Universidad Nacional “San Luis Gonzaga de Ica

Facultad De Medicina Humana “Daniel Alcides Carrión”

LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

INTRODUCCIÓN

En las primeras décadas del siglo XX se planteó la necesidad encontrar

otra forma de herencia para muchas cosas que no podían explicarse por los
criterios de la herencia mendeliana. La polémica entre los genetistas de esos años
giraba alrededor de como justificar la herencia de caracteres cuantitativos de
variación continua dentro de un rango de medidas si estos estuvieran codificados
por un solo gen, asimismo la herencia de muchas enfermedades comunes que no
se presentan de acuerdo con los patrones monogénicos y en las que la influencia
del ambiente es evidente. A la nueva propuesta se le dio diferentes nombres pero
los más aceptados son los de herencia “multifactorial” o “no mendeliana”. Estos
nombres son poco precisos a raíz de que se desconocen los elementos
involucrados y sólo hacen referencia a la idea de una conjunción de factores
genéticos y ambientales con un peso relativo variable e indeterminado de cada
uno. Pero al día de hoy, y a pesar de que ha mejorado mucho nuestro
conocimiento del genoma humano, existen todavía muchas dificultades para
adentrarse en la profundidad de las bases genéticas y moleculares de la mayoría
de las enfermedades con este tipo de herencia compleja. Todos los días se
describen más genes o loci involucrados y aún así la ocurrencia y recurrencia de
estas patologías siguen siendo impredecibles y complican sobremanera el
asesoramiento genético.

LA PATOGENIA DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS Y DE LAS ENFERMEDADES DE

LA VIDA ADULTA
Un ejemplo de patologías con herencia multifactorial lo constituyen la mayoría de
los defectos congénitos comunes. Los defectos del tubo neural, las fisuras orales,
las cardiopatías, la luxación de cadera, la gastrosquisis, la estenosis pilórica etc.,

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no tienen una patogenia reconocida y no aparecen en proporciones constantes
en una familia. Se presentan más frecuentemente en forma aislada y mucho menos
frecuentemente como parte de síndromes, sean estos cromosómicos o génicos.
También pueden ser inducidos por agentes teratogénicos, en forma accidental o
experimental. Pero en la mayoría de los casos no hay dudas que en su etiología
hay una asociación de factores genéticos y ambientales aunque el camino final
común en el desarrollo de la patología es todavía desconocido. Más aún, podrían
existir factores desencadenantes aún no sospechados en esta forma de herencia
compleja.

Este tipo de herencia es también aplicable a las enfermedades comunes

del adulto: diabetes, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, asma, várices,
cáncer, esquizofrenia, Alzheimer, etc., donde se aprecia cierta tendencia familiar
a estos padecimientos, dados necesariamente por factores genéticos, pero en los
que las condiciones ambientales influyen decididamente en su aparición y hasta
pueden llegar a modificar su historia natural. Gran parte del trabajo médico se
enfoca en lograr cambios favorables en este último aspecto. Muchos autores
prefieren el nombre de “enfermedades de herencia compleja” para estas
patologías del adulto.
Otras evidencias en que se apoyaron quienes postularon este tipo de
herencia lo constituyen las discrepancias y concordancias entre los gemelos
monocigóticos y dicigóticos. En los primeros, está claro que a pesar de que ambos
tienen la misma constitución genética, y gran parecido físico, pueden tener
defectos congénitos diferentes y padecer enfermedades distintas en la adultez.
Lo más probable es que se mueran por causas y a edades diferentes. Estos
ensayos de la naturaleza dieron pie a muchos trabajos de cálculos matemáticos
con el fin de estimar la tasa de heredabilidad de distintos caracteres.
Un mayor conocimiento de las enfermedades multifactoriales y la
disección molecular de los fenotipos complejos es una de las nuevas fronteras de
la genética médica. A pesar de todos los esfuerzos hechos hasta ahora, la pobre
predictibilidad sigue siendo una característica de esta forma de herencia

LA HERENCIA POLIGÉNICA Y LOS RASGOS CUANTITATIVOS NORMALES

La controversia histórica que dividió a los genetistas de las primeras

décadas del siglo pasado era para explicar la herencia de rasgos normales,
especialmente los que pueden ser medibles como la talla, el peso, la fuerza, la
presión arterial, el coeficiente intelectual, etc., que tienen valores continuos y
siguen una distribución normal en la población (curva gaussiana).

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Sabemos que la herencia mendeliana, o monogénica, requiere de la
presencia o ausencia de un rasgo dado por un gen, o lo que es lo mismo, para
cada enfermedad hay una mutación. Sin embargo, los rasgos cuantitativos de
valores continuos son poligénicos y están dados por dos, tres o más genes según
el rasgo. Sería entonces como que varios factores independientes asociados
permiten la variación cuantitativa y esta, a su vez, se correlaciona con las
características familiares. Esta explicación de la herencia poligénica concilió por
fin a los “mendelianos” y los “biometricistas”.
La determinación genética estaría dada por pocos loci (oligogénico) o
por muchos loci (poligénico) donde habría una contribución de cada uno con un
pequeño efecto individual. Por esta razón, algunos autores siguen usando el
término “herencia poligénica” como sinónimo de herencia multifactorial aunque
no desconocen la contribución de los factores ambientales, que podría ser mayor
o menor según los casos.

LOS GENES DE SUSCEPTIBILIDAD

Los últimos quince años han sido prolíficos en la investigación de las bases
genéticas de las enfermedades de herencia multifactorial por la preponderancia
de estas en la patología humana. La mayor cantidad de recursos técnicos
automatizados ha permitido estudios moleculares en gran escala y así se han
estudiado muchos genes candidatos para estas enfermedades y su distribución

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en algunas poblaciones. La invalorable ayuda de la metodología estadística
permitió identificar aquellos loci que dan una mayor susceptilibilidad. En la
herencia multifactorial, la presencia de uno de estos genes mutados no significa
el desarrollo de la enfermedad.
La susceptibilidad para padecer una enfermedad podría no estar dada
necesariamente por mutaciones sino por pequeños cambios que modifiquen la
expresión de un gen. Estas “variantes” podrían también estar en la población sana
y sólo la combinación con variantes similares en otros loci podrían llegar a causar
un problema. En consecuencia estas variantes o marcadores podrían no tener el
mismo significado para todas las poblaciones o grupos humanos. Más aún,
podrían también existir variantes protectoras que modifiquen las condiciones de
ocurrencia o desenlace de una patología con lo cual la impredictibilidad sigue
siendo manifiesta en este tipo de herencia, en la que, cuanto más ahondamos
mas compleja se nos hace.
Hoy por hoy, los riesgos que se dan a las personas de padecer una
enfermedad en el futuro son sólo aplicables a poblaciones más homogéneas y
bien estudiadas. Los grupos con mayor endogamia, como la colectividad judía
ashkenazi, presentan riesgos particulares y por lo tanto la extrapolación de estos
riesgos a otras poblaciones constituye un error metodológico. El futuro podría ser
diferente por los ingentes esfuerzos y recursos destinados en este sentido.
Otra aplicación de los loci de susceptibilidad es la identificación de
variantes relacionadas con la respuesta a la terapéutica farmacológica, a fin de
identificar los individuos enfermos más susceptibles al tratamiento con una
determinada droga y también aquellos que serán resistentes.

LA HIPÓTESIS DEL UMBRAL DE PREDISPOSICIÓN

Se ha propuesto hace mucho que en la herencia multifactorial la

aparición de una enfermedad estaría dada por una suma de factores que
alcanzarían un “umbral” a partir del cual se instala. Este modelo intenta explicar
la aparición de un fenotipo anormal, como una malformación congénita, en la
población general normal. De igual manera, los casos familiares de una patología
se explicarían por la suma particular de factores dados en esa familia, con mayor
peso de lo genético, que predispondría a su aparición.
El hecho de que puedan existir varios afectados en una familia podría
tener semejanzas con un patrón autonómico dominante. La diferencia está en
que no suelen alcanzar mismas proporciones y, por otro lado, los riesgos de
recurrencia en las multifactoriales son variables. En la herencia mendeliana estos
riesgos son fijos, no dependen del número de afectados, y disminuyen

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equitativamente a la mitad a medida que nos alejamos en el grado de
parentesco.
En los casos en que hay una mayor tendencia de individuos de un sexo a
padecer una patología, como por ejemplo la mayor incidencia de estenosis
pilórica en varones o la de luxación de cadera en mujeres, se ha postulado la
existencia de un doble umbral de predisposición, diferente para cada sexo,
siendo más alto para el sexo que es menos frecuentemente afectado. El sexo
femenino tendría un umbral más alto para la estenosis pilórica y lo opuesto ocurre
con la luxación de cadera. Por lo tanto, la afectación de un individuo del sexo
menos susceptible equivaldría a una mayor suma de factores genéticos en esa
familia.
La consanguinidad y la endogamia están clásicamente relacionadas con
las enfermedades autonómicas recesivas pero también elevan los riesgos para las
enfermedades multifactoriales. Particularmente, los riesgos para defectos
congénitos se duplican.

EL ASESORAMIENTO GENÉTICO Y LOS RIESGOS EMPÍRICOS

El asesoramiento genético en las enfermedades multifactoriales no se

maneja con los riesgos teóricos de la herencia mendeliana, sino con riesgos
empíricos obtenidos por estudios poblacionales en gran escala. Aquí las cifras no
son fijas sino que varían según la incidencia de la enfermedad en esa población.
Hay poblaciones con una alta incidencia de una patología que en otras puede
ser muy rara. Los riesgos para una enfermedad multifactorial por lo general no son
altos. En los casos familiares el riesgo aumenta cuanto mayor es la severidad de
la patología y cuanto mayor es el número de afectados. La incidencia en la
poblacional no suele mostrar modificaciones bruscas, salvo por causas migratorias
o, en el mejor de los casos, por políticas de prevención primaria eficientes. De
todas maneras, las cifras deben ser revisados y actualizados permanentemente.
De igual manera, el riesgo de recurrencia se establece por estudios que
acopian la experiencia de muchas otras familias en igual situación. Si tomamos
el ejemplo de la espina bífida, el riesgo de la población general es del 0,1 %, pero
si la pareja tuvo un hijo previo con espina bífida el riesgo se eleva al 4%. En el caso
de 2 hijos afectados alcanza al 10%. Un ejemplo relacionado con la severidad de
la afección se puede observar con las fisuras orales. El riesgo de recurrencia para
un hijo con fisura labial unilateral es del 4% pero si la malformación es bilateral e
involucra también al paladar el riesgo alcanza el 7%. Si uno de los padres es
también afectado, este riesgo es del 12%.

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El grado de parentesco con el afectado también modifica los riesgos. Es
mayor para los parientes de primer grado que se calcula como la raíz cuadrada
de la frecuencia poblacional. Esto quiere decir que el riego de recurrencia es
mayor cuanta más alta es la frecuencia de la patología. Sin embargo, este riesgo
disminuye marcadamente para los parientes más alejados.
Hay muchos trabajos que relacionan las malas condiciones
socioeconómicas y deficiencias nutricionales con la ocurrencia de defectos del
tubo neural, como son la anencefalia y la espina bífida. La suplementación con
ácido fólico de la dieta de la mujer en forma prericoncepcional es una medida
preventiva que ha permitido disminuir la recurrencia de esta patología en el
mundo. La experiencia de Irlanda fue muy interesante en ese sentido y donde los
DTN tenían una incidencia alta, por encima del 5/1000, y lograron bajar tanto la
recurrencia como la ocurrencia. Lo mismo pasó en otros países y eso condujo a la
adopción de la política de suplementación de alimentos básicos, las harinas
como en nuestro país, para disminuir la ocurrencia de la patología. Lo curioso es
que, a pesar de todos estos logros, no se ha podido disminuir la incidencia de los
DTN por debajo de 1/1000. Esto nos está indicando que estarían actuando otros
factores con lo cual lo ambiental del tipo antes citado no constituiría la única
causa.
Un caso particular para el asesoramiento genético son las patologías con
predisposición diferente por sexo. Cuando ocurre la afectación de un individuo
del sexo menos susceptible el riesgo para la recurrencia en un siguiente hijo es más
elevado. Se supone que se han acumulado más factores que permitieron superar
un umbral más alto y por lo tanto hay más riesgo de repetición, sobretodo en el
sexo más susceptible. En el caso de la estenosis pilórica, que es más común en
varones, el riesgo para los hermanos varones de un varón afectado es del 4% pero
para los hermanos varones de una mujer afectada es del 9%.

EL ASESORAMIENTO GENÉTICO EN LAS ENFERMEDADES COMUNES DEL

ADULTO

Para las enfermedades comunes del adulto los factores de riesgo antes
mencionados son también válidos pero la investigación ha ido profundizando el
conocimiento de sus bases genéticas y moleculares. Esto permite conocer
marcadores genéticos y usarlos en estudios predictivos a nivel individual. Demás
esta mencionar que los estudios para el rastreo de individuos de alto riesgo para
una patología se necesitan de estudios previos y datos confiables de la población
a la que pertenecen para tener valor predictivo más certero. Lo que es válido
para una población puede no ser para otra porque la incidencia, y quizá la

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etiología de la patología, sean diferentes. Un ejemplo, el riesgo que se le da a una
mujer que tiene las mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2 difiere mucho según
las poblaciones. Para una mujer judía ashkenazi significa un riesgo del 70% de
desarrollar cáncer de mama u ovario en el futuro pero para alguien de la
población general, y sin antecedentes familiares, el riesgo es desconocido en
nuestro país, pero se estima que se modifica muy poco del resto de la población.
Entonces la lectura de esto debe ser que, aún para los más expuestos, que el
hallazgo de una mutación o marcador de susceptibilidad no significa que
indefectiblemente van a desarrollar la enfermedad. En consecuencia, no pocas
veces el asesoramiento para individuos de bajo riego resulta incierto y una mayor
certeza queda supeditada a más conocimiento de la patología en cuestión. Por
último, aquellos estudios que pretenden predecir de que se va a enfermar una
persona en el futuro o de que van a morir son un engaño.
La influencia de los factores ambientales es más difícil de estimar pero un
mayor conocimiento de los factores genéticos ayuda a identificarlos. Por ejemplo,
en el cáncer colorectal se ha detectado la participación de varios genes
supresores de tumores lo que permite inferir cuales carcinógenos ambientales
pueden actuar. Lo mismo pasa con la diabetes con la que la identificación de
diferentes genes para la tipo 1 que refuerza la idea da la participación de factores
externos de tipo infeccioso, y para la tipo 2, nutricionales.
Por último, hay enfermedades multifactoriales que en algunas
circunstancias pueden tener otra forma de herencia. En algunas familias la misma
enfermedad puede darse con un patrón de herencia mendeliano, ya sea
autonómico dominante, autonómico recesivo o ligado al X. Esto es así, tal vez por
la preponderancia los genes involucrados y a mecanismos que probablemente
desconocemos.

Tabla 1: Incidencias poblacionales aproximadas y riesgos empíricos para

algunos defectos congénitos

Incidencia 1 hermano 1 padre y

Defecto congénito poblacional afectado 1 hermano
afectados
Comunicación interventricular (CIV) 3/1000 4% 10%
Comunicación interauricular (CIA) 1/1000 3% 10%
Anencefalia 0,5/1000 4% -
Mielomeningocele 0,7/1000 4% 10%
Fisura labial unilateral 0,7/1000 3% 9%
Fisura labial bilateral 0,2/1000 7% 12%
Fisura de paladar 0,2/1000 3% 6%
Fisura labiopalatina 0,7/1000 6% 11%

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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

1- No se presentan con un patrón distintivo en las familias y hay un mayor

número de casos aislados. Por lo general son desórdenes frecuentes en la
patología humana.

2- A pesar de los avances, aún se conoce poco de las bases genéticas y

moleculares de estas enfermedades pero hay una clara asociación de factores
genéticos y ambientales y el peso relativo de cada uno es difícil de determinar.

3- En la determinación genética se reconoce la participación de múltiples

genes o loci (poligénica) y la contribución de cada uno sería pequeña y variable.
Algunos loci parecen tener más relevancia que otros pero también pueden ser
encontrados en la población normal.

4- Los riesgos que se dan son empíricos y provienen de estudios

poblacionales. Las cifras varían según la incidencia de la patología en la
población y en donde existen importantes diferencias étnicas. Los riesgos de
recurrencia son estimados por estudios hechos en familias con la misma afección.

5- El riesgo de recurrencia es mayor cuando hay más de un miembro

afectado en la familia y cuando la patología es más severa. Es también mayor
para los parientes más cercanos y cae abruptamente para los más alejados. En
el caso de diferente susceptibilidad por sexo, el riesgo aumenta cuando el
afectado es del sexo menos susceptible.

6- La consanguinidad y la endogamia favorecen la aparición de las

enfermedades. El riesgo para defectos congénitos se duplica.

7- Los estudios de marcadores de susceptibilidad intentan establecer los

riesgos para el desarrollo una enfermedad y hasta predecir su gravedad. Estos
estudios tienen diferentes alcances según las patologías pero de ninguna manera
son diagnósticos y las diferencias poblacionales conspiran contra su capacidad
predictiva.

8- La identificación de factores predisponentes de tipo ambiental brinda la

oportunidad para las acciones orientadas a la prevención primaria.

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