SÍNDROME DE ADDISON

DEFINICIÓN
La enfermedad de Addison se caracteriza por una secreción inadecuada de
corticosteroides como consecuencia de una destrucción parcial o completa
de las glándulas suprarrenales. Caracterizada por déficit en la producción de
las hormonas de la corteza (glucocorticoides, mineralocorticoides y
andrógenos)[ CITATION Día13 \l 10250 ]

Es un proceso de evolución lenta y progresiva, causado por la oferta

insuficiente de hormonas corticosuprarrenales a las demandas habituales
del organismo, que tiene su origen en la destrucción bilateral de la corteza
suprarrenal. La corteza suprarrenal posee una reserva funcional tal, que la
sintomatología no comienza a aparecer hasta la pérdida de un 90% o más
del tejido adrenal. A partir de ahí, se inicia un cuadro clínico larvado,
salpicado por episodios intercurrentes llamados “crisis addisonianas”, que
no expresan sino la incapacidad de una glándula, ya en precario, para
satisfacer las necesidades periféricas ante situaciones de estrés, y que
abandonada a su propia evolución, pueden conducir a la muerte[ CITATION
Roj13 \l 10250 ]

Es una condición médica poco frecuente pero potencialmente letal,

especialmente cuando su diagnóstico ocurre en forma tardía. Sus
manifestaciones clínicas son muy heterogéneas y pueden simular desde
trastornos digestivos hasta neuro-psiquiátricos. Fue descrita por primera
vez por Thomas Addison en el año 1855, quién caracterizó sus
manifestaciones clínicas y anatomopatológicas. [ CITATION Día13 \l 10250 ]

FISIOPATOLOGÍA
La base fisiopatología de las manifestaciones clínicas es el déficit de cortisol.
La enfermedad de Addison es una entidad caracterizada por una deficiencia
parcial de glucocorticoides asociada a déficit de mineralocorticoides,
derivada de una disfunción de las glándulas suprarrenales debida a
destrucción autoinmune, infecciosa o metastásica, aunque existen descritos
otros mecanismos menos comunes. La sintomatología de la enfermedad es
sumamente variada e inespecífica. La baja incidencia de la enfermedad de
Addison (EA), su lenta progresión, la inespecificidad de muchos de los
síntomas de presentación y en ocasiones la ausencia de desarrollo completo
de la tríada típica clásica de hiperpigmentación, hipotensión e hiponatremia,
hacen de esta enfermedad un auténtico reto diagnóstico, requiriéndose en
ocasiones de un alto grado de sospecha para plantear su investigación.
[ CITATION JJC15 \l 10250 ]

La corteza suprarrenal tiene 3 zonas diferentes, las cuales secretan varias

hormonas, bajo el control directo de mecanismos de retroalimentación bien
conocidos.[ CITATION Día13 \l 10250 ]

La aldosterona es sintetizada en la zona más externa, la zona glomerular.

Su secreción está sobre todo regulada por el sistema renina-angiotensina y
las concentraciones de potasio extracelular. Por lo tanto, no está alterada
en la IS secundaria o terciaria.[ CITATION Día13 \l 10250 ]

La secreción de cortisol de la zona fasciculada está principalmente regulada

por la ACTH, la cual es liberada de la hipófisis anterior en respuesta a la
hormona liberadora de ACTH y la vasopresina arginina. [ CITATION Roj13 \l
10250 ]

En las personas sanas, la secreción de cortisol es pulsátil y las

concentraciones del cortisol circulante fluctúan naturalmente en forma
circadiana, con concentraciones más elevadas a la mañana (06:00–08:00
horas) y más bajas alrededor de la medianoche.[ CITATION Roj13 \l
10250 ]

Los andrógenos suprarrenales dehidroepiandrosterona y sulfato éster de

dehidroepiandorsterona son sintetizados en la zona reticular, más interna.
La dehidroepiandrosterona y su sulfato tienen un patrón particular: están
relacionados con la edad en el período neonatal las concentraciones son
muy elevadas y luego declinan hasta valores muy bajos durante los
primeros meses de vida; posteriormente comienzan a aumentar
continuamente entre los 6 y los 10 años, lo que se denomina adrenarquia.
Las concentraciones máximas de esas dos hormonas se alcanzan durante la
tercera década de la vida; luego declinan sostenidamente desde la quinta
década (adrenopausia) hasta que alrededor de los 70 años disminuyen un
10–20% el valor de la concentración máxima. La disminución del sulfato de
dehidroepidandrosterona relacionada con la edad no refleja la pérdida
general de la secreción adrenocortical porque las concentraciones de cortisol
incluso aumentan ligeramente con la edad.[ CITATION Día13 \l 10250 ]

Dentro de la fisiopatología ocurren los siguientes sucesos:

Déficit de glucocorticoides:
La no existencia de niveles mínimos de cortisol evita que se realice el feed-
back hipófiso-hipotalámico, con lo que aumentará la producción de CRH-
ACTH. Por cada molécula de ACTH que se escinde de su precursor
hipofisario, la pro-opiomelanocortina, se produce otra molécula de b-
lipotropina, que contiene una secuencia melanocito estimulante, que junto a
la ACTH, son responsables de la hiperpigmentación de la piel y mucosas tan
características de la enfermedad. Por otro lado, el déficit de cortisol
disminuye la gluconeogénesis, produciendo hipoglucemia, astenia y
fatigabilidad muscular. Aparece además hiporexia, con tendencia a la
ingesta de productos salados y a la hipodipsia, náuseas sin vómitos, hipo,
eructos y dolores abdominales, que en las crisis addisonianas pueden
incluso remedar al abdomen agudo. Puede haber diarrea, pero también son
frecuentes la hipomotilidad y el estreñimiento. En general, la mayoría de los
síntomas del déficit glucocorticoideo son inespecíficos y su aparición es
insidiosa, Ademas de fatiga mental, irritabilidad, inquietud, insomnio,
trastornos depresivos, e incluso a veces bipolares. [ CITATION Día13 \l
10250 ]

Déficit de mineralocorticoides:
A medida que se va destruyendo la zona glomerular, los niveles de renina
plasmática y angiotensina II, aumentan con el fin de mantener una
secreción normal de aldosterona, hasta que finalmente el grado de
destrucción es tal que produce un déficit en la secreción de
mineralocorticoides .Entonces, la pérdida de sodio y agua por el
hipoaldosteronismo reinante, crea una situación de hipovolemia
caracterizada por hipotensión arterial. La hipotensión ortostática es más
marcada en la insuficiencia suprarrenal primaria que en la secundaria, y es
el resultado de un descenso en la expresión de los receptores
catecolamínicos vasculares. También aparecen síncope , taquicardia,
palpitaciones, vértigo y avidez por la sal. En reposo el pulso es normal, pero
mínimos esfuerzos o emociones desencadenan taquicardias
desproporcionadas. El fallo cardíaco es inusual.[ CITATION Roj13 \l 10250 ]

Déficit de andrógenos.
A la depleción de andrógenos se debe la pérdida del vello axilar y pubiano y
la caída del cabello, la oligomenorrea y la inhibición de la líbido en ambos
sexos.[ CITATION JJC15 \l 10250 ]

Otros síntomas.
Son infrecuentes, pero están descritos, la paraplejía espástica, la parálisis
simétrica ascendente, las calcificaciones del cartílago auricular y el signo de
Rogoff (dolor en el ángulo costovertebral).[ CITATION JJC15 \l 10250 ]

EPIDEMIOLOGÍA
Esta presenta una prevalencia de 93 -140 por millón y una incidencia de 4,7
a 6,2 por millón , aunque esa varía según el lugar de los reportes. En la
actualidad, la causa más frecuente a nivel mundial es la adrenalitis
autoinmunitaria[ CITATION ata15 \l 10250 ] . En un 80-90% corresponde a
los países desarrollados que puede surgir como aislados o como parte de un
síndrome autoinmune poliendocrino, en un 70% de origen
idiopatico[ CITATION Can01 \l 10250 ] ; mientras que la adrenalitis
tuberculosa sigue siendo la causa más frecuente en países en vías de
desarrollo . La edad de presentación va entre los 30-80 años y es más
frecuente en mujeres que en hombres, aunque en el caso de la etiología
tuberculosa predomina en éstos[ CITATION ata15 \l 10250 ].

ETIOLOGÍA
Factores genéticos[ CITATION Rey15 \l 2058 ]: Están descritos en el
síndrome de Addison el desarrollo de autoanticuerpos y/o linfocitos T
activados frente a proteínas de las células de las glándulas endocrinas, y de
algunas no endocrinas (células parietales gástricas, melanocitos, etc.); esta
infiltración linfocitaria y destrucción posterior de la glándula provoca una
insuficiencia hormonal secundaria, cuya severidad estará en función del
grado de destrucción de la misma. Todo parece sugerir que se hereda cierta
susceptibilidad a sufrir procesos autoinmunes por trastornos en la
inmunorregulación, dependiente de varios genes y localizada cerca del locus
HLA del cromosoma[ CITATION Ose15 \l 2058 ].

Factores inmunológicos[ CITATION Mar16 \l 2058 ]: El 90% de los

pacientes con síndrome de Adisson presentan reacciones inmunes celulares
o humorales, predominando la celular en el hombre y la humoral en la
mujer. Más del 50% de los pacientes presentan anticuerpos frente a corteza
suprarrenal, cuya presencia tiene valor diagnóstico; su título suele ser bajo,
más elevado en mujeres que en hombres, y disminuye progresivamente
hasta desaparecer al final de la evolución de la enfermedad. La presencia de
anticuerpos suele preceder al desarrollo de la enfermedad, pero no todos
los pacientes que los tienen van a padecerla. Es frecuente en los pacientes
la asociación a otros trastornos inmunes organoespecíficos como la
insuficiencia ovárica prematura, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de
Graves, hipoparatiroidismo y anemia perniciosa. Los anticuerpos circulantes
no son perjudiciales para la suprarrenal, pero sí indican el trastorno
inmunológico, siendo la inmunidad celular (caracterizada por el aumento de
linfocitos T-Ia y la depleción de linfocitos T supreso res) sola o asociada a la
inmunidad humoral, la verdadera responsable de la destrucción del tejido
corticosuprarrenal[ CITATION Jua16 \l 2058 ].

Tuberculosis[ CITATION Jua16 \l 2058 ]: Mientras que la tuberculosis

pulmonar ha ido mostrando una incidencia decreciente en los países
desarrollados, las formas extrapulmonares manifiestan una menor
regresión. No obstante, la tuberculosis suprarrenal ocupa el segundo lugar
en frecuencia de enfermedad de Addison tras la adrenalitis autoinmune.
Suele ser secundaria a un foco tuberculoso extrapulmonar, por ejemplo,
genito-urinario, y destruye, no sólo la corteza, como en el caso anterior,
sino también la médula suprarrenal. Las glándulas suprarrenales aumentan
de tamaño al principio, pero posteriormente se retraen y forman caseum y
tejido cicatricial en el que se depositan sales cálcicas que facilitan el
diagnóstico por TAC. Aunque afecta a ambas glándulas, una suele estar más
afectada que la otra. El proceso puede durar entre diez y veinte años.

Otras infecciones[ CITATION Jua16 \l 2058 ]: Meningococemias,

blastomicosis, histoplasmosis o turalosis. Su incidencia es baja pero
aumenta en situaciones en las que se incrementa la incidencia de infección
(trasplantados, SIDA, etc.). La insuficiencia suprarrenal puede ser una
complicación del SIDA, debida a la infiltración adrenal por patógenos
oportunistas o por el Sarcoma de Kaposi.

Hemorrágicas[ CITATION Rey15 \l 2058 ]: Frecuentemente por la

toma de anticoagulantes, hemorragia bilateral (por sepsis meningocócica o
síndrome de Waterhouse-Friederichsen).

Neoplasias[ CITATION Mar16 \l 2058 ]: La existencia de metástasis en

suprarrenales es un hallazgo relativamente frecuente en autopsias
realizadas en pacientes oncológicos en los que se descubre afectación de
suprarrenales entre el 40-60% de los pacientes con cáncer, pero la
afectación generalmente es unilateral, aunque se han dado casos de
enfermedad de Addison por metástasis tumorales. Los más frecuentes son
melanomas, colon, estómago, mama, pulmón y linfomas.

Procesos infiltrativos[ CITATION Jua16 \l 2058 ]: Destaca la

sarcoidosis, amiloidosis y hemocromatosis (3,9).

Yatrogenia[ CITATION Ose15 \l 2058 ]: La causa más frecuente es el

uso de medicamentos como el etomidato o ketokonazol, que inhiben la 17-
20 desmolasa y como consecuencia la síntesis de cortisol. También el uso
de quimioterápicos, como la 6-mercaptopurina o el busulfán. Igualmente la
rifampicina o el acetato de ciproterona, son potencialmente productores de
Addison.

Congénitas[ CITATION Mar16 \l 2058 ]: Adrenoleucodistrofia (ALD) y

adrenomieloneuropatía (AMN).

Otros[ CITATION Ose15 \l 2058 ]: Existen otras formas menos

frecuentes de déficit primario de la glándula, pero no global sino selectivo y
en el que tan solo se afecta una línea de síntesis hormonal. En este sentido
merece especial mención la falta de respuesta a ACTH por insensibilidad del
receptor glucocorticoide, en cuyo caso el cuadro clínico está representado
por una insuficiencia pura en la función glucocorticoide, con preservación de
las series mineralocorticoide y androgénica.

Por último, también se ha demostrado la insuficiencia suprarrenal primaria

asociada al síndrome antifosfolípido, caracterizado por la presencia de
múltiples trombosis arteriales y venosas acompañadas de anticuerpos IgG
anticardiolipinas positivos[ CITATION Jua16 \l 2058 ].

PATOGENIA
Varias enfermedades pueden afectar a la corteza suprarrenal, incluidos
linfomas, amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis, infecciones fúngicas y
hemorragia suprarrenal, aunque más de un 90% se deben a una de estas
cuatro: suprarrenalitis autoinmunitaria, tuberculosis, sida o metástasis.

La suprarrenalitis autoinmunitaria supone del 60 al 70% de los casos y es

con diferencia la causa más frecuencia de insuficiencia suprarrenal primaria
de los países industrializados. Como su nombre indica se produce una
destrucción autoinmunitaria de las células encargadas de la esteroidogenia.
Se han detectado anticuerpos contra varias enzimas claves de la
esteroidogenia (21- hidroxilasa, 17- hidroxilasa) en estos pacientes.

La suprarrenalitis autoinmunitaria puede suceder en uno de dos contextos

clínicos:

Síndrome poliendocrino autoinmunitario de tipo 1 (APS1) también

denominado poliendocrinopatía autoinmunitaria, candidiasis y distrofia
ectodérmica. Se caracteriza por candidiasis mucocutánea crónica y
anomalías de la piel, esmalte dental y uñas (distrofia ectodérmica)
asociadas a trastornos autoinmunitarios de órganos específicos
(suprarrenalitis autoinmunitaria, hipoparatiroidismo autoinmunitario,
hipogonadismo idiopático, anemia perniciosa) que producen una destrucción
inmunitaria de los órganos diana. El APS1 está causado por mutaciones en
el gen regulador autoinmunitario (AIRE) en el cromosoma 21q22. AIRE se
expresa principalmente en el timo, donde actúa como factor de
transcripción que promueve la expresión de numerosos antígenos tisulares
periféricos. Los linfocitos T autorreacctivos que reconocen estos antígenos
son eliminados. En ausencia de función de AIRE, se altera la tolerancia a los
linfocitos T centrales a los antígenos tisulares periféricos y se facilita la
autoinmunidad. Las personas con APS1 desarrollan autoanticuerpos contra
IL-17 e IL-22, que son las principales citosinas efectoras secretadas por los
linfocitos T TH17. Dado que estas dos citosinas derivadas de TH17 son
esenciales en la defensa contra las infecciones por hongos, no es
sorprendente que los pacientes desarrollen candidiasis mucocutánea.

Síndrome poliendocrino autoinminitario tipo 2 (APS2) que suele

comenzar al principio de la etapa adulta y se manifiesta por una
combinación de insuficiencia suprarrenal y tiroiditis autoinmunitaria o
diabetes tipo 1. A diferencia de APS1, no existe candidiasis mucocutánea ni
hipoparatiroidismo autoinmunitario.

Las infecciones, sobre todo la tuberculosis y las causadas por hongos,

pueden causar también una insuficiencia corticosuprarrenal crónica
primaria. La suprarrenalitis tuberculosa que en tiempos era responsable del
90% de los casos de enfermedad de Addison, es menos frecuente por el uso
de fármacos antituberculosos. Siempre hay que tener presente esta causa
de insuficiencia suprarrenal debido al resurgimiento de la tuberculosis en
muchos núcleos urbanos y a su persistencia en los países en vías de
desarrollo. La suprarrenalitis tuberculosa suele asociarse a infección activa
en otros órganos, sobre todo pulmones y aparato genito-urinario. Entre los
hongos las infecciones diseminadas causadas por histoplasma capsulatum y
coccidioides immitis pueden producir una insuficiencia corticosuprarrenal
crónica. Los pacientes con sida tienen riesgo de insuficiencia suprarrenal por
diversas complicaciones infecciosas (citomegalovirus) y no infecciosas
(sarcoma de Kaposi).
Las metástasis de cáncer en las suprarrenales son otra causa de
insuficiencia suprarrenal. Son una localización frecuente de metástasis en
pacientes con carcinoma diseminada. Aunque la mayoría de estos pacientes
conservan la función suprarrenal, las metástasis destruyen la suficiente
corteza para generar cierto grado de insuficiencia suprarrenal.

Las causas genéticas de insuficiencia suprarrenal son la hipoplasia

suprarrenal congénita y la adrenoleucodistrofia. La hipoplasia suprarrenal
congénita es una enfermedad infrecuente ligada al cromosoma X causada
por mutaciones en el gen que codifica un factor de transcripción implicado
en el crecimiento de las suprarrenales. [ CITATION Rob15 \l 10250 ]

DIAGNÓSTICO
Descripción
La enfermedad de Addison es un proceso que se desarrolla de forma lenta,
y progresiva, causado por la destrucción bilateral de la corteza suprarrenal
con el consiguiente déficit de la producción de hormonal (glucocorticoides,
mineralcorticoides y andrógenos adrenales), dando lugar a un cuadro clínico
inespecífico de debilidad, fatiga y pérdida de peso al que se añaden,
episodios críticos de riesgo vital, las llamadas crisis adisonianas [ CITATION
EAL05 \l 10250 ].

Estas representan la incapacidad de una glándula deficiente de responder a

las necesidades de aumento de su producción hormonal ante situaciones de
estrés. Se trata de un cuadro clínico larvado, salpicado por episodios
intercurrentes y que, abandonada a su propia evolución, pueden conducir a
la muerte[ CITATION EAL05 \l 10250 \m FJC01]

La reserva funcional de dicha glándula hace necesaria una destrucción en

torno al 90% de su tejido para que se manifieste la enfermedad, proceso
que suele ser de desarrollo lento, como en el caso de las de origen
autoinmune, por lo que muchos pacientes se enfrentan durante años a
síntomas subclínicos, siendo su diagnóstico en fases precoces difícil
[ CITATION EAL05 \l 10250 ].

De forma menos frecuente dicha destrucción se produce de forma aguda en

casos de hemorragia o trombosis adrenal, sepsis o síndrome antifosfolípido
generalmente infradiagnosticada, con una incidencia probablemente mayor
[ CITATION EAL05 \l 10250 ].

Diagnóstico clínico y de laboratorio

Se solicita (3):

 Electrolitos
 Cortisolemia
 Concentración sérica de ACTH
 En ocasiones, prueba de estimulación con ACTH

Los signos y los síntomas clínicos sugieren una insuficiencia suprarrenal. En

ocasiones, el diagnóstico sólo se considera al observar las alteraciones
características en las concentraciones séricas de electrolitos, por ejemplo,
hiponatremia (< 135 mEq/L), hiperpotasemia (> 5 mEq/L), concentración
de bicarbonato disminuida (15 a 20 mEq/L) y aumento de la concentración
de nitrógeno ureico en sangre[ CITATION Man17 \l 10250 ].

Evaluación
Las pruebas de laboratorio, que deben comenzar con concentraciones
sanguíneas matutinas de cortisol y ACTH, confirman la insuficiencia
suprarrenal. El aumento de la concentración de ACTH (≥ 50 pg/mL) con
hipocortisolemia (< 5 μg/dL [< 138 nmol/L]) permite confirmar el
diagnóstico, sobre todo en pacientes sometidos a tensiones intensas o en
estado de shock [ CITATION Man17 \l 10250 ].

Las concentraciones bajas de ACTH (< 5 pg/mL) y cortisol sugieren

una insuficiencia suprarrenal secundaria. Debe destacarse que las
concentraciones normales de ACTH son inapropiadas cuando los niveles de
cortisolemia son muy bajos [ CITATION Man17 \l 10250 ].

Si las concentraciones de ACTH y cortisol son limítrofes y se sospecha una

insuficiencia suprarrenal de acuerdo con la evaluación clínica, en particular
en un paciente que va a ser sometido a una cirugía mayor, hay que pedir
una prueba de provocación. Si se cuenta con muy poco tiempo (p. ej.,
cirugía de urgencia), el paciente debe recibir hidrocortisona empírica (p. ej.,
100 mg por vía intravenosa o intramuscular) [ CITATION Man17 \l 10250 ].

Resultados de las pruebas que sugieren una enfermedad de Addison

Prueba Resultado

Panel químico en sangre

Sodio sérico < 135 mEq/L

Potasio sérico > 5 mEq/L

Índice sodio:potasio sérico < 30:1

Glucemia, en ayunas < 50 mg/dL (< 2,78 mmol/L)

Bicarbonato plasmático < 15–20 mEq/L

Nitrógeno ureico en sangre > 20 mg/dL (> 7,1 mmol/L)

Hematología

Hematocrito Elevado

Recuento de leucocitos Bajo

Linfocitos Linfocitosis relativa

Prueba Resultado

Eosinófilos Aumentados

Estudios de diagnóstico por la imagen

Rx o TC Evidencias de

Calcificaciones en el área suprarrenal

Tuberculosis renal

Tuberculosis pulmonar

1. Datos de laboratorio. Lo más llamativo en el recuento celular, es una

anemia normocítica y normocrómica. También aparece eosinofilia en un 8-
10% de los pacientes y VSG elevada. Todos estas alteraciones
hematológicas revierten espontáneamente al corregir el trastorno
subyacente[ CITATION FJC01 \l 10250 ].

2. Estudio hormonal. Existe una elevación característica de la ACTH (mayor

de 50 pg/ml) como respuesta hipofisaria a unos niveles de cortisol
prácticamente imperceptibles (menores a 5 mg/dl), aunque en las formas
iniciales la cifra puede ser normal. Los 17-cetosteroides y 17-
hidroxicorticoesteroides están disminuidos en orina (menos de 3 mg/día)
[ CITATION FJC01 \l 10250 ]

Están descritas cinco pruebas de estimulación en el diagnóstico de la

enfermedad de Addison, pero tan sólo podemos considerar de utilidad a dos
de ellas[ CITATION FJC01 \l 10250 ]:

—Test de estimulación rápida con ACTH. Es útil pero no diagnóstico, en el

sentido de que una respuesta negativa al cortisol puede ser un Addison,
pero también una insuficiencia suprarrenal de origen hipofisario, que ha
empezado a hacer atrofia secundaria de la glándula.

—Test de estimulación prolongada con ACTH (3 días). Combinado con el

anterior se aproxima mucho al diagnóstico de la enfermedad, ya que, tras
tres días de estimulación, en el caso del Addison no se modifica la
respuesta, pero sí en el caso de la atrofia de la glándula, por insuficiencia de
origen hipotalámico, en el que se evidencia un ascenso paulatino de cortisol
plasmático en los tres días. Los otros test son el test de la metopirona y el
de la insulina, actualmente en desuso por los efectos secundarios. El test de
la CRH solo es útil en el diagnóstico de fallo hormonal hipófiso-hipotalámico
[ CITATION FJC01 \l 10250 ].

3. Diagnóstico inmunológico. Comentamos a continuación ciertos aspectos

del diagnóstico inmunológico en el Addison autoinmune. La determinación
de anticuerpos antiadrenales en pacientes asintomáticos indica riesgo de
padecer la enfermedad. Unos niveles altos de ACTH con cortisol normal
pudieran expresar una resistencia corticoadrenal en las primeras fases de la
enfermedad autoinmune [ CITATION FJC01 \l 10250 ].

4. Electrocardiograma. Las más frecuentes alteraciones

electrocardiográficas son ondas T planas o invertidas, bradicardia sinusal,
alargamiento del QT y bajo voltaje. Aparece bloqueo AV de primer grado en
el 20% de los pacientes [ CITATION FJC01 \l 10250 ].

5. Pruebas de imagen. El estudio radiológico no tiene valor para el

diagnóstico de la enfermedad, pero sí de su etiología. No es necesaria la
realización de TAC en aquellos pacientes con insuficiencia suprarrenal
primaria causada por AMN. Para el resto de los casos, existen patrones
radiológicos inespecíficos que sugieren diferentes etiologías y que son
[ CITATION FJC01 \l 10250 ]:

—Atrofia suprarrenal, típica de la adrenalitis autoinmune.

—Agrandamiento suprarrenal, presente en Addison de causa tuberculosa,

neoplásica e infecciones (VIH, hongos, etc.).

—Calcificaciones, características de la tuberculosis.

Anormalidades bioquímicas
A menudo los pacientes se presentan acidóticos, con hiponatremia e
hipercalcemia. La deficiencia de mineralocorticoides conduce al agotamiento
de sodio, volumen de fluido extracelular reducido e hipotensión, y da como
resultado una concentración elevada de renina en plasma. Esto puede
preceder a la deficiencia de cortisol durante varios años. El reducido
aclaramiento renal se combina con hiponatremia [ CITATION Bro17 \l 10250
]

La hipercalemia se desarrolla como resultado de la reducción de potasio

renal. Se produce la excreción de iones de hidrógeno y acidosis tubular
renal. Además, se encuentra glucosa baja en plasma (como resultado de la
reducción de las reservas de glucógeno). Es común, aunque la hipoglucemia
grave es rara en adultos [ CITATION Bro17 \l 10250 ]

El diagnóstico se determina al encontrar bajos niveles de cortisol sérico (o

dentro del rango) en presencia de ACTH plasmática elevada. Un cortisol
sérico <100 nmol / litro a las 09:00 horas es diagnóstico de deficiencia, y
un cortisol sérico > 550 nmol / litro hace diagnóstico poco probable, aunque
no lo excluye con certeza. Como la secreción de cortisol es pulsátil, una
concentración aleatoria de cortisol más tarde en el día rara vez usada para
el diagnóstico [ CITATION Bro17 \l 10250 ].

Prueba de provocación
La enfermedad de Addison se diagnostica cuando se observa que la
administración de ACTH exógena no es capaz de aumentar la cortisolemia.
La insuficiencia suprarrenal secundaria se diagnostica cuando se detecta
una prolongación en la prueba de estimulación con ACTH, la prueba de
tolerancia a la insulina o la prueba de glucagón [ CITATION Man17 \l
10250 ].

La prueba de estimulación con ACTH consiste en la inyección de 250 mcg de

cosintropina (ACTH sintética) por vía intravenosa o intramuscular, seguida
por la determinación de los niveles de cortisol sérico. Los pacientes tratados
con suplementos de glucocorticoides o espironolactona no deben recibirlos
el día de la prueba [ CITATION Man17 \l 10250 ].

El rango normal de cortisolemia previa a la inyección tiene algunas

variaciones dependiendo del método de laboratorio utilizado, pero
típicamente oscila entre 5 y 25 μg/dL (entre 138 y 690 nmol/L) y se duplica
en 30 a 90 minutos, para alcanzar al menos 20 μg/dL (552 nmol/L). Los
pacientes con enfermedad de Addison presentan concentraciones bajas o
normales-bajas antes de la inyección que no aumentan por encima de un
valor máximo de 15 a 18 μg/dL a los 30 minutos[ CITATION Man17 \l
10250 ].

Pruebas de confirmación en suero para la enfermedad de Addison

Estudio Resultado

Concentración sérica de ACTH Alto (≥ 50 pg/mL)

Cortisol sérico Baja (< 5 μg/dL [< 138 nmol/L])

Prueba de estimulación con Subnormal (es decir, el pico de cortisol

ACTH debe ser < 15 a 18 g/dL, según la
prueba)

Prueba de estimulación con El cortisol debe ser inferior al normal a la

ACTH prolongada (24 h) hora y no debe subir más a las 24 h

ACTH = adrenocorticotropina

*Tener en cuenta: Puede observarse una respuesta normal al cosintropina

en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria. Una prueba de
estimulación con ACTH prolongada (muestra de 24 horas) puede servir para
diagnosticar una insuficiencia suprarrenal secundaria (o terciaria, es decir,
de origen hipotalámico). En ese caso, debe administrarse 1 mg de
cosintropina por vía intramuscular y se mide la cortisolemia en varios
intervalos por 24 horas, usualmente a 1, 6, 12 y 24 horas.

En la enfermedad de Addison no se observa un aumento adicional después

de los primeros 60 minutos. En la insuficiencia suprarrenal secundaria y
terciaria, la cortisolemia continúa en aumento durante ≥ 24
horas[ CITATION Man17 \l 10250 ].

Si se sospecha una crisis suprarrenal, la confirmación de la enfermedad de

Addison con estimulación con ACTH se retrasa hasta la recuperación del
paciente. Si se evalúa la estimulación con ACTH, el aumento de la
concentración de ACTH junto con la disminución de la cortisolemia
confirman el diagnóstico [ CITATION Man17 \l 10250 ].

Prueba de tetracosactida

El diagnóstico se confirma por una respuesta subóptima de cortisol a ACTH

sintética. Tetracosactida, 250 mg por vía intramuscular (i.m.) o por vía
intravenosa (i.v.), se administra a las 09:00 horas, y Cortisol sérico medido
a los 0, 30 (o 60) minutos. Una respuesta normal es un pico> 550 nmol /
litro a los 30 o 60 minutos; sin embargo, los resultados falsos negativos se
obtienen ocasionalmente [ CITATION Bro17 \l 10250 ].

El depósito tetracostático también se puede usar para distinguir de una

insuficiencia suprarrenal secundaria; 1 mg se administra a las i.m. y el
cortisol sérico es medido a las 0, 6 y 24 horas. En Enfermedad de Addison,
no hay aumento después de 6 horas, mientras que en la insuficiencia
suprarrenal secundaria se observa un aumento continuo [ CITATION
Bro17 \l 10250 ].

Pruebas para la etiología

Una vez que se ha diagnosticado la insuficiencia suprarrenal primaria, la
causa debe ser establecida. En las sociedades occidentales, la causa suele
asumirse como autoinmunitaria, salvo que se evidencie lo contrario. Pueden
buscarse autoanticuerpos suprarrenales y debe solicitarse una radiografía
de tórax para detectar tuberculosis[ CITATION Man17 \l 10250 \m FJC01]

Los anticuerpos suprarrenales a las enzimas en la corteza suprarrenal (por

ejemplo, 21-OH, P450scc, 17-OH) se encuentran en > 90% de los pacientes
con autoinmunidad adrenal de inicio reciente (pero en la detección de la
autoinmunidad, solo el 20% de las personas conanticuerpos positivos
desarrollan AD). En los pacientes con enfermedad autoinmunitaria, las
glándulas suprarrenales están atrofiadas, mientras que en aquellos con
tuberculosis u otros granulomas, las glándulas suprarrenales están
aumentadas de tamaño (en el período inicial) con calcificaciones frecuentes
[ CITATION FJC01 \l 10250 ].

Si se sospecha tuberculosis, se determina de forma clínica, mediante

radiografía de tórax y abdomen. Debe determinarse buscando
calcificaciones apicales en glándulas suprarrenales. La tomografía
computarizada de las glándulas suprarrenales es necesaria solo cuando se
sospecha metástasis, un proceso infiltrante o TB. La hiperplasia suprarrenal
bilateral, en especial en niños y adultos jóvenes, sugiere un defecto
enzimático genético[ CITATION Man17 \l 10250 \m FJC01].
Fig. Hyper pigmentation lip oral mucosa, nail, MSCT bilateral adrenal
hyperplasia.

Diagnósticos diferenciales
-La hiperpigmentación puede ser secundaria al carcinoma broncogénico, la
ingestión de metales pesados (p. ej., hierro, plata), las dermopatías
crónicas o la hemocromatosis producen. El síndrome de Peutz-Jeghers se
caracteriza por pigmentación de las mucosas yugal y rectal. Los pacientes
con vitiligo muchas veces desarrollan hiperpigmentación, en cuyo caso
puede sospecharse una enfermedad de Addison, aunque otras
enfermedades también pueden presentar esta asociación [ CITATION Man17
\l 10250 ].

-La debilidad generada por la enfermedad de Addison disminuye con el

reposo, a diferencia de la asociada con trastornos neuropsiquiátricos, que
con frecuencia es peor durante la mañana que después de la
actividad[ CITATION Man17 \l 10250 ].

-Los pacientes con insuficiencia suprarrenal

desarrollan hipoglucemia después del ayuno debido a la reducción de la
gluconeogénesis. En cambio, los pacientes con hipoglucemia secundaria a la
secreción excesiva de insulina pueden presentar una crisis en cualquier
momento, en general tienen mayor apetito y ganan peso[ CITATION
Man17 \l 10250 ].
-La hiponatremia causada por la enfermedad de Addison debe distinguirse
de la identificada en pacientes edematizados con cardiopatía o hepatopatía
(en particular en los que reciben diuréticos), de la hiponatremia dilucional
del síndrome de secreción inapropiada de ADH y de la nefritis perdedora de
sal. Estos pacientes no suelen presentar hiperpigmentación, hiperpotasemia
ni aumento de la concentración de nitrógeno ureico en sangre[ CITATION
Man17 \l 10250 ].

SEMIOLOGÍA

Anamnesis
Se debe recoger la posible existencia de antecedentes personales y
ambientales (medio socioeconómico) que orienten hacia la presencia de
tuberculosis y asimismo de antecedentes familiares de enfermedades
autoinmunes, ya que existe síndromes poliglandulares en los que la
enfermedad de Addison se combina, en el mismo paciente o en sus
familiares, en dos variedades diferentes, con otras endocrinopatías
autoinmunes (diabetes, hipoparatiroidismo, ovaritis, hipofisitis, etc). La
combinación más frecuente es de enfermedad de Addison con enfermedad
tiroidea autoinmune (síndrome de schmidt) o con diabetes millitus
(síndrome de carpenter)[ CITATION Hor13 \l 10250 ].

Examen físico (2,3)

General
– Debilidad, fatiga.
– En unos pocos casos se describen síntomas de tipo Pseudogripales.
Gastrointestinal
– Anorexia.
– Náuseas, vómitos, diarrea (esta última menos frecuente que los vómitos y
el dolor abdominal). Empeoran el estado de hipovolemia por el que cursa el
paciente debido al déficit de mineralocorticoides.
– Dolor abdominal.
– Esteatorrea (infrecuente).
Psiquiátricos:
– Depresión.
– Irritabilidad.
– Disminución de la capacidad de concentración.

– La debilidad y la pérdida de peso de 1-15 Kg son características

universales de la enfermedad de Addison en el adulto.

– Las náuseas, vómitos y dolor abdominal difuso se dan en el 90% y

representan, a veces, una Crisis Addisoniana inminente (es decir, una ISR
Aguda inminente).
Piel y faneras
– Hiperpigmentacion cutáneo-mucosa:

Es característica de la ISR Primaria (95% de los casos), se debe a que la

ACTH y la MSH (estimulante de melanocitos) se producen a partir del
mismo progenitor (proopiomelanocortina). Como sabemos, la síntesis se
encuentra aumentada ante la disminución de glucocorticoides (como en ISR
primaria). Esta manifestación es mayor en sitios de impacto y presión, así
como también en pezones, axilas, periné y mucosa bucal (esta última
patognómica).

– Disminución del vello púbico y axilar en mujeres, por disminución

androgénica.

– Vitiligo.

– Melanoniquia longitudinal. Pigmentación amarronada del plato ungueal

por la activación simple de los melanocitos del lecho ungueal. Forma de
presentación en raros casos.
Cardiovascular
– Deshidratación e hipotensión Sistólica y Diastólica. La sistólica suele ser <
110 mmHg.
– Mareos + Ortostatismo.
Neuromuscular
– Gran deseo por el consumo de sal.
– Aumento del sentido auditivo, del olfato y del gusto (raros).
– Mialgias, Parálisis muscular fláccida (rara) → Por hiperpotasemia.
OMA
– Dolores articulares (raramente).
– Calcificacion de articulaciones cartílagos condrales (raro).
Sexual y reproductivo
– Impotencia, disminución de la líbido en hombres.
– Amenorrea en mujeres (a veces, debida a múltiples factores).
Finalmente, la forma de presentación de la ISR AGUDA
– Náuseas prominentes, vómitos y colapso vascular.
– Pueden estar en shock y aparecer cianóticos y confundidos.
– Los síntomas abdominales pueden adoptar la forma de un abdomen
agudo.
– Pueden presentar hiperpirexia con temperaturas de hasta 40,5 celsius.
– También comatosos.

– Un caso especial lo conforma la hemorragia suprarrenal aguda, en la cual

el paciente se deteriora rápidamente con colapso, dolor abdominal o de
flancos, náuseas, con o sin hiperpirexia.
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