desarrollar cáncer de cuello uterino [ 44].] Es importante destacar que muchos otros tejidos,
como la mucosa oral y anal, son susceptibles a la transformación mediada por el VPH, y por lo tanto la vacuna
contra el VPH tiene el potencial de reducir el desarrollo de múltiples tipos diferentes de cáncer. Otros ejemplos
de vacunas preventivas contra el cáncer incluyen la vacuna contra el VHB, que puede reducir significativamente
la incidencia de carcinoma hepatocelular [ 45].] Las vacunas terapéuticas contra el cáncer, por otro lado, tienen
como objetivo tratar el cáncer después del diagnóstico. Esta tarea puede ser mucho más difícil dado el desarrollo
de mecanismos de tolerancia inmune y los obstáculos a la función inmune como se describió anteriormente. En
general, varias categorías amplias de vacunas terapéuticas contra el cáncer incluyen vacunas basadas en
péptidos, vacunas basadas en células, vacunas basadas en virus y vacunas basadas en células dendríticas ex-
vivo generadas. Este es un tema amplio, que ha sido bien cubierto en varias revisiones recientes [ 46 , 47 ].

Bloqueo del punto de control inmunitario

Probablemente debido principalmente al reciente éxito clínico [ 48 - 50 ] una gran cantidad de entusiasmo en la
inmunoterapia ha rodeado una mayor comprensión y modulación de los puntos de control inmunológico para la
inmunoterapia del cáncer. Como se describió anteriormente, cuando una célula T interactúa con una célula
presentadora de antígeno (APC) a través del complejo TCR-antígeno / MHC, existen simultáneamente señales
coestimuladoras y coinhibitorias que afectan finalmente a las respuestas de las células T aguas
abajo. Costimulation clásicamente implica la interacción de B7 con CD28, y la interrupción de esta interacción
por la presencia de CTLA-4 en la superficie de las células T es un ejemplo de coinhibición [ 51 , 52] Los
primeros trabajos en el campo dirigidos por Allison y sus colegas demostraron que, en modelos preclínicos, el
bloqueo de CTLA-4 induce una respuesta inmune antitumoral [ 53 ]. Este trabajo inicial culminó en un ensayo
de fase III en el que el bloqueo de CTLA-4 con un mAb anti-CTLA-4 mejoró la supervivencia general en
pacientes con melanoma metastásico en comparación con los pacientes que recibieron una vacuna tumoral
[ 54 ], y la posterior aprobación de la anti-CTLA-4 anticuerpo ipilimumab para el melanoma metastásico [ 55 ].
Los linfocitos infiltrantes de tumores pueden expresar, además de CTLA-4, otras moléculas de punto de control
inmune tales como PD-1, LAG-3, y TIM-3 entre otros [ 56 - 58 ]. Como se discutió anteriormente, la inhibición
de PD-1 parece tener actividad clínica en una variedad de cánceres, mostrando respuestas duraderas en una
proporción de pacientes, muchos de los cuales fallaron en otras terapias [ 48 , 49 ]. Además, la combinación del
bloqueo de CTLA-4 con el bloqueo PD-1 (ipilimumab + nivolumab) en pacientes con melanoma metastásico o
avanzado mostró una gran proporción de pacientes con respuestas dramáticas y rápidas en su carga de
enfermedad con una proporción de pacientes que mantienen una respuesta duradera [ 59] Estos inhibidores de
puntos de control también están siendo probados en una variedad de tipos de tumores incluyendo carcinoma de
pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma de pulmón de células pequeñas (SCLC), carcinoma de
células renales (RCC), cáncer de próstata y neoplasias hematológicas. Para enfatizar aún más el interés en el
bloqueo del punto de control combinado, se ha abierto recientemente un ensayo de fase I que combina la
inhibición de PD-1 y LAG-3. Otros enfoques combinados incluyen combinar el bloqueo del punto de control
inmune con la quimioterapia (regímenes citotóxicos o de dosis bajas) u otras terapias inmunomoduladoras
(incluidas citoquinas como IL-2 o IL-21, vacunas basadas en células, vacunas peptídicas o indolamina 2-3
dioxigenasa inhibidores), terapias dirigidas molecularmente (inhibidores de JAK / STAT, inhibidores de BRAF)
y radioterapia (radiación estereotáctica versus radioterapia convencional o de intensidad modulada). En
particular,60 ]. La delineación continua de los enfoques combinatorios más efectivos para los pacientes es
importante, ya que las combinaciones óptimas probablemente serán diferentes para varios tipos de tumores.
Monitoreo de respuestas de células T y células B
La monitorización inmunológica puede definir correlatos inmunes de respuestas clínicas y delinear la
especificidad de respuestas inmunes antitumorales inducidas por diversas formas de inmunoterapia. En términos
más generales, la monitorización puede abarcar múltiples campos que incluyen inmunología, patología,
genómica, proteómica e imagen. Las técnicas para controlar las células T y las células B incluyen la
cuantificación de la liberación de citoquinas en el sobrenadante mediante ELISA, ensayo de liberación de cromo
CTL, ensayo de proliferación de incorporación de timidina de células T cooperadoras CD4 y ensayos ELISA
tradicionales para detectar títulos de anticuerpos. A un nivel más celular, las técnicas incluyen ensayos
ELISPOT, análisis de citometría de flujo, tinción tetrámera y tinción intracelular para citocinas. Los ensayos
multiplexados, la secuenciación y las tecnologías basadas en matrices también se pueden usar para examinar de
forma más amplia las posibles respuestas inmunes.
Cuando se seleccionan ensayos para controlar las respuestas inmunes, se debe abordar la cuestión de si la
respuesta inmune es fácilmente detectable. Por ejemplo, puede ser difícil detectar las respuestas de las células
T NY-ESO-1 CD8 + directamente de la sangre periférica ex-vivo y los métodos de reestimulación in vitro
pueden usarse para aumentar el porcentaje detectable y la activación de células específicas de antígeno
[ 61 ] Otra cuestión es si extraer muestras para el control inmune desde la sangre periférica versus localmente
in situ. Dada la especificidad y compartimentalización del sistema inmune, la fuente de muestra para la
monitorización inmunológica puede ser crítica para la lectura e interpretación correctas del ensayo.
Correlacionar las respuestas inmunes específicas con los resultados clínicos es un objetivo ideal para el control
inmunológico. Tales estudios correlativos exitosos son relativamente raros, pero incluyen una asociación entre
la respuesta de IFN-gamma a la vacuna y la supervivencia en un ensayo de una vacuna de lisado de DC autólogo
en GBM [ 62 ]. En una serie de ensayos de vacunas terapéuticas para el cáncer de células renales, los pacientes
que recibieron ciclofosfamida en dosis única y manifestaron una respuesta inmune multipeptídica a la vacuna
IMA901 tuvieron una supervivencia más prolongada que aquellos sin respuesta inmune detectable o respuestas
inmunitarias de péptido único [ 63]] Estos estudios destacan la relevancia potencial de la monitorización inmune
cuando se utiliza la inmunoterapia, ya que los datos clínicos obtenidos al analizar las respuestas de los pacientes
podrían ser fundamentales para guiar la programación, la dosificación y la incorporación óptima de la
inmunoterapia en los paradigmas de tratamiento actuales.

Diseño de ensayos clínicos para el control inmune

Las inmunoterapias contra el cáncer, a pesar de ser estrategias de tratamiento atractivas y potencialmente
curativas, no han demostrado suficiente actividad clínica para justificar el uso de rutina en la mayoría de los
tumores malignos. Existen muchos desafíos en el campo, incluida la dificultad de evaluar la respuesta clínica
debido a la cinética de respuesta retardada, la falta de biomarcadores, preguntas sobre la dosificación óptima y
la programación de diversas terapias, y la selección de pacientes potencialmente inapropiados. La selección de
patentes puede ser de particular importancia en los primeros estudios de Fase I, que típicamente inscriben a
pacientes muy pretratados que podrían ser menos propensos a beneficiarse de la inmunoterapia. Un enfoque
para superar estos desafíos es realizar ensayos prequirúrgicos de fase IA y IIA, que a menudo se llaman estudios
neoadyuvantes. El objetivo principal de un ensayo clínico prequirúrgico es recolectar tejido y sangre para el
análisis de biomarcadores con el fin de proporcionar información mecánica sobre la inmunoterapia utilizada en
ese ensayo. Estos ensayos son emprendimientos generadores de hipótesis que utilizan un enfoque basado en el
descubrimiento para llevar preguntas clínicas al laboratorio y luego de vuelta a la clínica [64 ]. Por ejemplo, en
el MD Anderson Cancer Center, los ensayos prequirúrgicos en cáncer de vejiga y próstata han proporcionado
información sobre el mecanismo de acción de la terapia anti-CTLA-4. En pacientes con cáncer de vejiga
localizado que fueron tratados con ipilimumab preoperatorio, se encontró que las células T CD4 + de la sangre
periférica y los tejidos tumorales tenían una expresión aumentada de ICOS (coestimulador inducible) en
comparación con los pacientes que no recibieron ipilimumab. Estas células T CD4 + ICOS hi produjeron IFN-
gamma y pudieron reconocer el antígeno tumoral NY-ESO-1 [ 65] Este fue el primer estudio que informó
cambios inmunológicos tanto en los tejidos tumorales como en la sangre periférica después del tratamiento con
terapia anti-CTLA-4. Además, en un pequeño estudio retrospectivo, una mayor frecuencia de
células T CD4 + ICOS hi durante un período de 12 semanas de terapia se correlacionó con una mayor
probabilidad de beneficio de supervivencia global en una cohorte de pacientes con melanoma [ 66 ]. También
se ha demostrado que las células T CD4 + ICOS hi tienen una especificidad de ~ 96% como biomarcador
farmacodinámico para la terapia anti-CTLA-4 [ 67 ]. En estudios en animales, se encontró que ICOS era
necesario para respuestas antitumorales óptimas con anti-CTLA-4 [ 68] y se demostró que ICOS medía la
señalización de PI3K para aumentar la expresión de T-bet en el contexto de la terapia anti-CTLA-4 [ 69 ]. De
hecho, dirigirse a ICOS puede conducir a respuestas antitumorales mejoradas con terapia anti-CTLA-4. Por lo
tanto, un modelo de ensayo clínico preoperatorio es una herramienta poderosa que puede ayudar a identificar
biomarcadores y otras vías moleculares que pueden ser dirigidas en combinación con agentes actualmente
aprobados.

Conclusiones
El conocimiento detallado de la función del sistema inmune ha aumentado dramáticamente en la última
década. Esto ha llevado a la comprensión de que el sistema inmune no solo es capaz de identificar al yo no
consigo mismo, sino que también puede reconocer el "síntoma alterado" en el contexto del desarrollo del
cáncer. Aunque estas relaciones pueden desempeñar un papel en la supresión de la formación o progresión de
ciertos tumores, existen claros escenarios en los que las respuestas inmunes antitumorales endógenas se inhiben
a través de una variedad de mecanismos.
Por lo tanto, una exploración continua del funcionamiento del sistema inmune innato y adaptativo es
fundamental para utilizar técnicas terapéuticas para la inmunoterapia del cáncer. Ha habido una serie de avances
recientes en enfoques terapéuticos que utilizan células dendríticas, vacunas contra el cáncer, anticuerpos
antitumorales, terapia de células T adoptivas, bloqueo del punto de control inmunitario y combinaciones de
estas estrategias con otras modalidades como la quimioterapia o la radioterapia. Además, todavía hay muchos
desafíos y obstáculos que superar para realizar plenamente el potencial de la inmunoterapia, y también hay
implicaciones importantes para el futuro del diseño de ensayos clínicos, así como en la era de la medicina
personalizada.
Algunos de los enfoques revisados aquí han llevado a avances médicos innovadores para muchos pacientes con
cáncer. Este objetivo compartido de mejorar en última instancia los resultados para los pacientes es el ímpetu
detrás de la educación de investigadores y clínicos a través de la cartilla SITC. De hecho, una comprensión más
detallada de los mecanismos del sistema inmune y su interacción con el microambiente tumoral es fundamental
para desarrollar estrategias terapéuticas efectivas para la inmunoterapia del cáncer.

Conflicto de intereses
PS tiene intereses de propiedad (incluidas patentes) en Jounce y se desempeñó como asesor pagado / miembro
de la junta asesora de Bristol Myers Squibb (BMS) y MedImmune. CGD se ha desempeñado como consultor
pagado de Amplimmune, Bristol Myers Squibb (BMS), Compugen, CoStim, Dendreon, ImmunExcite y Roche
/ Genentech. Los demás autores no revelaron ningún posible conflicto de intereses.

Contribuciones de los autores

RR, AS y AW realizaron la búsqueda bibliográfica; redactó y editó el manuscrito; y RR incorporó todas las
ediciones de todos los autores en el manuscrito. PD y CD supervisaron la preparación del manuscrito y
contribuyeron con la investigación de antecedentes y la redacción del manuscrito. Todos los autores leyeron y
aprobaron el manuscrito final.