NASKAH PUBLIKASI

HANI RAHMANIA

KAJIAN IN SILICO TOKSISITAS GOLONGAN

ANTIKANKER DAN INTERAKSINYA DENGAN
RESEPTOR

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2017
 2

ABSTRACT
The Study of In Silico Toxcicity on Anticancer Category and their
Interaction with Receptors

Hani Rahmania, Sovia Aprina Basuki, Engrid Juni Astuti

Pharmacy Departement Faculty of Health Science University of Muhammadiyah
Malang

Background: Cancer is a disease that presents from abnormal growth and

differentiation of tissues. One of the most used treatment of cancer in Indonesia is
chemotherapy. Chemotherapy can suppress the abnormal tissues or control their
growth. One of the characteristic of anticancer is cytotoxic, that caused
carcinogenic and mutagenic toxicity.
Objective: The objective is to know the carcinogenic and mutagenic potential
anticancer drugs, also to determine the type structural alerts caused carcinogenic
and mutagenic based on Toxtree software. Afterwards to know the interaction
between the drugs with their receptor based on Molegro Virtual Docker.
Methods: This research used in silico method for predicting the toxicity of
anticancer drugs and used Toxtree software for predicting the carcinogenic
mutagenic toxicity. This software needed SMILES that obtainable by accessing
PubChem or drawing from ChemDraw. After knowing drugs that had structural
alerts that potentially carcinogenic mutagenic, it docked by Molegro Virtual
Docker software to know the interaction betweeen the drugs with their receptor.
Result And Conclusion: According to Toxtree there were 58 drugs from 112
anticancer that had carcinogenic and mutagenic toxicophore, 7 drugs had
carcinogenic toxicophore, and 1 drug had mutagenic toxicophore. There were 15
kinds of toxicophore had genotoxic carcinogenicity mechanism and 3 kinds of
toxicophore had non genotoxic carcinogenicity mechanism in anticancer drugs.
Based on Molegro Virtual Docker there were 31 anticancer drugs that their
toxicophore belonging to pharmacophore and forming hydrogen bound between
toxicophore and their receptors.

Keywords : Anticancer, Toxcicity, In Silico, Carcinogenic, Mutagenic

PENDAHULUAN negara miskin dan berkembang

Kanker merupakan salah satu
jenis penyakit tidak menular yang
masih menjadi penyebab kematian
nomor 2 setelah penyakit
kardiovaskular di dunia. Prevalensi
penyakit kanker di Indonesia pada
tahun 2013 sebesar 1,4 per 1000
penduduk serta merupakan
penyebab kematian nomor 7 di
Indonesia, sekitar 70 % kematian
akibat penyakit kanker terjadi di
(Kemenkes, 2015).
Salah satu pengobatan kanker di
Indonesia yaitu kemoterapi. Prinsip
kerja kemoterapi yaitu dengan
memberikan obat antikanker yang
bertujuan untuk menghambat atau
membunuh sel kanker (Siswandono,
2008). Disamping itu kemoterapi
memiliki efek toksik yang dapat
muncul ketika sedang melakukan
pengobatan atau beberapa waktu
setelah pengobatan. Obat antikanker

berinteraksi dengan makromolekul
transmisi pada DNA, maka tidak
mengherankan apabila, kebanyakan
dari obat antikanker bersifat
karsinogenik dan mutagenik karena
mereka sitotoksik (Muggia dan
Ziegler, 1980).
Obat antikanker merupakan
senyawa toksik yang dapat
menyebabkan kematian sel,
penggunaan obat antikanker dalam
jangka panjang diprediksikan dapat
menyebabkan timbulnya kanker
periode ke dua.
Data-data pendukung terkait
toksisitas senyawa antikanker masih
kurang, oleh karena itu, dibutuhkan
penelitian lebih lanjut terkait
toksisitas senyawa antikanker secara
in silico. Tujuan dari uji toksisitas
secara in silico diantaranya sebagai
uji pendahuluan sebelum dilanjutkan
ke uji secara in vitro dan in vivo.
pada penelitian ini dipilih metode in
silico untuk memprediksi toksisitas
dari obat golongan antikanker
dengan tujuan melakukan skrining
obat golongan antikanker yang
bersifat karsinogenik dan
mutagenik.
Penelitian kali ini digunakan
perangkat lunak Toxtree untuk
memprediksi toksisitas terutama
sifat karsinogenik dan mutagenik
senyawa antikanker (Ekins, et al.,
2007). Setelah mengetahui sifat
karsinogenik dan mutagenik dari
senyawa antikanker, dilakukan
docking molekular untuk
mengetahui pengaruh interaksi obat
antikanker dengan reseptornya
menggunakan perangkat lunak
Molegro Virtual Docker (MVD).
Perangkat keras yang digunakan
yaitu laptop VAIO Windows 8.0
sebagai sistem operasi, dengan Intel
2.50 GHz Core i5 dan RAM 4 GB.
3
Penelitian ini diharapkan
memberikan suatu informasi terkait
toksisitas senyawa antikanker dan
juga dapat memberikan rekomendasi
bagi penelitian selanjutnya untuk
dilakukan modifikasi gugus fungsi
yang bertanggung jawab terhadap
sifat karsinogenik dan mutagenik
dari senyawa antikanker.
METODE PENELITIAN
Penelitian secara in silico yang
dilakukan selama 8 bulan di
laboratorium kimia terpadu kampus
II Universitas Muhammadiyah
Malang. Kriteria inklusi dari
peneilitian ini yaitu untuk toxtree:
obat antikanker yang masih
digunakan sampai sekarang,
sedangkan kriteria inklusi dari MVD
yaitu obat yant terbukti memiliki
toksikofor karsinogenik dan atau
mutagenik berdasarkan toxtree dan
obat yang mekanisme kerjanya
berikatan dengan reseptor. Kriteria
eksklusi dari toxtree yaitu obat yang
tidak memiliki SMILES dan
struktrurnya terlalu besar sehingga
tidak bisa digambar di ChemDraw.
Sedangkan kriteria eksklusi untuk
MVD yaitu obat yang tidak
diketahui targetnya dan obat yang
tidak memiliki kode ID PDB.
Penelitian kali ini menggunakan
119 obat antikanker untuk dilakukan
uji toksisitas menggunakan
perangkat lunak Toxtree v.2.6.13.
Sebelumnya dilakukan validasi
toxtree menggunakan 5 senyawa
kelompok kontrol positif, 5 senyawa
kelompok kontrol negatif. Pada
Toxtree dipilih dua metode yaitu
metode karsinogenisitas (genotoksik
dan non genotoksik) berdasarkan
ISS dan mutagenitas secara in vitro
berdasarkan aturan ISS (Comission,
2016) Perangkat lunak Toxtree
membutuhkan SMILES yang bisa
 4

diakses di PubChem atau isoleucine, leucine, threonine,

menggambar molekul obat valine). Pemilihan senyawa
menggunakan ChemDraw. kontrol positif berdasarkan
Kemudian masukkan SMILES pada senyawa yang memang sudah
toxtree, lalu pilih metode terbukti bersifat karsinogenik dan
karsinogenisitas, kemudian klik mutagenik berdasarkan IARC
estimate. Setelah itu akan muncul pada grup 1. Sedangkan
struktur obat dan perangkat lunak pemilihan kontrol negatif
toxtree akan mendeteksi keberadaan berdasarkan IARC pada grup 4
toksikofor karsinogenik dan (Saracci dan Wild, 2015).
mutagenik, kemudian catat hasil
pembacaan tersebut. Tabel 1. Hasil Validasi Toxtree Senyawa
Setelah mengetahui obat Kelompok Kontrol
Metode
antikanker yang memiliki toksikofor Kontrol Senyawa
K M
karsinogenik mutagenik, maka Aflatoxin 1,9 1
dilakukan docking menggunakan Benzidine 1,3,6,9 1,3
perangkat lunak Molegro Virtual Positif Azathioprine 1,2 1
Docker (Molegro, 2012) yang Vinyl Chloride 1,9 1
sebelumnya dilakukan validasi Ethylen Oxide 1,9 1
internal setiap kode reseptor yang Methionine 8,9 2
Isoleucine 8,9 2
didapatkan di database RCSB PDB Negatif Leucin 8,9 2
(www.rscb.org). Parameter validasi Threonine 8,9 2
internal yaitu nilai RMSD <2. Valin 8,9 2
Setelah itu obat akan didocking
dengan reseptornya sehingga b. Hasil Pengujian Toxtree
diketahui apakah toksikofor tersebut Berdasarkan perangkat lunak
termasuk farmakofor atau tidak, toxtree didapatkan hasil bahwa
juga dilihat asam amino apa yang dari 119 obat antikanker hanya
berikatan dengan toksikofor tersebut 112 obat antikanker yang bisa
dan ikatan kimia yang terbentuk dilakukan uji toksisitas
antara obat dengan reseptornya. menggunakan perangkat lunak
Pada perangkat lunak MVD toxtree. 7 obat yang tidak bisa
dibutuhkan format file dalam bentuk diuji menggunakan toxtree
sybil 2 yang didapatkan dari merupakan golongan antibodi
ChemDraw (ChemDraw, 2016) monoklonal yang tidak memiliki
Setelah itu dilakukan analisis dari SMILES dan strukturnya tidak
hasil docking dan dicatat hasilnya. memungkinkan digambar di
ChemDraw, sehingga masuk ke
HASIL DAN PEMBAHASAN dalam kriteria eksklusi.
1. Hasil Toxtree Didapatkan 58 obat antikanker
a. Hasil Validasi Toxtree yang terbukti memiliki toksikofor
Sebelum pengujian toxtree, karsinogenik dan mutagenik, 7
dilakukan validasi terlebih dahulu obat memiliki toksikofor
menggunakan 5 senyawa kontrol karsinogenik, dan 1 obat
positif (aflatoxin, benzidine, memiliki toksikofor mutagenik
azathioprine, vinyl chloride, (obat hydroxyurea) berdasarkan
ethylen oxide) dan 5 senyawa perangkat lunak toxtree.
kontrol negatif (methionine,
 5

Tabel 2. Hasil Pengujian Toxtree Metode

Senyawa
Golongan Pengalkilasi K M
Metode Pelitrexol 1,9 1
Senyawa
K M Dezaguanine 2,8 2
Mechloretamin 1,9 1
Melphalan 1,9 1 Tabel 4. Hasil Pengujian Toxtree
Chlorambucil 1,9 1 Golongan Produk Bahan Alam
Cyclophosphamide 1,9 1 Metode
Ifosfamid 1,9 1 Senyawa
K M
Bendamustine 1,2 1 Vincristine 8,9 2
Alretamin 1,9 1 Vincristine sulfat 8,9 2
Thiotepa 1,9 1 Vinblastine 8,9 2
Busulfan 8,9 2 Vinblastine sulfat 8,9 2
Carmustine 1,9 1 Vinorelbine 8,9 2
Lomustine 1,9 1 Paclitaxel 8,9 2
Streptozocin 1,9 1 Docetaxel 1,9 1
Fotemustine 1,9 1 Docetaxel trihidrat 1,9 1
Nimustine 1,9 1 Dactinomycin 1,9 1
Cloretazine 1,9 1 Daunorubicin 1,9 1
Cystemustine 1,9 1 Doxorubicin 1,9 1
Procarbazine 1,9 1 Doxorubicin HCl 1,9 1
Dacarbazine 1,9 1 Epirubicin 1,9 1
Temozolomide 1,9 1 Epirubicin HCl 1,9 1
Cysplatin 8,9 2 Idarubicin 1,9 1
Carboplatin 8,9 2 Valrubicin 1,9 1
Oxaliplatin 8,9 2 Mitoxantron 1,9 1,6
Nedaplatin 8,9 2 Bleomycin 1,2 1
Bleomycin HCl 1,2 1
Tabel 3. Hasil Pengujia Toxtree Mitomycin 1,9 1
Golongan Antimetabolit Dexrazoxan 8,9 2
Metode Porfiromycin 1,9 1
Senyawa Apaziquone 1,9 1
K M
Methotrexat 1,9 1 Topotecan 1,9 1
Pemetrexed 8,9 2 Irinotecan 1,9 1
Pemetrexed dinatrium 8,9 2 Irinotecan HCl trihidrat 1,9 1
5-Fluorouracil 1,9 1 Etoposide 2,8 2
Capecitabine 8,9 2 Teniposide 2,8 2
Gemcitabine 8,9 2
Cytarabine 8,9 2 Tabel 5. Hasil Pengujian Toxtree
Gemcitabine HCl 8,9 2 Golongan Hormon
Azacitidine 8,9 2 Metode
Senyawa
Tegafur 1,9 1 K M
Floxuridine 1,9 1 Tamoxifene 8,9 2
Doxifluridine 1,9 1 Raloxifene 8,9 2
Decitabine 8,9 2 Arzoxifene 8,9 2
Sapacitabine 8,9 2 Fulvestrant 1,2 1
6-Mercaptopurin 2,8 2 Medroxyporgesterone 1,9 1
Thioguanin 8,9 2 Megestrol 1,9 1
Pentostatine 8,9 2 Anastrozole 8,9 2
Cladribine 1,9 1 Goserelin 1,2 1
Fludarabine 1,9 1 Idoxifene 8,9 2
Nelarabine 1,9 1 Dloroxifene 8,9 2
Cordycepin 1,9 1 Toramifene 1,9 1
Clofarabine 1,9 1 Flutamide 1,4,9 1
Triciribine phospate 8,9 2 Leuprorelin 2,8 2
 6

Senyawa
Metode karsinogen berdasarkan QSAR
K M 8 : Negatif untuk karsinogenik
Leuprolide acetate 2,8 2
Leuprolide mesylate 2,8 2 genotoksik
Exemestane 1,9 1 9 : Negatif untuk karsinogenik non
Letrozole 8,9 2 genotoksik
Megestrol acetate 1,9 1

Tabel 6. Hasil Pengujian Toxtree

M : Mutagenisitas secara in vitro
Golongan Target Molekular berdasarkan peringatan ISS
Metode Kategori :
Senyawa
K M 1 : Peringatan struktural terhadap
Bexarotene 8,9 2 mutagenisitas
Tretinoin 8,9 2 2 : Tidak terdapat peringatan
Alitretinoin 8,9 2
terhadap S.Typhimurium
Imatinib 8,9 2
Imatinib Mesylate 8,9 2 mutagenisitas
Geftinib 8,9 2 3 : Potensial terjadi mutagen
Erlotinib 8,9 2 S.Typhimurium TA100
Pazopanib 8,9 2 berdasarkan QSAR
Sunitinib 8,9 2
Sunitinib malate 8,9 2 Tabel 8. Obat antikanker yang memiliki
Crizotinib 1,9 1 toksikofor karsinogenik dan mutagenik
Nilotinib 8,9 2 Senyawa
Nilotinib HCl monohidrat 8,9 2 Mechloretamin Daunorubicin
Dasatinib 8,9 2 Melphalan Doxorubicin
Sorafenib 8,9 2 Chlorambucil Doxorubicin HCl
Cyclophosphamide Epirubicin
Tabel 7. Hasil Pengujian Toxtree Bendamustine Epirubicin HCl
Golongan Lain-lain Ifosfamid Idarubicin
Metode Cloretazine Valrubicin
Senyawa
K M Cystemustine Mitoxantron
Asparaginase 8,9 2 Nimustine Apaziquone
Hydroxyurea 8,9 1 Carmustine Porfiromycin
Porfimer sodium 1,9 1 Lomustine Mitomycin
Streptozocin Docetaxel
Keterangan Tabel 1-7: Fotemustine Docetaxel trihidrat
K : Karsinogenisitas (genetoksin Alretamin Bleomycin
Thiotepa Bleomycin HCl
dan non genotoksin) dan Procarbazine Dactinomycin
mutagenisitas berdasarkan Dacarbazine Topotecan
aturan ISS Temozolomide Irinotecan
Kategori : Methotrexat Irinotecan HCl trihidrat
1 : Peringatan untuk karsinogenik Cladribine Medroxyporgesterone
genotoksik Fludarabine Megestrol
2 : Peringatan untuk karsinogenik Nelarabine Megestrol acetate
Cordycepin Exemestane
non genotoksik Clofarabine Fulvestrant
3 : Potensi mutagen S. 5-Fluorouracil Flutamide
Typhimurium TA100 Tegafur Toramifene
berdasarkan QSAR Floxuridine Goserelin
4 : Tidak mungkin menjadi Doxifluridine Crizotinib
mutagen S.typhimuriumTA100 Pelitreexol Porfimer sodium
berdasarkan QSAR
6 : Tidak mungkin menjadi
 7

Tabel 9. Obat antikanker yang memiliki Tabel 11. Gugus Toksik dengan
toksikofor karsinogenik saja mekanisme karsinogenik non genotoksik
Senyawa yang muncul pada obat antikanker
6-Mercaptopurin Leuprolide acetate Gugus Toksik Mekanisme
Dezaguanine Etoposide Imidazole Induksi
Leuprolide mesylate Teniposide Steroidal ketidakseimbangan
Leuprorelin estrogen hormon
Induksi oksidatif
Secara umum mekanisme dari Benzodioxole
stres
toksikofor karsinogenik dan
mutagenik terjadi secara reaksi 2. Hasil Molecular Docking
elektrofilik. Pada dasarnya a. Hasil Validasi MVD
mekanisme karsinogenesis yang Pengujian dengan MVD yang
terjadi pada manusia melalui 2 dilakukan pada senyawa
cara yaitu secara genotoksik non antikanker bertujuan untuk
genotoksik Setiap toksikofor mengetahui interaksi obat
memiliki mekanisme yang antikanker dengan reseptornya.
spesifik untuk menimbulkan sifat Sebelum dilakukan pengujian
karsinogenik dan mutagenik pada docking dibutuhkan validasi
obat antikanker (Benigni, et al., internal MVD. Paramater dari
2012). validasi internal adalah nilai
RMSD < 2,0. Pada penelitian kali
Tabel 10. Gugus Toksik dengan ini semua reseptor dikatakan
mekanisme karsinogenik genotoksik
yang muncul pada obat antikanker
valid karena nilai RMSD < 2,0.
Gugus Toksik Mekanisme
N mustar Tabel 12. Kode ID PDB reseptor obat
antikanker yang memiliki toksikofor
Halogen alifatik non
karsinogenik dan mutagenik
tersier
Obat ID PDB
Azridina
Mengalkilasi DNA Mechloretamin
Ikatan karbonil α, β
secara langsung Melphalan
yang tidak jenuh
Chlorambucil
Alkil karbamat
Cyclophosphamide
Kuinon
Ifosfamide
Steroidal estrogen
Bendamustine
Alkil nitroso
Mengalkilasi DNA Alretamin
Azid grup
secara tidak Thiotepa
Hidrazin
langsung Carmustine
Asam Butil Fosfonat 5E8J
Lomustine
Amina aromatik Membentuk
primer aminoaryl pada Stretozocin
Amin aromatik DNA, bertindak Fotemustine
secara tidak Nimustine
Nitro aromatik Cloretazine
langsung
DNA terinkalasi, Cystemustine
Polisiklik hidrokarbon Procarbazine
bertindak secara
aromatik Dacarbazine
tidak langsung
Temozolomide
Methrothrexat 1MVT
5-Fluorouracil
Tegafur
4KNZ
Floxuridine
Doxifluridine
6-Mercaptopurin 1BZY
 8

Obat ID PDB saja, karena 6 obat tidak tersedia

Cladribine ID PDB didatabase RCSB PDB.
Fludarabine Dari pengujian MVD didapatkan
Nelarabine
Cordycepine 1RT9
31 obat antikanker yang
Cloforabine toksikofornya termasuk
Pelitrexol farmakofor (gugus pada obat
Dezaguanine yang berikatan dengan asam
Docetexel amino pada reseptor yang
5LOV
Docetexel Trihidrat menghasilkan respon biologis),
Dactinomycin
serta ikatan yang terjadi antara
Daunorubicin
Doxorubicin obat dengan reseptor yaitu ikatan
Doxorubicin HCl hidrogen. Sedangkan terdapat 29
Epirubicin obat antikanker yang
Epirubicin HCl 4RIF toksikofornya tidak termasuk
Idarubicin gugus farmakofor.
Valrubicin
Mitoxantron Tabel 6. Obat antikanker yang
Etoposide toksikofornya termasuk farmakofor
Teniposide Senyawa
Bleomycin Mechloretamin Clofarabine
Bleomycin HCl Melphalan 6-Mercaptopurin
Mitomycin 5E8J Chlorambucil Daunorubicin
Porfiromycin Cyclophosphamide Doxorubicin
Apaziquone Carmustine Doxorubicin HCl
Topotecan Lomustine Epirubicin
Irinotecan 1RR8 Streptozocin Idarubicin
Irinotecan HCl Trihidrat Fotemustine Mitoxantron
Fulvestrant Alretamin Porfiromycin
1ERE
Toremifen Thiotepa Mitomycin
Medroxy- Procarbazine Docetaxel
progesterone Temozolomide Docetaxel trihidrat
1A28
Megestrol Methotrexat Fulvestrant
Megestrol Acetate Cladribine Flutamide
Flutamide 1Z95 Nelarabine Crizotinib
Exemastane 3S7S Cordycepin
Crizotinib 4CMT
Tabel 7. Obat antikanker yang
b. Hasil Pengujian MVD toksikofornya tidak termasuk
Setelah diketahui obat farmakofor
antikanker apa saja yang Senyawa
memiliki toksikofor yang bersifat Bendamustin Doxifluridine
Ifosfamid Pelitrexol
terhadap munculnya sifat
Cloretazine Dezaguanine
karsinogenik dan mutagenik Cystemustine Epirubicin HCl
maka obat-obat tadi dilakukan Nimustine Valrubicin
docking menggunakan perangkat Dacarbazine Apaziquone
lunak MVD. Berdasarkan Fludarabine Bleomycin
perangkat lunak MVD dari 66 5-fluorouracil Bleomycin HCl
obat yang memiliki toksikofor Tegafur Dactinomycin
Floxuridine Topotecan
karsinogenik dan mutagenik Irinotecan Megestrol
berdasarkan toxtree yang bisa Irinotecan HCl Medroxy-
diuji dengan MVD hanya 60 obat trihidrat porgesterone
 9

Senyawa karsinogenik dan mutagenik suatu

Etoposide Megestrol acetate senyawa atau obat.
Teniposide Exemastane Obat yang terdeteksi memiliki
Toramifene
gugus toksik yang bersifat
karsinogenik dan mutagenik pada
Dari 29 obat antikanker yang
toxtree juga tidak selalu muncul
toksikofornya tidak termasuk
efek karsinogenik dan mutagenik
farmakofor berdasarkan perangkat
pada manusia, karena terdapat
lunak MVD. Pada golongan produk
beberapa faktor yang mempengaruhi
bahan alam seperti Epirubicin HCl,
kemunculan sifat tersebut. Salah
Valrubicin, Apaziquone, Bleomycin, satu faktor tersebut yaitu dilihat dari
Bleomycin HCl, Dactinomycin, prespektif ilmu kimia yang meliputi
Topotecan, Irinotecan, Irinotecan 1) Berat Molekul (BM) semakin
HCl trihidrat, Etoposide, Teniposide kecil BM maka akan semakin besar
yang toksikofornya tidak termasuk peluang obat tersebut diabsorbsi
farmakofor. Hal ini berarti ada oleh tubuh, 2) Physical state
kemungkinan untuk bisa dilakukan meruapakan kemampuan suatu
modifikasi terhadap toksikofor senyawa untuk mencapai target
tersebut sehingga bisa yang sesuai dalam tubuh, 3)
meminimalisasi efek karsinogenik Kelarutan, pada umumnya obat yang
dan mutagenik yang ada. hidrofilik lebih lama diabsorbsi,
Akan tetapi dalam melakukan namun akan lebih cepat untuk
modifikasi juga harus diekskresikan, 4) Reaktivitas kimia,
mempertimbangakan beberapa senyawa yang sangat reaktif
faktor yang berhubungan dengan mungkin tidak karsinogenik karena
obat tersebut, agar setelah mengalami reaksi hidrolisis atau
modifikasi efektivitas sebagai polimerisasi secara langsung atau
antikanker tetap ada. Mengingat bereaksi dengan sel lain sebelum
pentingnya penggunaan obat – obat mencapai target utama (Benigni, et
golongan produk bahan alam sering al., 2009). Faktor lain yaitu
digunakan dalam regimen geometri dari senyawa yang
kemoterapi. berpotensi karsinogenik dan
Gugus fungsi yang berpotensi mugagenik misalnya berbentuk
karsinogenik dan mutagenik yang molekul planar yang bereaksi secara
telah diidentifikasi menggunakan elektrofilik sehingga senyawa
toxtree memiliki akurasi yang cukup tersebut dapat menginterkalasi DNA
baik karena perangkat lunak toxtree (Benigni dan Bossa, 2006). Selain
yang dikembangkan oleh itu juga terdapat beberapa faktor
Ideaconsult Ltd (Sovia, Bulgaria) seperti proses metabolisme dalam
dibawah kontrak JRC sudah tubuh, reaksi imunologi,
tervalidasi. kemampuan DNA untuk
Toxtree mengacu pada penelitian memperbaiki diri, bentuk
yang telah dilakukan oleh Benigni pertahanan tubuh terhadap serangan
dan Bossa yang hasil penelitiannya ROS, adaptasi sel termasuk proses
dimasukkan sebagai database apoptosis, lama paparan obat atau
toxtree. Aturan Benigni dan Bossa senayawa kimia tertentu, dosis
hanya mengidentifikasi gugus yang tertentu yang dapat menimbulkan
bertanggung jawab dalam sifat

efek toksik, pengaruh lingkungan,
serta lifestyle.
KESIMPULAN
Dari hasil penelitian yang telah
dilakukan, maka melalui studi in
silico terhadap senyawa obat
antikanker dapat disimpulkan bahwa
terdapat 58 obat antikanker yang
terbuki memiliki toksikofor
karsinogenik dan mutagenik, 7 obat
memiliki toksikofor karsinogenik, 1
obat memiliki toksikofor mutagenik
serta terdapat 15 macam toksikofor
dengan mekanisme karsinogenik
genotoksik dan 3 macam toksikofor
dengan mekanisme karsinogenik
non genotoksik yang muncul pada
obat antikanker berdasarkan
perangkat lunak toxtree.
Berdasarkan perangkat lunak MVD
terdapat 31 obat antikanker yang
toksikofornya termasuk gugus
farmakofor karena berikatan dengan
asam amino pada reseptor serta
membentuk ikatan hidrogen antara
obat dengan reseptor. Lalu untuk 29
obat antikanker yang toksikofornya
tidak termasuk gugus farmakofor
dapat dilakukan penelitian lebih
lanjut untuk dapat melakukan
modifikasi struktur toksik tersebut
agar dapat meminimalisasi efek
toksik, terutama pada golongan
produk bahan alam.
DAFTAR PUSTAKA
Benigni R, Bossa C, Tcheremenskaia O
& Worth A. 2009.
Development of structural
alerts for the in vivo
micronucleus assay in rodents.
EUR 23844 EN.
Benigni R, Bossa C, Tcheremenskaia
O. 2012. Nongenotoxic
Carcinogenicity of Chemicals:
Mechanisms of Action and
Early Recognition through a
10
New Set of Structural Alerts.
American Chemical Society.
ChemDraw, 2016. PerkinElmer.
[Online]
Available at:
http://www.cambridgesoft.com/
Ensemble_for_Chemistry/Che
mOffice/ChemOfficeProfession
al/
[Diakses 30 June 2016].
Comission, E., 2016. Joint Research
Centre-The European
Comission's Science and
Knowledge Service. [Online]
Available at:
http://ihcp.jrc.ec.europa.eu/our_
labs/preditive_toxicology
/qsar_%20tools/toxtree
[Diakses 11 Februari 2016].
Ekins, S., 2007. In Silico Pharmacology
for drug discovery: methods for
virtual logand screening and
profiling. British Journal of
Pharmacology, Volume 152,
pp. 9-20.
Kemenkes,RI, 2015. Pusat Data dan
Informasi Kementrian
Kesehatan RI Stop Kanker
Molegro, 2012. Molegro Virtual
Docker User Manual. USA:
Molegro Aps.
Muggia, F.M., J. Ziegler, 1980.
Comments on Carcinogenic,
Mutagenic, and Teratogenic
Properties of Anticancer Drugs.
Springer-Verlag. pp. 306-318
Saracci, Rodolfo, Christoper P. Wild,
2015. International Agency
for Research on Cancer The
First 50 Years. Switzerland:
WHO Press.
Siswandono, S. B., 2008. Kimia
Medisinal. Edisi ke-1.
Surabaya: Airlangga University
Press.