CALAZAR

FONTE: MEDCURSO + MANUAL DE VIGILÂNCIA

EPIDEMIOLÓGICA DE LV (2014)
INTRODUÇÃO
 Forma sistêmica da infecção causada pelo
complexo Leishmania donovani;
 Transmitida por flebotomíneos, que se
contaminam com o protozoário ao picar o homem e
outros mamíferos infectados;
 Dimorfismo: 1- amastigota: forma aflagelada,
arredondada, parasita intracelular obrigatório; 2-
promastigota: forma flagelada, alongada e móvel;
 Reprodução assexuada por divisão binária;
 Amastigota: citoplasma de
macrófagos/monócitos do HD;
 Promastigota: intestino do inseto vetor.
EPIDEMIOLOGIA
 BR e outros países correspondem a 90% da
carga global;
 No BR: maior incidência em MG e no NE,
predominando no meio periurbano;
 AE na América latina: Leishmaniachagasi.
 Mais frequente em crianças < 10 anos
(imaturidade imunológica celular e desnutrição) e no
sexo masculino;
CICLO EVOLUTIVO E TRANSMISSÃO
 Transmissão pela picada do flebotomíneo
Lutzomyia longipalpis (principal) e L.cruzi. As
fêmeas são hematófagas e tem hábito crepuscular.
O período de transmissão da LV ocorre durante e
após a estação chuvosa, quando há um aumento
da densidade populacional do inseto;
 Cães: principal reservatório. Depois: raposa e
marsupiais;
 O mosquito transmissor contém as formas
promastigotas infectantes (metacíclicas) da L.
chagasi em seu aparelho digestivo. Durante o
repasto sanguíneo, este material é regurgitado,
permitindo a inoculação dos parasitas na derme
do hospedeiro. Neste local, são internalizados por
macrófagos locais, após ligarem-se a receptores
específicos. No interior do vacúolo fagocítico, as
formas promastigotas perdem o flagelo,
transformando-se em formas amastigotas. Estas se
proliferam por divisão binária, gerando múltiplos
protozoários que se acumulam no citoplasma do
macrófago, provocando rompimento da célula;
 Ao serem liberados no meio extracelular,
infectam novos macrófagos ou monócitos. No
interior destas células, o protozoário caminha pela
corrente sanguínea, alcançando órgãos do sistema
reticuloendotelial (fígado, baço, MO), onde
 encontram novos macrófagos, mantendo um ciclo
proliferativo celular;
 Ao picar o homem/mamífero, o flebotomíneo
ingere monócitos contendo amastigotas ativos,
liberados no intestino do inseto. Amastigota
promastigotametacíclico e após 5 dias o
mosquito está apto a transmitir o parasita a um
novo hospedeiro.
QUADRO CLÍNICO
 A minoria dos indivíduos adoece. Então há
uma maioria assintomática, que pode ser
diagnosticada através do teste intradérmico de
Montenegro (mede a imunidade celular).
 Predomínio do braço TH1 com IL-12, INF-
gama e TNF-alfa  ativação de macrófagos com
maior poder microbicida  destruição das formas
amastigotas intracelulares => indivíduo tem forma
ASSINTOMÁTICA ou OLIGOSSINTOMÁTICA
 Maior secreção de IL-10 e baixa ativação de
TH1  não há eliminação eficaz  multiplicação
desenfreada do parasita no interior do sistema
reticuloendotelial hiperplasia reativa
hepatoesplenomegalia e ocupação medular com
pancitopenia. Há também liberação de citocinas
pelos macrófagos parasitados  febre e síndrome
consuptiva. Exposição de antígenos de Leishmania
(já que o parasita não consegue ser eliminado
eficazmente) ao SI humoral, com hiperativação de
LB  PLASMOCITOSE MEDULAR e
HIPERGAMAGLOBULINEMIA
POLICLONAL.

1. FORMA OLIGOSSINTOMÁTICA:
 A mais comum nas áreas endêmicas;
 Sinais/sintomas inespecíficos: febre, tosse seca,
adinamia, diarreia, sudorese e hepatomegalia;
 Laboratório: hiperglobuminemia e VHS alta.
Demais parâmetros não se alteram.
 Difícil dx: sintomas inespecíficos;
 A maioria evolui com resolução espontânea em
3-6 meses. O resto vai p/ o calazar clássico
 Sorologia (IFI/ELISA): Positiva
 Punção aspirativa de MO: Pode ou não
mostrar os parasitas, por isso, na forma
oligossintomática, não está a princípio indicada
 IDRM pode estar indicada

2. FORMA AGUDA
 Febre alta, calafrios, diarreia,
esplenomegalia, hmg com pancitopenia;
 DD:
-Febre tifoide;
-Malária;
-Esquistossomose;
-DC.
 Exames sorológicos (IFI/ELISA): reativos
 IDRM: negativa
 Aspirado de MO/baço geralmente mostram
os amastigotas

3. FORMA CRÔNICA – CALAZAR CLÁSSICO

 Crianças < 10 anos
 Imunodeprimidos (AIDS, transplantados) ->
Antígenos de Leishmania estão presentes no
organismoo infectado durante longo tempo depois da
 infecção inicial. Por isso imunossuprimidos podem
apresentar quadro de LV muito além do período
habitual de incubação;
 Insidioso: 3-8 meses;
 Febre persistente, intermitente ou irregular.
Tosse seca, mal-estar, sintomas GI (desde anorexia
– diarreia – constipação), perda ponderal
evoluindo para caquexia;
 EF: Palidez cutaneomucosa, desnutrição,
hepatoesplenomegalia volumosa;
 Pancitopenia grave  intensa astenia,
dispneia, IC (devido à anemia), infecções bactérias
e sepse (devido à neutropenia) e
epistaxe/gengivorragia (devido à plaquetopenia);
 Infecções bacterianas fatais: principal causa
de óbito nesta forma clínica
 Laboratório – pancitopenia:
- Anemia normocíticanormocrômica (Hb< 9
g/dL);
- Leucometria( < 3.000/mm³);
- Plaquetopenia( < 100.000/mm³);
- VHS elevado;
- Hipoalbuminemia +
hipergamaglobuminemiapoliclonal inversão da
relação albumina/globulina
- Elevação de TGP/TGO (discreta)
- Elevação de bilirrubina (pode haver)
- Aumento de Ur/Cr (discreto)
OBS: Formas assintomáticas (com positividade do teste de
Montenegro/sorológicos) não são notificados nem
tratados.
OBS: O Manual de Vigilância divide as formas clínicas
em: 1- Período inicial (correspondendo às formas
oligossintomáticas e aguda acima), 2- período de estado
(forma crônica) acima e 3- período final, que seria a fase
crônica mais grave, com comprometimento do estado
geral, desnutrição, edema com anasarca, hemorragias,
icterícia, ascite e o indivíduo morre por infecções
bacterianas e/ou sangramentos.
COMPLICAÇÕES NO CURSO EVOLUTIVO DA
DOENÇA
 Infecções bacterianas: OMC, piodermites, ITU,
IVAS evoluindo com sepse e morte;
 Sangramentos devido à plaquetopenia –
epistaxe e gengivorragia são as mais comuns;
 Hemorragia digestiva e icterícia: indicam
gravidade do caso
CALAZAR + HIV
 Lembrar que: principal mecanismo de defesa
da LV é ativação TH1 (CD4+), justamente a que é
comprometida pelo HIV. Logo, o indivíduo
poderia ser portador de Leishmania
assintomático, mas ao desenvolver HIV, a doença
se manifesta por reativação do parasita. Ou então
 o paciente HIV+ foi recentemente infectado pela
Leishmania e desenvolve a forma sintomática;
 90% HIV/calazar: CD4 < 400
 Sinais clássicos ocorrem: febre,
emagrecimento, hepatoesplenomegalia...
Esplenomegalia pode não ocorrer
 Linfonodomegalia está presente em 60%
 Pode haver evolução disseminada: pulmão,
pleura, GI, cutâneo e medular (aplasia de medula
grave).
LEISHMANIOSE DÉRMICA PÓS-CALAZAR
 Mais após tto de L. donovani, que predomina
em outros países. Rara no BR;
 Máculas hiper/hipocrômicas pápulas,
nódulos e verrugas em tronco, face, extremidades,
mucosa oral, genitais;
 Após tto com antimoniais pentavalentes. Rara
após anfotericina B
 Formas amastigotas pode ser encontradas na
pele em mais de 80% dos casos.
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
 Febre tifoide: anemia menos proeminente e
esplenomegalia mais discreta
 Malária: acessos febris, calafrios e sudorese
profusa
  EI: menos anemia e esplenomegalia; hmg com
desvio à E, DC prévia e alterações cutâneas;
 Enterobacteriose sistêmica prolongada – é a
doença que mais se parece com o calazar (segundo
medcurso). Causada pela adesão de g- entéricos na
superfície das formas adultas de Schistossoma
mansoni que vivem na circulação venosa mesentérica
 Neoplasias hematológicas – calazar causa mais
febre e prostração
CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA
DETECÇÃO DO PARASITA
 EXAME DIRETO: Esfregaço do sangue
periférico ->Leishmania em monócitos circulantes.
Sensibilidade < 30%. Positividade aumenta na
coinfecção calazar/HIV
Pode ser feito a partir de:
 Aspirado de MO => 70% de S;
 Padrão ouro: Aspirado esplênico. 90-95% de
S. Vantagem de confirmar o dx e quantificar o
parasitismo. Mas só pode fazer quem obedece aos
requisitos:
- Esplenomegalia > 3 cm;
- Atividade de protrombina> 60%
- Plaquetas > 40000
 Outros: biópsia hepática e aspirado de
linfonodos
 Cultura de Leishmania -> depois de feito o
aspirado de MO ou esplênico ou a gota espessa
 (esfregaço). Cultivo em meio NNN (mais usado) com
visualização das formas promastigotas que se
proliferam neste meio. S de 60%. Sensibilidade
maior na coinfecçãocalazar/HIV, até mesmo em
cultura após gota espessa.
 PCR: S de 94%. Depende de:
- Área endêmica
- Tipo de amostra
- Alvo do DNA utilizado para amplificação
- Método de extração do DNA
EXAMES SOROLÓGICOS
 RIFI: mais utilizado. Positivo quando > =
1:80
 ELISA: Reagente/Não reagente
 Alta sensibilidade, porém baixa especificidade.
Reação cruzada com: DC, TB, hanseníase, LTA e
histoplasmose.
 Um resultado sorológico positivo sempre deve
ser confirmado pela pesquisa direta do parasita.
 Podem persistir + por longos períodos, mesmo
após cura.
 Se o teste sorológico é positivo, mas não há
clínica => NÃO TRATA
 Coinfecção HIV: Testes sorológicos
costumam ser –
OBS: Em situações onde o diagnóstico sorológico e/ou
parasitológico não estiver disponível ou na demora da
liberação dos mesmos, o início do tto não deve ser
postergado, se a clínica e epidemiologia é altamente
sugestiva (Félix frisou isso em aula prática).
Repetindo: Na presença de dados clínicos e laboratoriais,
um teste sorológico reagente reforça o dx de LV.
Entretanto, um teste reagente, na ausência de
manifestações clínicas sugestivas de LV, não autoriza o
início do tto.
TESTE ID DE MONTENEGRO
 Testa a memória imunológica dependente de
TH1
 SEMPRE negativo na fase ativa da doença
(período de estado)! Ou seja, existe forte correlação
entre a baixa imunidade TH1 e o desenvolvimento da
doença
 Após resolução do calazar -> teste permanece
positivo por anos
 NUNCA deve ser usado para dx! Útil em
inquéritos epidemiológicos.
OBS: Cura clínica e leishmaniose tegumentar – podem
apresentar reatividade nos exames sorológicos e na IDR de
Montenegro.
TRATAMENTO
 1º passo: internar
 Antes do tto – exames: para avaliar possíveis
efeitos colaterais das drogas utilizadas
- Ur/Cr
- Amilase
 - Eletrólitos
- TGP/TGO
- ECG: indicado sua realização em todos os casos de
LV e obrigatório em pacientes > 50 anos, no início,
durante e após o tto.
- RX de tórax
 1ª escolha: ANTIMONIAIS
PENTAVALENTES IV ou IM por 20-30 dias
consecutivos, máximo de 40 dias e limite máximo
de 2-3 ampolas/dia. No BR é o bom e velho
GLUCANTIME = ANTIMONIATO DE N-
METIL GLUCAMINA. Via IV preferencial em
desnutridos e pacientes com desnutrição grave.
- Mecanismo de ação: Atua nas formas amastigotas
do parasita, inibindo sua atividade glicolítica e a
via oxidativa de ácidos graxos.
 Refratariedade aos antimoniais – LV grave:
- Esplenomegalia > 10 cm
- Hepatomegalia> 8 cm
- Hb< 8 d/dL
- Leucopenia < 3.000/mm³
- Plaquetopenia< 40.000/mm³
 Efeitos colaterais dos antimoniais: ocorrem em
30%, e raramente justificam a sua suspensão:
- Artralgias e mialgias
- Dor abdominal, náuseas, vômitos
- Aumento da diurese por perda transitória da
capacidade de concentração urinária
 - Aumento da amilase e lipase (pancreatite aguda).
Interromper o tto apenas de ocorrer aumente de
4X para amilase e de 15X para a lipase.
- Anemia
- Leucopenia
- Trombocitopenia
- Hematúria
- Elevação de TGO/TGP
- Alterações no ECG (alteração na repolarização
ventricular): inversão da onda T e aumento do
intervalo QT (principal, Félix já falou em prática).
Esse efeito adverso é dose e tempo dependente. Se
dose > 20mg/kg/dia pode haver morte súbita por
taquiarritmias ventriculares. Por isso, após o 20º
dia de tto, deve-se realizar ECG semanal e ausculta
cardíaca diária, até o final do tto, sempre antes de
cada infusão, com o objetivo de detectar arritmias.
Em caso de arritmias o medicamento deve ser
imediatamente suspenso e o paciente tratado com
drogas alternativas.
 EFEITOS COLATERAIS DOS
ANTIMONIAIS QUE DEVEM SER
NOTIFICADOS (graves/potencialmente graves):
- Arritmias cardíacas
-IRA com elevação de Ur/Cr
-Icterícia e elevação considerável de TGP/TGO
- Pancreatite aguda
 CONTRA-INDICAÇÕES DOS
ANTIMONIAIS:
 - Uso de beta-bloqueadores e antiarrítmicos;
- IR e IH;
- Grávidas no dois primeiros trimestres de
gestação
- ECG com intervalo QT > 400ms em H e > 450
ms em M

ANFOTERICINA B
- Mecanismo de ação: atua nas formas
promastigotas e amastigotas, através da ligação
preferencial com esteres (ergosterol ou episterol)
presentes na membrana plasmática da
Leishmania
- Sempre administrar via EV em infusão lenta
 Anfotericina B desoxicolato. 1ª escolha em:
- Gestantes
- Coinfecção HIV/calazar
 Anfotericina B lipossomal. 1ª escolha em:
- > 50 anos
- Transplantados de: fígado, rim e/ou coração
- DRC estabelecida
- Refratários ao desoxicolato
- Pacientes que desenvolveram IR ou toxicidade
cardíaca durante tto com glucantime

 Efeitos colaterais da anfotericina B:

 - Flebite: tóxica para as células do endotélio vascular
- Cefaleia, febre, calafrios, astenias
- Artralgia, mialgia
- Vômitos
- Hipotensão
- Infusão rápida: hipercalemia que pode levar à
parada cardíaca
- Alterações pulmonares: dispneia e cianose. Ação
direta da anfotericina B sobre células
mononucleares do endotélio vascular com
liberação de prostaciclina e tromboxano A2 que
causam vasoconstrição e hipertensão pulmonar.
Os AINES podem melhorar esses efeitos, e os
pacientes podem ser prescritos com AINES 2h
antes do início da infusão
- Diminuição da TFG: anfotericina B provoca
vasoconstrição renal com isquemia cortical e
diminuição da FG. Mas essas alterações renais são
reversíveis quando as doses usuais são respeitadas.
 INF-gama + antimoniais pentavalentes: casos
beeem refratários...
 Outras drogas: pentamidinas, miltefosine...
NEUTROPENIA E CALAZAR
 Neutropenia predispões a infecções. Febre +
neutropenia = tto imediato com ATBT de amplo
espectro = ceftriaxona + oxacilina
ATBT é recomendada em:
 - Neutropenia< 500n/mm³. Manter até 3-5 dias
após os neutrófilos > 500 e se as hemoculturas
estiverem negativas e o paciente não apresentar
piora clínica.
- < 2 meses. Manter por pelo menos 7 dias.

SITUAÇÕES ESPECÍFICAS:
1. LV EM GRÁVIDAS
 Antimoniais estão contra-indicados nos dois
primeiros trimestres da gravidez. Não há contra-
indicação durante a amamentação;
 Anfotericina B: droga de escolha durante 14
dias consecutivos.
2. DX DA CO-INFECÇÃO LEISHMANIA/HIV
 Testes sorológicos tem baixa sensibilidade
(imunossupressão)
 Exame direto é mais sensível: aspirado de
MO
 Localizações não usuais: amastigotas observados
em: TGI, fígado, líquido pleural, pulmão, laringe,
LCR e linfonodos
 PCR: muito bom, primeira linha se o serviço
permitir
 Tto da coinfecção: o mesmo do paciente
imunocompetente. Mas como os indivíduos com HIV
podem apresentar outras doenças oportunistas
debilitantes, a vulnerabilidade às reações adversas
podem ser maiores
  Característica marcante da coinfecção:
muitas recidivas
CONDIÇÕES EM QUE DEVE SER OFERECIDA A
SOROLOGIA PARA HIV EM PORTADORES DE LV
1. Qualquer forma clínica sem exposição recente a uma
área de transmissão de leishmaniose
2. Uso de drogas EV
3. Período de estado associado a ausência de anticorpos
anti-Leishmania (sorologia negativa na fase inicial)
4. Achado de formas amastigotas no sangue periférico
5. Envolvimento de órgãos raramente acometidos na LV
6. Falha terapêutica (ausência de cura clínica após 2
tentativas de tto com antimoniais) ou recidiva
(recrudescimento dos sintomas em até 12 meses após
cura clínica)
7. Desenvolvimento de infecções sugestivas de
imunodeficiência após o uso de antimoniais – HZ,
TB miliar, etc.
8. Isolamento de leishmaniasdermotrópicas ou
leishmanias não descritas como causadoras de
comprometimento visceral
CONDIÇÕES EM QUE PORTADORES DE HIV/AIDS
DEVEM SER INVESTIGADOS PARA LV
1. Febre + hepatoesplenomegalia + citopenias
2. Expostos à áreas de transmissão
3. Usuários de drogas EV
LV E OUTRAS DOENÇAS TROPICAIS
  LV + ESQUISTOSSOMOSE
- Trata primeiro a esquistossomose (oxaminique
ou praziquantel) em doses habituais e depois trata
a LV com antimoniais na dose usual
- Se há a forma grave da esquistossomose
(hipertensão porta e volumosa hepatoesplenomegalia)
-> reduz a dose do antimonial pela metade
 LV + MALÁRIA
- Primeiro trata a malária com as doses habituais
de antimaláricos. Depois trata a LV com doses
usuais de antimoniais.
CRITÉRIOS DE CURA
 Essencialmente clínicos
 Febre desaparece no 5º dia de medicação
 Hepatoesplenomegalia reduz nas primeiras
semanas
 Final do tto: baço reduz em 40%
 Hb e leucócitos: melhoram na 2ª semana
 Eletroforese de proteínas: normalizam em meses
 Ganho ponderal e melhora do EG é evidente
 Se há melhora do EG, o controle parasitológico
ao final do tto é dispensável
SEGUIMENTO:
 3, 6, 12M. Se na última avaliação estiver
estável = CURADO
 Eosinofilia ao final do tto = bom prognóstico
  Provas sorológicas: NÃO servem para
seguimento, pois se negativam tardiamente
CONDUTAS DO ABANDONO DE TTO
 Considerar:
- Nº de doses
- Estado clínico atual
- Tempo decorrido desde a última dose
 Retorno antes de 7d: completa o tto
 Depois de 7d: reinicia o tto, a não ser que
tenha tomado mais de 10 doses e esteja
clinicamente curado. Aí só obs.
NÚMERO CLINICAMENTE CLINICAMENTE
DE DOSES CURADO DOENTE
MENOS DE REINICIAR REINICIAR
10 D
MAIS DE OBS REINICIAR
10D

PROFILAXIA
 Detecção ativa e passiva de casos suspeitos de
calazar
 Detecção e eliminação de reservatórios
infectados: cão
 Controle dos vetores flebotomíneos: inseticida
piretróide (efeito residual)