UNIVERSIDAD NACIONAL

PEDRO RUIZ GALLO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

“LIPOPROTEINAS”

 DOCENTE :

Mg. Doyle Isabel Benel

Fernandez

 INTEGRANTES :

CHIMPEN LLONTOP, Oscar

MORI VALLADOLID, Levi
MUÑOZ BOCANEGRA, Marco
TARRILLO ALARCÒN, Hanz
TOCTO TOMAPASCA, Luis

Lambayeque-Perú
2017
I. INTRODUCCION:

Las lipoproteínas son moléculas compuestas de proteínas y de grasa, encargadas de

trasladar el colesterol y otras sustancias similares a través de la sangre.

Su apariencia física es esférica, son hidrosolubles y presentan un núcleo de lípidos

apolares, tales como el colesterol esterificado y los triglicéridos; están cubiertas de una
capa externa cubiertas de apoproteinas, fosfolípido y colesterol libre.
Buena parte de las enzimas, toxinas y antígenos pertenecen a este tipo.

Por su lado, las proteínas de las lipoproteínas son las encargadas de ejecutar una función
muy importante, como es la estabilización de las moléculas de lípidos, tales como
triglicéridos o el colesterol, dentro de un entorno acuoso en la sangre, a través de la
cual” navegan”.

Por otra parte, la apolipoproteínas son excelentes indicadoras del tipo de lipoproteínas
del que se trata. Entonces, los receptores de las lipoproteínas de una célula son capaces
de identificar los diferentes tipos de lipoproteínas, además de dirigir y controlar su
metabolismo.
Existen diferentes tipos de lipoproteínas dependiendo de la densidad que ostenten:

Quilomicrones, son los encargados del transporte de los triglicéridos fosfolípidos y

colesterol ingeridos en la alimentación, los recogen en el intestino delgado, llevándolos
luego hacia los tejidos a través del sistema linfático; poseen baja densidad.
Lipoproteínas de muy baja densidad o VLDL, son complejos sintetizados mediante el
hígado transportan los triglicéridos especialmente hacia los tejidos extra hepáticos,
presentan una baja densidad, aunque superior a los quilomicrones; lipoproteínas de
densidad intermedia o IDL, es un complejo que se encuentra en la mitad del camino
entre las lipoproteínas de muy baja densidad y las de baja densidad. Su duración es
relativamente corta y se hallan normalmente en la sangre en concentraciones bajísimas,
lipoproteínas de baja densidad o LDL, la mayor cantidad del colesterol se transporta en
la sangre unido a proteínas, cuyo resultado son justamente las lipoproteínas de baja
densidad; cuando la célula demanda colesterol a instancias de la membrana plasmática;
y lipoproteínas de alta densidad o HDL, se trata las lipoproteínas que se ocupan del
transporte del colesterol desde los tejidos hasta el hígado; como consecuencia de una de
sus principales actividades, que es la de retirar el colesterol de las arterias y llevarlo de
nuevo al hígado para su excreción, se la conoce popularmente como colesterol bueno;
son las más densas y más pequeñas.
A mayor densidad habrá menor contenido de lípidos.
 Lipoprot Origen Densidad % % TG % PL % CE % CL
eína (g/ml) proteína
QM Intestino <0,95 1-2 85-88 8 3 1

VLDL Hígado 0,95- 7-10 50-55 18-20 12-15 8-10

1,006
IDL VLDL 1,006- 10-12 25-30 25-27 32-35 8-10
1,019
LDL VLDL 1,019- 20-22 10-15 20-28 37-48 8-10
1,063
HDL2 Intestino 1,063- 33-35 5-15 32-43 20-30 5-10
Higado 1,125
QM,
VLDL
HDL3 Intestino 1,125- 55-57 3-13 26-46 15-30 2-6
Hígado 1,21
QM,VLD
L
QM = quilomicrón; VLDL = very low density lipoprotein; IDL = intermediate
density lipoprotein; LDL = low density lipoprotein; HDL = high density lipoprotein

II. CONCEPTO DE LIPOPROTEINAS:

Debido a que son insolubles, los lípidos del organismo no pueden circular
libremente en el plasma por ello se combinan a otros compuestos para poder
transportarse. Por ejemplo los ácidos grasos libres se unen a la albumina
plasmática y el resto de lípidos sanguíneos se integran en estructuras más
complejas llamadas lipoproteínas.
Las diferentes lipoproteínas constituyen estructuras macromoleculares muy
diferentes entre sí, en lo que se refiere al porcentaje de sus componentes,
metabolismo y función. Sin embargo comparten ciertas características
estructurales, en general, las lipoproteínas están formadas por un núcleo de
triglicéridos y colesterol esterificado, rodeados por una capa de fosfolípidos,
colesterol libre y apoproteínas. Esta capa periférica polar es la que permite que
las lipoproteínas sean soluble y pueda circular en el plasma.
III. ESTRUCTURA Y COMPOSICIÓN:

COMPONENTES LIPIDICOS DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Ácidos grasos: son compuestos orgánicos saturados o insaturados en las
lipoproteínas se presentan esterificados.
Glicéridos: son lípidos apolares formados por una molécula de glicerol
esterificado con unas dos o tres moléculas de ácidos grasos.
Fosfolípidos: son lípidos antipáticos complejos que en su estructura molecular
presentan como sustituyente el radical fosfato.
Colesterol. Este esteroide es apolar cuando está esterificado con un ácido graso y
polar cuando no lo está.

COMPONENTES PROTEICOS: LIPOPROTEINAS

Facilitan la solubilidad de las lipoproteínas además e confieren selectividad
tanto en su reconocimiento por parte de los receptores como cuando operan
como cofactores de las enzimas que actúan sobre ellas. Las apolipoproteínas
pueden hallarse en la superficie de la partícula o tener una parte en la superficie
y otra parte sumergida dentro de la partícula. Las proteínas que se hallan
exclusivamente en la superficie pueden transferirse entre las lipoproteínas
durante el metabolismo de estas partículas.

COMPOSICIÓN DE LOS COMPLEJOS LIPOPROTEICOS:

IV. CLASIFICACION:
La ultra centrifugación de las lipoproteínas ha permitido clasificarlas de forma
tradicional, según su densidad en:

 Quilomicrones
 HDL
 VLDL
 IDL
 LDL
1. QUILOMICRONES:
Los quilomicrones, juntamente con otras macromoléculas lipoprotéicas,
son los encargados de movilizar por el organismo los lípidos que se
ingieren en la dieta.

 ¿Qué son y de qué están compuestos los quilomicrones?

Los quilomicrones son macromoléculas lipoprotéicas, es decir, son
compuestos formados por varias moléculas, de origen lipídico y proteico.
Las lipoproteínas forman una monocapa lipídica, en el interior de la cual
se retienen lípidos, como triglicéridos o colesterol, que han de ser
transportados por el cuerpo. Están compuestos por apolipoproteínas (Apo
A, B, C y E), que son las proteínas encargadas de que la macromolécula
viaje por el torrente sanguíneo. Se sitúan en la envoltura

Fig. 1: Vista esquemática de un quilomicrón y de su interior

 ¿Dónde se forman los quilomicrones?

Los quilomicrones se sintetizan en el epitelio del intestino. Su síntesis
empieza en el retículo endoplasmático de los enterocitos que forman el
epitelio. En el interior de los quilomicrones se incluyen los triglicéridos y
otros lípidos absorbidos por los enterocitos, para incorporarlos al
organismo. Una vez formada la monocapa lipídica son liberados en el
espacio intercelular y migrarán a través del sistema linfático.

 ¿Cuál es la función de estas macromoléculas lipoprotéicas?

Los quilomicrones viajan por el sistema linfático hacia los músculos y el
tejido adiposo. En el sistema linfático maduran, añaden proteínas, como
la Apo C-II o la Apo E a su estructura, procedentes de las HDL.
 Una vez completamente preparado el quilomicrón se trasvasa al sistema
sanguíneo. Cuando un quilomicrón entra en contacto con una célula de
alguno de estos dos tejidos la lipoproteína Apo C-II hace reaccionar a un
enzima extracelular de las células, la lipoproteína lipasa. Al ser activada
por la Apo C-II, el organismo se asegura que la lipoproteína lipasa solo
actua sobre las lipoproteínas maduras. Ésta enzima hidroliza los
triglicéridos que forman la monocapa del quilomicrón, permitiendo la
captación de los lípidos por las células musculares o conjuntivas que
usarán esos lípidos.

Cuando los quilomicrones pierden los triglicéridos que transportaban en

su interior disminuyen en tamaño y su concentración relativa de
colesterol aumenta. A estas moléculas se las denomina remanentes de
quilomicrones. Estos remanentes viajan por el sistema circulatorio y se
eventualmente se unen específicamente a la membrana de las células
hepáticas. En su camino hacia el hígado los remanentes de quilomicrones
intercambian de nuevo la Apo C-II con las HDL, para renovar el ciclo de
la lipoproteína. Cuando los remanentes llegan al hígado se integran en la
membrana del hepatocito mediante un proceso de endocitosis.
Liberando su colesterol, que será catabolizado. Los remanentes de
quilomicrones sufren un proceso similar a las HDL, la única diferencia
entre ambos tipos de lipoproteínas es su origen, puesto que las HDL se
forman en el propio organismo (origen endógeno) y no como resultado
de la absorción de lípidos en la dieta (origen exógeno).

2. HDL:
Entre los datos que es aconsejable vigilar en un análisis de sangre
encontramos el colesterol HDL. Este colesterol se denomina así por sus
siglas en inglés High Density Lipoprotein, traducido como lipoproteínas
de alta densidad. Este tipo de colesterol tiene que estar balanceado con el
colesterol LDL (low density lipoproteins, lipoproteínas de baja
densidad). Además de los mencionados podemos encontrar en el torrente
sanguíneo otras lipoproteínas, como quilomicrones, lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL) e IDL de densidad intermedia.
 Fig. 2: Imagen esquemática de una macromolécula de
HDL con colesterol en su interior.

 ¿Qué es exactamente el colesterol HDL?

Las lipoproteínas son, como su nombre indica, complejos
macromoleculares de lípidos y proteínas, que viajan en el torrente
sanguíneo. Estos complejos forman una monocapa de lípidos, similares a
los de la membrana citoplasmática. Su función es la de transporte de
moléculas, normalmente lípidos, por el torrente sanguíneo. Las moléculas
de HDL son las de pequeño tamaño, en el interior llevan poca carga, y a
medida que circulan por el torrente sanguíneo van introduciendo en su
interior colesterol. Los HDL transportan el colesterol sobrante del cuerpo
hasta el hígado, donde será metabolizado. Por lo que el colesterol HDL
es aquel que se encuentra embebido en estas moléculas y no libre en la
sangre. El colesterol de las HDL supone un 20 a 30% del colesterol total
del colesterol sanguíneo.

 ¿Qué tipos hay de HDL?

Existen tres tipos de HDL, dependiendo de su densidad. Se denominan
HDL1, 2 y 3. El HDL 3 es de menor densidad y tamaño, recién salido del
hígado, por ejemplo. Mientras que los HDL 1 son aquellos que están a
punto de volver a ser captados por el hígado para su metabolismo. De
esta manera el colesterol no está libre en sangre, con la consecuente
disminución de las placas coronarias formadas por deposición de
colesterol en las venas y arterias.

 ¿Es bueno tener el HDL alto y malo tenerlo bajo?

El colesterol HDL también se denomina en ocasiones, y sobre todo para
explicarle al paciente, colesterol bueno. Aunque esta afirmación es
parcialmente cierta, este tipo de colesterol no es mejor tenerlo demasiado
alto.
 Si bien es importante que esté equilibrado con el colesterol LDL,
estigmatizado como colesterol malo. Aunque se ha publicado que unos
niveles en sangre de colesterol HDL superiores a 60 mg por mililitro
puede ayudar a prevenir contra las enfermedades cardíacas. Estos
datos todavía no han tenido una evidencia científica que los soporte. Del
mismo modo unos niveles inferiores a 35- 40 mg/ml no se puede
asegurar que pueden propiciar la aparición de enfermedades del corazón.
Lo que sí se puede asegurar científicamente es que los niveles de HDL
tienen que estar equilibrados con los niveles de LDL, puesto que el
supone que el cuerpo tiene capacidad de reciclar el colesterol sobrante.

¿Qué afecta a la concentración en sangre de HDL?

El sexo de los individuos influye, presentando los hombres una
concentración menor de HDL que las mujeres. Otros factores que pueden
ayudar a tener unos buenos niveles de HDL son el deporte y el sexo, así
como el consumo moderado de alcohol. Por el contrario el tabaquismo o
la vida sedentaria influyen negativamente en su concentración.
Finalmente un factor obvio que influye en su concentración es el factor
genético.

3. IDL:
Las lipoproteínas de densidad intermedia, o IDL (d < 1,019 g/ml, > 1,006
g/ml) son un grupo minoritario de lipoproteínas .Su contenido apoproteico
consiste en apo B100 y E. Estas lipoproteínas más pequeñas y densas que
aquellas que las VLD, presentan una menor proporción relativa de
triglicéridos respecto al colesterol, como corresponde a su origen
mayoritario como producto de la lipólisis de las VLDL. Se cree que
aproximadamente la mitad de las partículas de IDL son capturadas a nivel
hepático por receptores que reconocen apo E, mientras que la otra mitad son
convertidas en LDL.

En una situación de ayunas como en la que se realizan la mayoría de análisis

clínicos, las IDL proceden mayoritariamente de las VLDL. Sin embargo, en
una situación posprandial o en algunas situaciones patológicas pueden
producirse e incluso acumularse partículas de IDL que correspondan a
quilomicrones residuales. La enfermedad prototipo de acumulación de IDL
es la disbetalipoproteinemia familiar, que es debida en parte a la presencia de
variantes genéticas específicas de apo E (lo que se conoce como genotipo
apo E2/E2) que parecen tener una menor afinidad por los receptores apo E-
específicos hepáticos.
 4. LDL:
Las lipoproteínas de baja densidad, o LDL (d < 1,063 g/ml, > 1,019 g/ml), se
caracterizan por su contenido en apo B-100 y tienen como componente
lipídico mayoritario los ésteres de colesterol. La función de las LDL es el
transporte y entrega de colesterol a las células, incluyendo tejidos periféricos
e hígado. Las LDL son reconocidas por los receptores de LDL situados en la
membrana plasmática que reconocen apo B-100 y apo E. El receptor de LDL
es sintetizado por múltiples estirpes celulares y viaja hacia la membrana
plasmática quedando fijado por una proteína, denominada clatrina, en unas
zonas específicas que se denominan hoyos revestidos. Aproximadamente
cada 5 min, se hayan unido o no LDL, estos hoyos revestidos experimentan
endocitosis y son transportados hacia el citoplasma en forma de endosomas.

En el caso de que contengan LDL unidas al receptor, el contenido proteico y

lipídico de las mismas es hidrolizado hasta formar aminoácidos y colesterol
no esterificado.

El colesterol no esterificado es tóxico para las células por encima de una

cierta concentración y, por tanto, debe ser o bien utilizado (para síntesis de
membranas o de hormonas esteroideas, por ejemplo), o bien convertido por
enzimas del tipo acil:colesterol aciltransferasa (ACAT) en ésteres de
colesterol, forma en que pueden ser guardados como reservorio celular de
colesterol. El receptor de LDL, una vez completado su ciclo celular, puede
ser degradado por la PCSK9 o bien reciclado para volver a comenzar el
ciclo.

La expresión y la funcionalidad adecuadas de los receptores de LDL son un

determinante importante de la concentración de LDL sérico.

V. RECEPTORES Y ENZIMAS PARA LIPOPROTEINAS:

 Receptor LDL:
Está presente en la mayoría de células, reconoce como ligando a la
apoproteína B-100 que se encuentra en VLDL, IDL y LDL.

El receptor LDL es una proteína integral de membrana de 115 kDa, con cinco
segmentos funcionales diferenciados:
- Dominio I: Segmento compuesto de 280 aminoácidos que se proyectan al
exterior de la célula, en el que se encuentra el lugar de unión de la apo B-100.
Es rico en cisteínas y residuos de glutamato y aspartato que le permiten atraer
y fijar un sitio con carga contraria en el dominio C-terminal de apo B-100
 - Dominio 2: Secuencia homologa a la del precursor de factor de crecimiento
epidérmico, tiene dos cadenas N- oligosacaridicas
- Dominio 3: Rico en serinas y treoninas unidas a oligosacáridos
- Dominio 4: Hélice α de 22 residuos de aminoácidos predominando los
hidrofóbicos, que son los que atraviesan la bicapa lipídica de la membrana
celular
- Dominio 5: Extremo C-terminal de 50 aminoácidos, inmerso en el citosol

La síntesis de receptores LDL es regulable, cuando aumenta el colesterol

intracelularmente se inhibe la producción de receptores.

 Receptor de remanentes: LRP

Ha sido designada como una proteína relacionada de receptor LDL siendo su
ligando principal el apo E.
Apo C-I inhibe la unión y captación prematura de quilomicrones y VLDL.
Es abundante en hígado, cerebro y placenta. Su síntesis no se ve afectada por los
niveles intracelulares de colesterol.

 Receptor “recolector de residuos”:

Es menos específico que los anteriores, estos receptores fijan LDL modificado
químicamente. Juegan un papel importante en la captación, por macrófagos,
de lipoproteínas alteradas. Su síntesis no es regulada.

 Receptor de HDL:
Se encuentra presente en células adiposas, endotelio vascular y fibroblastos.
Ligan apo A-I, A-II y A-IV. La interacción de HDL con el receptor inicia un
sistema de señales que promueve la transferencia de colesterol intracelular a la
membrana plasmática y desde allí a HDL. Su función es importante en el
transporte inverso de colesterol, que elimina el colesterol de células extra
hepáticas.

ENZIMAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS

 Lipoprotein Lipasa: LPL

Es una enzima extracelular que tiene como cofactores a fosfolípidos y la apoC-
II, cuya función es hidrolizar los triglicéridos provenientes de quilomicrones y
lipoproteínas de muy baja densidad degradándolos hasta glicerol y tres ácidos
grasos.
Se encuentran en vasos sanguíneos y células endoteliales
 Lipasa hepática: LH
Se trata de una enzima extracelular inductible por insulina, es decir la insulina
aumenta la velocidad con la que se sintetiza lipasa hepática, que se une al
hepatocito, encargado de degradar triglicéridos y fosfolípidos
Además participa en la transformación de las IDL en LDL.
 Lecitin Colesterol Aciltransferasa: LCAT
Se trata de una lipasa libre en el plasma, aunque suelen ir unidad a HDL.
En la circulación la LCAT se une a su cofactor (apoA-I) el cual está presente en
la superficie de las partículas de HDL y catalizan la transferencia de un ácido
graso de lecitinas (fosfatidilcolina) al colesterol para formar lisolecitina y éster
de colesterol.

Fig. 3: Reacción de LCAT

 Acil Colesterol Aciltransferasa: ACAT

Cataliza la transferencia de un ácido graso a una molécula de colesterol para
formar esteres de colesterol, todo esto dentro de la célula.

 Colesterol esterasa: CE
Es una enzima intracelular de acción inversa a ACAT.

 HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa):

Esta enzima controla la velocidad de la vía del mevalonato, vía metabólica que
produce colesterol junto a otro isoprenoides
Se encuentra anclada al retículo endoplásmico y su actividad aumenta el
catabolismo de LDL haciendo disminuir los niveles plasmáticos de colesterol
con lo cual disminuye el riesgo de ateroesclerosis.
Es la enzima diana para un amplio número de fármacos llamados estatinas cuya
función es disminuir las concentraciones de colesterol en la sangre
Fig. 4: Vía del Mevalonato
 Lipasa ácida:
Se encuentra en los lisosomas e hidroliza tanto triglicéridos como ésteres de
colesterol.

 Proteína de Transferencia de Ésteres de Colesterol: CETP

Las CETP circulan unidas a HDL y realizan el intercambio de Ésteres de
Colesterol y Triacilgliceridos entre HDL2 y VLDL y LDL
Fig. 5: Mecanismo de Reacción de la CETP

Fig. 6: Enzimas implicadas en el metabolismo de lipoproteínas

VI. METABOLISMO Y VIAS DE ABSORCION:
El ser humano dispone de colesterol gracias a dos vías principalmente; la
exógena directamente a través de los alimentos y la endógena que sintetiza el
hígado. Exista también una tercera considerada como la del retorno para el
colesterol.

a) Vía exógena: Transporta los lípidos de la dieta desde el intestino a sus diferentes
destinos metabólicos en diversos tejidos. Los triglicéridos, colesterol y
fosfolípidos que provienen del intestino son ensamblados en los quilomicrones
(QM) que contienen la apo-B 48 sintetizada en el intestino, ésta es una
apoproteína B más corta que la B100 de origen hepático. Los QM además
contienen apo A-I, A-II y A-IV y son vertidos desde el intestino a la linfa para
alcanzar luego el torrente sanguíneo. En la circulación son hidrolizados por el
sistema de la lipasa lipoproteica (LPL) del endotelio vascular, del músculo y del
tejido adiposo y en el hígado por la lipasa hepática (LH). Los QM a medida que
circulan van perdiendo TG y van haciéndose más pequeños y densos,
enriqueciéndose más en colesterol, transformándose en remanentes de QM.
Adquieren a su vez desde las HDLs apo CII que es el activador de la LPL y apo
E que es imprescindible para la unión a receptores hepáticos que no reconocen a
la apo B48 al no contener la región para ser reconocida por el receptor. Estas
partículas son retiradas de la circulación por el hígado utilizando los receptores
para LDL y en menor proporción por un sistema de receptores distinto
denominados LRP-1 (LDL receptor-related protein) el que actúa en conjunto con
el proteinglicano de superficie celular (PG). Casi todos los TG que son
transportados por los QM son utilizados en los tejidos extrahepáticos mientras
que casi todo el colesterol es entregado nuevamente al hígado. Una pequeña
proporción de los remanentes de QM son extraídos por tejidos periféricos.

Fig. 7: Vía Exógena del transporte lipídico

b) Vía endógena: Las VLDL son las encargadas de iniciar el metabolismo de los
lípidos endógenos. Son sintetizadas en el hígado, donde el colesterol y los
triglicéridos de origen hepático son empaquetados junto a fosfolípidos y
apoproteínas B-100, C y E, formando las VLDL nacientes. Las VLDL circulantes
sufren un proceso catabólico que da como resultado VLDL residuales o
lipoproteínas de densidad intermedia (IDL). Estas pueden ser captadas por los
receptores hepáticos de las LDL y eliminadas de la circulación; el resto son
hidrolizados por la lipasa hepática (LH). Así surgen las LDL por transformación
de las VLDL. Las LDL constituyen los principales transportadores del colesterol
plasmático hacia los tejidos. Sin embargo el 75% de la captación de las LDL
ocurre en el hígado, el resto en las glándulas suprarrenales y tejido adiposo. Para
que este proceso se realice se necesita de Apo B100 y receptores para su
reconocimiento. Una vez en el interior de la célula la partícula es degradada en
sus componentes proteicos y lipídicos. El colesterol libre en exceso es
reesterificado por la Acil coA colesterol acil transferasa (ACAT) para el
almacenamiento intracelular.
c) Vía para el transporte del colesterol desde la periferia al hígado (vía de
retorno).
Es un sistema mediado por apo AI, contenido en las HDL, utilizado en el
transporte del colesterol desde la periferia hacia el hígado. Este sistema está
interconectado con la vía exógena y endógena del transporte de lípidos. Sirve de
reservorio circulante para apoproteínas: apo C-I, apo C-II y apo E. Las partículas
HDL derivan de precursores complejos aportados por el hígado e intestino. La
vía se inicia cuando las HDL nacientes, provenientes del hígado o intestino
delgado incorporan CL desde las membranas celulares.
Fig. 8: Vía Endógena del transporte lipídico
 En este proceso la lecitin-colesterol-acil-transferasa (LCAT) esterifica el CL con
ácidos grasos provenientes de la posición C-2 de la lecitina que son transferidos
al C-3- OH del colesterol libre. Al incorporar colesterol la partícula HDL se
transforma de discoidal en esférica HDL2 y luego en HDL3 y vuelve nuevamente
al hígado donde es incorporada mediando receptores específicos para apo A-I.
Los macrófagos también vía receptores incorporan a las HDL y éstas captan
colesterol y apo E en el interior de ellos. La presencia de apo E en las HDL
facilita posteriormente la captación por los receptores hepáticos y su catabolismo.
La función principal de las HDLs es el intercambio de colesterol libre y su
esterificación. Las HDL al captar el colesterol de las membranas celulares,
reducen el colesterol almacenado dentro de las células al momento que éste se
desplaza para reemplazar el colesterol retirado de las membranas. El CE de las
HDL a su vez puede ser transferido a las LDL y VLDL mediante la acción de la
enzima asociada, denominada proteína de transferencia para ésteres de colesterol
(CETP). La ventaja de este paso es permitir mediante un doble mecanismo de
receptores para LDL y HDL devolver colesterol al hígado. Esta vía de transporte
retrógrado de colesterol es un mecanismo importante en la prevención de la
aterogénesis.

Fig. 9: Vía de retorno del transporte lipídico

VII. ATEROSCLEROSIS
Es una enfermedad de evolución crónica, caracterizada por la formación de
placas de tejido fibroso y elementos lipídicos con el curso de la adherencia
plaquetaria en el endotelio de las arterias. La placa aterosclerosa va obstruyendo
paulatinamente los vasos hasta producir insuficiencia del riego sanguíneo en el
territorio tributario de dichas arterias. Esta obstrucción puede ser parcial o
completa. Se cree que la aterosclerosis comienza cuando la capa íntima de las
arterias es dañada, ocasionando pérdidas de las células de la superficie endotelial
y exponiendo las células del músculo liso subyacente a los lípidos séricos y a las
plaquetas, permitiendo el depósito de lípidos, la proliferación celular del
músculo liso y la formación de estrías grasas. Esta proliferación celular, proceso
clave en la aterogénesis, es estimulada por las lipoproteínas de baja densidad
(LDL) y los factores de crecimiento derivados de las plaquetas.

La disminución del flujo sanguíneo regional y del suministro de oxígeno

(isquemia) se debe a la obstrucción que produce la placa de ateroma, a la
trombosis intravascular y a la vasoconstricción arterial que probablemente
ocurren en los sitios de la lesión endotelial, la superficie de las capas fibrosas o
en el centro necrótico expuesto de las placas ulceradas. Otro factor de
disminución del flujo sanguíneo regional puede ser la aparición de hemorragias
en las placas o por embolia de una porción de la placa ateromatosa. Se acepta
que la lesión inicial de la aterosclerosis es la estría grasa macroscópicamente
identificada como una mancha o raya amarilla en la íntima de las arterias
formadas por células espumosas y que protruyen en la luz del vaso. Estas
aparecen en la mayoría de las personas jóvenes de todos los grupos raciales y
geográficos, son benignas y no producen síntomas. La estría grasa puede
progresar al siguiente estadio denominado placa fibrosa que consiste en una
elevación de la capa íntima que contiene un núcleo central amorfo y amarillento
llamado ateroma.
Mientras que los macrófagos son el principal constituyente de la estría grasa, las
placas fibrosas están formadas fundamentalmente por células musculares lisas.
Durante la aterogénesis los ésteres de colesterol que penetran en la pared arterial
son fagocitados por macrófagos formándose las llamadas células espumosas.
Actualmente la hipótesis más aceptada es que la aterogénesis se desarrolla tras la
lesión de las células endoteliales de la íntima por agentes químicos
(hipercolesterolemia crónica, homocistinemia, etc.), por lesión mecánica
(hipertensión arterial) y/o lesión inmunológica (como ocurre después de
trasplante cardíaco o renal).
1. ETILOGÍA:
FACTORES DE RIESGO DE ATEROSCLEROSIS
Herencia: Aun cuando no son conocidos con precisión los factores
genéticos específico para la herencia de aterosclerosis y específica mente de
cardiopatía isquémica, es un hecho conocido que estas patologías aparecen
con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes familiares de la
enfermedad (hermanos, padres, tíos, abuelos), por lo que se ha invocado el
factor hereditario en la aparición de aterosclerosis y cardiopatía isquémica.

Sexo: La angina de pecho, el infarto del miocardio y la muerte súbita

afectan primordialmente al sexo masculino en relación de 4 a 1, en
comparación con la mujer. Dado que la frecuencia de aterosclerosis y sus
complicaciones cardiovasculares aumentan en la mujer después de la
menopausia, se ha postulado que las hormonas sexuales femeninas ejercen
algún efecto benéfico en la prevención o retardo de aparición o progresión de
la aterosclerosis.

Hipercolesterolemia: Es uno de los factores más importantes en la

génesis de la aterosclerosis y sus complicaciones. Los mecanismos por los
que se conduce al proceso ateromatoso son probablemente varios:
a. Favoreciendo la lesión endotelial inicial
b. Promoviendo la acumulación lipoídica y la progresión de la enfermedad
estimulando la proliferación celular
c. Incrementando la reactividad plaquetaria y alterando la producción de
prostaglandinas.
El efecto protector de las lipoproteínas HDL se debería a la capacidad para
arrastrar fuera de las arterias el colesterol depositado en su pared. El riesgo
de padecer cardiopatía coronaria es inversamente proporcional a la cifra de
colesterol HDL y directamente proporcional a la de colesterol LDL.
Tabaquismo: Los estudios epidemiológicos han demostrado la relación
entre el consumo de cigarrillo y la mortalidad general y la cardiovascular
principalmente por cardiopatía isquémica. También se ha demostrado mayor
extensión y gravedad de la arterosclerosis entre individuos fumadores. Como
mecanismos aterogénicos se plantean:
a. Efecto directo sobre la pared arterial producido por hipoxia secundaria al
monóxido de carbono.
b. Movilización de catecolaminas por acción de la nicotina
c. Reducción de la concentración plasmática de HDL
d. Potenciación de la reactividad plaquetaria y alteración en la producción
de prostaglandinas.
e. Aumento en la síntesis de fibrinógeno.
 Hipertensión arterial: Ha sido reconocida como uno de los factores
aterogénicos fundamentales. El efecto mecánico y la distensión pulsátil de la
arteria es fundamentalmente lo que provoca proliferación de la íntima y
aumento de la capa media arterial aunque también puede incrementar la
permeabilidad para el paso de colesterol. Tiene un efecto importante aditivo
cuando se asocia a la hipercolesterolemia.

Estrés: El estrés ambiental al que se en cuentra sometido el habitante de

las grandes ciudades industrializadas, se ha constituido en un factor de riesgo
aterogénico. De esta manera, el estado de tensión emocional estimula el
sistema adrenérgico, lo que aumenta la frecuencia cardíaca y la presión
arterial, así como la producción de ácidos grasos libres que terminan por
depositarse en la íntima arterial engrosando la placa de ateroma.
Vida sedentaria, con poco ejercicio físico, ya que éste modifica muchos
factores de riesgo, y en última instancia disminuyendo la respuesta
inflamatoria en la pared de las arterias.
Otros factores de riesgo: Aceleran la progresión de la aterosclerosis la
diabetes, la dieta rica en grasa saturada, la obesidad, el sedentarismo. En este
sentido ha sido reiteradamente demostrado el efecto favorable del ejercicio
sobre el metabolismo lípido, produciendo un aumento de lipoproteínas de alta
densidad (HDL) y una disminución de los triglicéridos y de las lipoproteínas
de baja densidad.

2. PATOGENIA
Se sabe que la aterosclerosis es un proceso inflamatorio crónico en la pared de
las grandes arterias que ocurre en respuesta a una agresión sobre el endotelio. El
desarrollo de este proceso tiene lugar fundamentalmente en la capa íntima
arterial donde se desarrolla la placa de ateroma. Los agresores pueden ser uno o
varios factores en un mismo individuo: tabaco, hipertensión arterial, diabetes
mellitus, hiper-homocisteinemia, lipoproteínas, ácidos grasos libres o ciertas
infecciones (Helicobacter Pylori, Clamidia pneumoniae) La placa de ateroma
tiene su origen en la placa lipídica que se observa ya al nacimiento en las
grandes arterias y se transforma con el transcurso del tiempo en la placa de
ateroma, que inicialmente no provoca síntomas, pero que suele manifestarse por
las enfermedades del síndrome ateroscleroso cuando se asocian los factores de
riesgo de la aterosclerosis.
Los factores de riesgo provocan desgarros en la luz de las arterias de mediano y
grueso calibre, en los que se depositan sustancias grasas, inflamación y
finalmente estrechamiento de la luz de las arterias y obstrucción al flujo
sanguíneo. El colesterol (LDL) se deposita dentro de las placas de ateroma
cuando las concentraciones de las liproproteínas de baja densidad o LDL son
altas. Las células de la pared arterial interpretan este depósito como una invasión
y excitan al sistema inmune que provoca una inflamación.
Las células inmunitarias excitadas son los monocitos circulantes que penetran en
la pared de la arteria, se transforman en macrófagos y comienzan a fagocitar
partículas LDL, convirtiéndose en células espumosas. La inflamación forma
también una cápsula de tejido fibroso entre la placa de ateroma y la arteria.
Conforme avanza la placa de ateroma, se produce un estrechamiento o estenosis
de la arteria, inicialmente parcial, hasta evolucionar a una completa obstrucción.
Además la placa de ateroma es frágil y puede romperse, sangrar y formar un
trombo o desprenderse de la pared de la arteria y provocar una embolia de
colesterol.
De forma esquemática, los elementos centrales de la patogénesis de la
ateroesclerosis son los siguientes:
• Daño crónico del endotelio, que se produce habitualmente de forma sutil
y progresiva, hasta terminar con la disfunción del mismo, lo que genera un
aumento de la permeabilidad, la adhesión de los leucocitos circulantes
(inicialmente monocitos) y aparición de un potencial trombogénico.
• Acumulación de lipoproteínas, fundamentalmente LDL, con alto
contenido en colesterol, en la pared del vaso sanguíneo afectado (generalmente,
en la capa íntima de una gran arteria).
• Modificación de las lipoproteínas acumuladas en la lesión por oxidación.
• Adhesión de los monocitos sanguíneos (y otros leucocitos) al endotelio,
seguido por su migración hacia la íntima y su transformación en macrófagos y
en células espumosas.
• Adhesión de las plaquetas.
• Liberación de factores por las plaquetas activadas, los macrófagos o las
células vasculares, que causan la migración de las células musculares lisas de la
capa media de la arteria hacia la capa íntima.
• Proliferación de las células musculares lisas en la íntima; estas células se
modifican y elaboran componentes de la matriz extracelular, como colágeno y
proteoglicanos, que se acumulan en la íntima, generando la cubierta fibrosa de la
placa de ateroma.
• Aumento en la acumulación de lípidos, tanto intracelularmente (en los
macrófagos y en las células musculares lisas) como extracelularmente.
• Las placas de ateroma pueden permanecer estables, con una densa capa
fibrosa y un componente inflamatorio y lipídico poco importante. Estas placas,
aunque pueden reducir de forma considerable la luz del vaso, generalmente no
producen una lesión aguda.
• Una placa puede devenir inestable (con tendencia a la ruptura) si presenta
una capa fibrosa fina, un gran núcleo lipídico y un proceso inflamatorio
importante. La ruptura de la placa puede generar un trombo.
 DAÑO CRONICO DEL ENDOTELIO
Las causas específicas de la disfunción endotelial en la ateroesclerosis temprana
aún no se comprenden en su totalidad. Posibles culpables incluyen la
hipertensión, la hiperlipidemia, las toxinas del humo del tabaco, la homocisteína
y agentes infecciosos. Sin embargo, las dos causas principales de disfunción
endotelial son la hipercolesterolemia y las perturbaciones hemodinámicas.
En cuanto a las perturbaciones hemodinámicas, una observación frecuente es
que las placas de ateroma se acumulan en los orificios de entrada de los vasos
(ostia), en las zonas de ramificación y en la pared posterior de la aorta
abdominal, sitios donde se observa un flujo sanguíneo turbulento. Estudios in
vitro han mostrado que la presencia de un flujo laminar induce la expresión de
genes protectores frente a la ateroesclerosis (por ejemplo, la enzima antioxidante
superóxido dismutasa).

Una dislipoproteinemia puede generarse bien a causa de una mutación que

modifica una lipoproteína o un receptor de ésta, o bien a causa de otras
enfermedades que afectan los niveles circulantes de lípidos (como el síndrome
nefrótico, el alcoholismo, el hipotiroidismo o la diabetes). Alteraciones comunes
en las lipoproteínas son: aumento en los niveles de colesterol-LDL, disminución
en los niveles de colesterol-HDL o aumento en los niveles de lipoproteína (a).
Los mecanismos por los que la hiperlipidemia contribuye a la aterogénesis
incluyen:

- La hiperlipidemia crónica (sobre todo hipercolesterolemia), puede inducir

directamente la disfunción endotelial, al aumentar la producción local de
especies reactivas de oxígeno (ERO); los radicales libres del oxígeno pueden
dañar los tejidos y acelerar la desaparición del óxido nítrico (NO), reduciendo su
actividad vasodilatadora;

- En la hiperlipidemia crónica, las liproteínas se acumulan dentro de la íntima.

Estos lípidos se oxidan por efecto de los ERO generados por los macrófagos o
las células endoteliales. Las LDL oxidadas son detectados por los receptores
"scavenger" (carroñero), diferentes de los receptores para LDL, son ingeridos
por éstos y se acumulan en los fagocitos, que pasan a denominarse "células
espumosas". Los LDL oxidados, además, estimulan la liberación de factores de
crecimiento, citoquinas y quimioquinas por las células endoteliales, que reclutan
más monocitos a la lesión. Finalmente, los LDL oxidados son tóxicos para las
células endoteliales y células musculares lisas, y pueden inducir su
funcionamiento anormal.
Por otro lado, aunque existen evidencias de que las infecciones pueden
desencadenar el proceso inflamatorio subyacente en la ateroesclerosis, esta
hipótesis aún tiene que probarse de forma concluyente. En placas
ateroescleróticas (pero no en arterias normales) se pueden detectar herpesvirus,
citomegalovirus o Chlamydia pneumoniae, y estudios epidemiológicos han
detectado niveles más altos de anticuerpos contra clamidia en pacientes con
ateroesclerosis severa. Sin embargo, puede deberse al hecho de que la bronquitis
por Chlamydia pneumoniae es frecuente en fumadores, una población de riesgo
de enfermedad cardiovascular.

PROLIFERACIÓN DE LAS CÉLULAS MUSCULARES LISAS

La proliferación de las células musculares lisas y la deposición de una matriz
extracelular por parte de éstas convierten una línea de grasa (la lesión inicial) en
un ateroma maduro, lo que contribuye a la progresión de la enfermedad. Las
células musculares lisas pueden provenir de la capa media de la arteria, pero
también de precursores circulantes, con una capacidad de proliferación y de
síntesis diferente. Factores de crecimiento implicados en la proliferación de las
células musculares lisas y la síntesis de la matriz extracelular incluyen PDGF
(liberado por las células endoteliales, los macrófagos y las células musculares
lisas), FGF y TGF-α. Las células musculares lisas reclutadas secretan sobre todo
colágeno, que estabiliza la placa. Sin embargo, las células inflamatorias
activadas de los ateromas pueden inducir la apoptosis de las células musculares
lisas (liberándose así el calcio acumulado en su interior, favoreciendo la
calcificación de la placa) y aumentar el catabolismo de la matriz extracelular, lo
que aumentaría la inestabilidad de la placa.

PAPEL DE LAS PLAQUETAS EN LA ATEROGENESIS

Las plaquetas se adhieren a la lesión endotelial y liberan tromboxano A 2
(TXA2), el cual es proagregante y vasoconstrictor; simultáneamente, las
plaquetas liberan endoperóxidos que potencian la síntesis en la pared arterial de
prostaciclina la cual tiene acción antiagregante y vasodilatadora. El des
equilibrio entre factores pro y antiagregantes plaquetarios es un factor
importante en el desarrollo de la aterogénesis.
El desequilibrio entre factores pro y antiagregantes plaquetarios es un factor
importante en la aterogénesis.

LÍPIDOS SÉRICOS Y ATEROESCLEROSIS

Evidencia reciente señala que la participación de reacciones oxidativas están
implicadas tanto en el inicio de la ateroesclerosis como en su progresión y
complicaciones. Más aún, la oxidación de LDL, a través de efectos citotóxicos
sobre las células endoteliales puede provocar la secuencia de hechos postulados
en la teoría de la injuria endotelial.
La relación entre patología vascular ateroesclerótica y aumento de los niveles de
colesterol plasmático ha sido ampliamente demostrada. Sin embargo, éste
constituye un factor más de los que se han asociado al desarrollo de placas
ateroescleróticas. Los otros factores clásicamente involucrados son hipertensión
arterial, sexo masculino, diabetes mellitus, niveles disminuídos de colesterol
HDL, tabaquismo y antecedentes familiares de ateroesclerosis. Existen otros
factores, interrelacionados, que se han encontrado asociados a enfermedades
ateromatosas en algunas series, como la distribución centrípeta de grasa
corporal, niveles elevados de insulina circulante, elevación de triglicéridos
plamáticos, niveles elevados de homocisteína y aumento de lipoproteína(a),
entre otros.
Existe gran variabilidad en la expresión clínica de la enfermedad con grados de
hipercolesterolemia semejantes. Más aún, al analizar las curvas de mortalidad
por enfermedad coronaria versus niveles de colesterol plasmático, se observa
que alrededor de un 40% de las muertes ocurren en sujetos con niveles de
colesterol bajo 240 mg/dl, lo cual subraya la importancia de considerar otros
antecedentes en esta patología.
Cabe destacar que en general se ha encontrado una relación estrecha entre
aumento del nivel colesterol plasmático y mortalidad por enfermedad coronaria
en hombres de edad mediana, pero esta relación se pierde en algunos grupos
como ancianos y mujeres.

OXIDACIÓN DE LDL Y ATEROESCLEROSIS

La captación a través de receptores LDL no se traduce en acumulación
importante de colesterol, debido a que la concentración intracelular de este
lípido regula, por retroalimentación, el número de receptores. En 1979 Goldstein
y colaboradores demostraron que partículas de LDL químicamente modificadas
(acetiladas), eran captadas ávidamente por los receptores “scavenger” o
“basurero”, formando células espumosas, cargadas de colesterol, debido a que
esta captación no es regulado por el contenido de colesterol intracelular.

La modificación biológica que ocurre con mayor probabilidad en el organismo

vivo es la oxidación de la lipoproteína inducida por radicales libres. Esto
determina numerosos cambios estructurales, que se inician con la peroxidación
de los ácidos grasos poliinsaturados presentes en la partícula.

La oxidación de LDL ha sido inducida con metales de transición (cobre, hierro)

en un ambiente acelular. Las principales células de la pared arterial (células
endoteliales, macrófagos, células musculares lisas) también son capaces de
oxidar LDL.
Se ha postulado que los efectos biológicos de las LDL oxidadas contribuyen al
inicio y progresión del proceso de ateroesclerosis. Por una parte la citotoxicidad
de las LDL oxidadas puede provocar disfunción endotelial y además promover
la evolución de la estría grasa a una lesión más compleja.
Esto se atribuye al poderoso efecto quimiotáctico de las LDL-ox sobre
monocitos, pero no a los neutrófilos.
Se plantea que el proceso inicial es la formación de LDL mínimamente
modificadas (LDL-mm) las cuales están levemente oxidadas. Estas lipoproteínas
inducirían la expresión en la célula endotelial de moléculas de adherencia,
secreción de proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1) y del factor
estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF). Estos eventos moleculares
resultarían en la unión de monocitos al endotelio y su posterior migración al
espacio subendotelial, donde las LDL-mm promueven su diferenciación a
macrófagos tisulares. Estas células transforman las LDL-mm en formas más
oxidadas, las cuales son captadas por los receptores scavenger, llevando a la
acumulación de colesterol. Además las LDL-ox son potentes inhibidores de la
motilidad de los macrófagos, lo cual promueve su retención en la pared arterial.
A raíz de estos hallazgos, se ha intentado el uso de antioxidantes,
específicamente vitamina E, para prevenir los efectos de la aterosclerosis.
Curiosamente, los estudios realizados hasta el momento, no han mostrado un
efecto beneficioso de suplementos de vitamina E en la prevención primaria o
secundaria de enfermedad coronaria.
Las células endoteliales activadas, expresan diversos tipos de moléculas de
adhesión de leucocitos, que provocan la adherencia de diversas células
circulantes a las zonas de daño endotelial. Una de estas, la molécula de adhesión
vascular tipo I (VCAM-1) se activa por hipercolesterolemia.
El factor estimulador de colonias de macrófagos, una citosina o factor de
crecimiento producido en esta íntima inflamada, induce la diferenciación de los
monocitos a macrófagos. Estos macrófagos activados producen citokinas
inflamatorias, proteasas y generan más radicales libres. De esta manera se
promueve una reacción inmunológica del tipo T helper 1 (Th1), con la liberación
de interferon-γ, que a su vez estimula la síntesis de factor de necrosis tumoral e
interleukina-1, los que promueven la secreción de moléculas citotóxicas en las
células vasculares.
Esta actividad inflamatoria, se acentúa en el síndrome metabólico ya que los
adipositos de estos individuos secretan también factor de necrosis tumoral. Otro
fenómeno asociado a inflamación son infecciones por Clamidya o
citomegalovirus, que pudieran asociarse a un mayor riesgo vascular.
En clínica, se ha observado que los niveles elevados de proteína C reactiva, un
marcador de inflamación, son un factor de riesgo cardiovascular. Más aún, estos
niveles elevados son un factor de mal pronóstico en pacientes con eventos
coronarios agudos. Se discute actualmente la inclusión de la proteína C reactiva
en la evaluación del riesgo en sujetos asintomáticos.
3. CLÍNICA
Las enfermedades que forman el síndrome de aterosclerosis y que se
caracterizan por afectación de las arterias por placas de ateroma y en
consecuencia obstrucción al flujo sanguíneo o isquemia son, dependiendo
de la arteria del órgano afectado:
Cardiopatía isquémica, con su máximo representante el infarto agudo de
miocardio, en el corazón.
Accidente Vascular cerebral, en forma de ictus o trombosis cerebral o
hemorragia cerebral, en el sistema nervioso central.
Claudicación intermitente, con su máxima gravedad de isquemia arterial
aguda de miembros inferiores.
Disfunción eréctil: Es la principal causa de impotencia en personas
mayores de 40 años.
Colitis isquémica, en las arterias de los intestinos.
Aneurisma de aorta, con su máxima gravedad en la disección de aorta.

4. PREVENCIÓN
Prevención primaria: Evitando que aparezcan los factores de riesgo como
la hipercolesterolemia o la hipertensión arterial. Para ello se debe promover
estilos de vida saludables como una dieta correcta o dieta mediterránea,
aumentar la actividad física y evitar el consumo de tabaco.
Prevención secundaria: Consiste en la administración de fármacos o
volver a un estilo de vida saludable cuando los factores de riesgo han
aparecido.
Prevención terciaria: Es el tratamiento específico de cada una de las
enfermedades que provoca el síndrome de aterosclerosis
IX. GLOSARIO

Situación postprandial: Constituye el estado metabólico habitual en el que se

encuentra el ser humano a lo largo del día, al producirse una superposición de
los productos absorbidos en las distintas comidas diarias.
Convertasa de proteínas subtilisina/kexina 9 (PCSK9): Es una proteína sérica
que se produce a nivel hepático y se une a los receptores para LDL, facilitando
su degradación.
ProteProteína que flocula con los polisacáridos extraídos de la cápsula del
neumococo C. Aparece en el plasma sanguíneo inmediatamente después de la
introducción de un antígeno en el organismo, y desaparece cuando, más tarde, se
forman los anticuerpos.
X. REFERENCIAS BIBLIGRÁFICAS

 Murray, Granner, Rodwell. “HARPER BIOQUÍMICA ILUSTRADA”.

17 ed. Editorial Manual Moderno

 TERESA L. ERRICOA,, XIANGYU CHENA, , JESÚS M. MARTIN

CAMPOS , JOSEP JULVEA, JOAN CARLES ESCOLÀ-GIL Y
FRANCISCO BLANCO-VACAA,( 2013), CLÍNICA E
INVESTIGACIÓN EN ARTERIOSCLEROSIS:MECANISMOS
BÁSICOSESTRUCTURA, FUNCIÓN Y METABOLISMO DE LAS
LIPOPROTEÍNAS PLASM ,ELSEVIE 29 (3 ) 99-103

 DR. CARLOS ZAVALA DEPARTAMENTO DE MEDICINA

INTERNA,(2000),
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Y SIGNIFICADO
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 BIOQUIMICA Y PATOLOGÍA MOLECULAR SEGUNDA EDICION,

REVERTÉ S.A BARCELONA X. FUENTES ARDERIU,
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 http://www.clinicalascondes.cl/clcprod/media/contenidos/pdf/med_11_1/
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 http://mural.uv.es/monavi/disco/primero/bioquimica/tema33.pdf