Deshidrogenación oxidativa aeróbica de N-heterociclos

catalizados por porfirina de cobalto

RESUMEN
Se ha desarrollado un procedimiento catalítico eficiente para la deshidrogenación
oxidativa aeróbica de N-heterociclos por porfirina de cobalto en ausencia de aditivos. El
sistema catalítico podría tolerar diversos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y
algunos otros N-heterociclos. Los N-heteroaromáticos correspondientes pudieron
obtenerse en rendimientos de 59-86%. La investigación del mecanismo sugirió que la
deshidrogenación oxidativa aeróbica podría proceder con la imina intermedia a través de
caminos radicales.

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Los heterociclos aromáticos son intermedios comunes en moléculas farmacéuticas y
biológicas activas, y se han desarrollado diversos protocolos para construir estos
compuestos.1 La deshidrogenación de N-heterociclos con o sin aceptores es un método
importante para la síntesis de los heterociclos aromáticos correspondientes, 2 y la
deshidrogenación oxidativa ha sido ampliamente estudiado en el campo. Obviamente, el
oxígeno molecular es un aceptor más atractivo en la aplicación práctica que otros
oxidantes, como TBHP u otros peróxidos.3 Para la transformación, se han desarrollado
varios sistemas catalíticos, tales como nanotubos de carbono compatibles con
nanopartículas de rodio / tert-butilcatecol, 4 Nb2O5 fotocatalítico sistema, 5 o-quinona /
Co (salophen), 6 Ru (OH) x / Al2O3,7 intermetálico Pd3Pb soportado en Al2O3,8 grafito
soportado nanopartículas de oro, 9 FeOx @ NGr-C, 10 Co3O4-NGr / C catalizador /
K2CO3,11 Ru / Co3O4,12 Pd / KOtBu, 13 Pd (OAc) 2 / Zn (OTf) 2,14 óxido de grafeno
reducido (rGO), catalizador de nanocables 15 Pt, 16 óxido de grafeno / Na2CO3 17 y meso
MnOx.18 Aunque Se ha logrado un progreso tremendo en el campo de la investigación, la
mayoría de estos sistemas catalíticos se originaron a partir de metales nobles o
requirieron complicados métodos de preparación. El desarrollo de un sistema catalítico
eficiente basado en materiales fácilmente disponibles en condiciones ambientales sigue
siendo muy deseable a la vista de los principios de la química práctica. Recientemente, se
han desarrollado procedimientos catalíticos convenientes basados en FeCl2 19 y CuI20,
pero se requirió DMSO (dimetilsulfóxido) o DBAD (azodicarboxilato de di-terc-butilo)
como aditivo. Fe y Co pinza2b, 21 han sido encontradas por el grupo de Jones como un
sistema catalítico efectivo sin oxidante, pero se consultaron los ligandos especializados.
Las metaloporfirinas, que son catalizadores biomiméticos típicos, se han investigado
ampliamente en reacciones variadas y se ha observado un excelente rendimiento
catalítico.22 Sin embargo, hasta donde tenemos conocimiento, se han realizado pocas
investigaciones en la deshidrogenación oxidativa aeróbica de los N-heterociclos. En este
contexto, las metaloporfirinas se estudiaron como un nuevo sistema catalítico para la
deshidrogenación oxidativa aerobia de N-heterociclos sin aditivos en la presente
investigación.
Inicialmente, se ha seleccionado la deshidrogenación de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina como
reacción modelo para investigar varias metallotetrafenilporfirinas.
(MTPPs, M = Co, Cu, Ni y Fe). Se encontró que CoTPP era el más activo en las condiciones
seleccionadas, mientras que la selectividad de la quinolina correspondiente no era lo
suficientemente alta para todos estos MTPP. Entonces, el disolvente de reacción se
optimizó usando CoTPP como catalizador. Los resultados en la Tabla 1 indican que la
reacción se aceleró bajo el disolvente polar, y DMF dio la mayor conversión y rendimiento.
Con respecto a la temperatura de reacción, la conversión aumentó a medida que la
temperatura aumentaba, mientras que la selectividad alcanzó su punto máximo a 110 ° C,
luego comenzó a disminuir (Fig. 1A). Los resultados indicaron que un intermediario podría
formarse durante la deshidrogenación, y la baja temperatura retardó la transformación
del intermedio al producto correspondiente, mientras que la alta temperatura aceleró la
sobreoxidación del producto al N-óxido.18 Después de la optimización final del tiempo de
reacción, se obtuvo un alto rendimiento del 88% de quinolina a aproximadamente 14 h,
aunque la conversión completa del sustrato se alcanzó a aproximadamente 12 h (figura
1B). La observación además ilustró que la deshidrogenación procedió a través de algún
intermediario.
Con las condiciones optimizadas a mano, el sistema catalítico se ensayó luego en la
deshidrogenación de una variedad de derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina en
condiciones de reacción análogas (jjTabla 2). Los resultados indican que los sustituyentes
en 2, 3 y 4 sitios fueron bien tolerados, y se obtuvo un rendimiento moderado de los
productos de deshidrogenación correspondientes (entradas 2 - 4). El rendimiento
relativamente menor podría deberse al impedimento estérico del grupo metilo.
Comparativamente, la localización del grupo metilo en aromáticos tuvo poco efecto sobre
la transformación, y el sustrato 7-metil-sustituido dio un alto rendimiento del 86%
(entrada 6). La 6-Methoxyl tetrahydroquinoline dio un rendimiento menor del 60%
(entrada 8), lo que podría deberse a su activación y a la sobreoxidación del sustrato. Por
otro lado, el rendimiento de la deshidrogenación varió con diferentes grupos de halógeno
en el sitio 6, y el grupo de bromo dio el rendimiento más alto (entrada 10). Aunque el
sustrato 6-cloro sustituido no proporcionó un alto rendimiento, se obtuvo un buen
resultado cuando el cloro se localizó en el sitio 8 (entrada 12). Con respecto al tiempo de
reacción necesario para la conversión completa de sustrato diferente, se puede concluir
que los sustituyentes de extracción de electrones redujeron la velocidad de reacción.
Debe observarse que el sustrato con 2-fenilo se sometió a deshidrogenación con
excelente rendimiento para el producto deseado (entrada 13), que debería deberse a la
activación del enlace a-CAH del benceno. Finalmente, también se investigaron algunas
1,2,3,4-tetrahidroquinolina multisustituidas en el presente sistema catalítico, y se
pudieron obtener rendimientos moderados de los productos correspondientes (entradas
14-16). El tiempo de reacción de prolongación (15 h) para 2,6-dimetil-1,2,3,4-
tetrahidroquinolina (entrada 14), elucidaba más la existencia del efecto estérico.
Inspirado por el comportamiento catalítico suave para derivados de tetrahidroquinolina,
el sistema catalítico se investigó adicionalmente en la deshidrogenación de otros N-
heterociclos. Se obtuvo un buen rendimiento de isoquinolina en el caso de la 1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina (entrada 17). La deshidrogenación de indolina también dio un
rendimiento del 74% de indol (entrada 18). La quinoxalina y su derivado también podrían
tolerarse en el presente sistema catalítico (entradas 19-20). Además, la deshidrogenación
de N-bencilanilina condujo a un rendimiento moderado de la imina correspondiente en las
condiciones de reacción (entrada 21).
Para obtener una idea de la vía de reacción, se han llevado a cabo algunos experimentos
controlados (Tabla 3). Sin catalizador, solo se observó el rastro del producto de
deshidrogenación correspondiente (entrada 2), lo que indica que la función catalítica de
CoTPP. Cuando la reacción se realizó en atmósfera de N2, el sustrato podría transformarse
en una conversión muy baja, pero con una excelente selectividad del producto de
deshidrogenación correspondiente (entrada 3). Estos resultados podrían explicarse por el
hecho de que, CoTPP podría reaccionar con el sustrato, probablemente obtener un
electrón de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina para formar el producto, pero la Co-catión con
menor valencia no podría reciclarse en ausencia de oxígeno. . La alta selectividad sugirió
que el oxígeno excesivo podría acelerar la formación del N-óxido por la oxidación excesiva
del producto.18 Los eliminadores de radicales también se han introducido en el sistema
de reacción para examinar la ruta del radical (entradas 4 y 5). Aunque el BHT (2,6-di-terc-
butil-4-metilfenol) y el TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxilo) tuvieron poco efecto
sobre la conversión del sustrato, la selectividad disminuyó significativamente, indicando
que el intermedio radical podría formarse en la reacción.
En las literaturas10,11,18,19, la imina siempre se pensó que era la intermedia en la
deshidrogenación aeróbica de N-heterociclos. Para verificar la posibilidad en nuestro
sistema catalítico, N-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 2,2,4,7-tetrametil-1,2,3,4-
tetrahidroquinolina se han introducido en la reacción (Esquema 1). No se observó
deshidrogenación, lo que indica que la imina podría ser el intermediario. Por otro lado, no
se pudo encontrar 1,2-dihidroquinolina en la reacción, lo que confirma que la activación
del CAC era poco probable que ocurriera en el presente sistema catalítico. Estos
resultados obtenidos sugieren que la presencia de nitrógeno en el resto alcano cíclico
saturado es necesaria para iniciar la deshidrogenación transfiriendo un electrón a CoTPP.
Además, se usó UV-vis para controlar el sistema de reacción. Para dilucidar el resultado, se
han llevado a cabo algunos experimentos controlados (Fig. S1). Los UV-vis de CoTPP en
DMF exhibieron la banda Soret a 417 nm y las bandas Q centradas a 531 nm,
respectivamente. La adición de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina tuvo poco efecto sobre los
espectros de la solución de CoTPP, mientras que la quinolina podría aumentar
significativamente la intensidad sin desplazamiento de las bandas Soret y Q. Como se
informó previamente, la introducción 24 de m-CPBA (ácido 3-cloroperbenzoico) en el
sistema CoTPP generalmente dio como resultado la formación de especies de oxocobalto
con alto vatu, y la banda de absorbancia correspondiente pudo observarse a 432 nm en el
sistema, y las bandas Q se desplazaron a 516 nm y 547 nm, respectivamente. La
deshidrogenación oxidativa aeróbica de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina fue seguida por
espectroscopia UV-vis como se muestra en la Fig. 2. Al agregar el sustrato, no se pudieron
observar cambios en los espectros UV-vis (las dos curvas con la absorbancia más baja en la
Fig. 2), inconsistente con los experimentos controlados. Como el procedimiento de
reacción, la intensidad del pico entre 500 y 550 nm aumentó, y luego disminuyó a
aproximadamente 15 minutos (inserte los gráficos a y b). El aumento de la intensidad
podría deberse a la formación de quinolina, mientras que la reducción podría atribuirse a
la degradación oxidativa de la molécula de CoTPP. Con el cambio de intensidad, la banda
Q cambió de 531 nm a 527 nm, sugiriendo la transformación de Co (III) TPP a Co (II) TPP.25
Dado que el Co (II) TPP es propenso a oxidarse a Co (III) TPP, 26 la especie reactiva que
acepta electrones en la deshidrogenación debería ser la especie de cobalto (III). Por otro
lado, a partir de la variación de los espectros y los experimentos controlados, se puede
concluir que no se formó ningún oxo metálico de alta valencia durante la reacción.
Sobre la base de los resultados obtenidos e informados, 10,18 una posible ruta de
reacción para la deshidrogenación aeróbica de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina por CoTPP se
ha descrito en el Esquema 2. La reacción comenzó transfiriendo un electrón a Co ( III) TPP
y se forman especies de radicales amina. A continuación, las especies se sometieron a una
extracción de CAH para producir una imina intermedia con posible formación de H2O y
oxidación de Co (II) TPP a Co (II) TPP.18 Las especies de imina pueden estar en equilibrio
con una enamina. Después de la tautomerización, el producto de deshidrogenación final
se obtuvo luego mediante otra reacción de deshidrogenación. En resumen, se ha
desarrollado un sistema catalítico simple y eficiente para la deshidrogenación oxidativa
aerobia de N-heterociclos bajo la catálisis de porfirina de cobalto sin aditivos. Varios
sustratos podrían ser tolerados por el presente protocolo. La investigación del mecanismo
sugirió que la imina probablemente era el oxocobalto intermedio y no se formó como la
especie activa.