Rx 48

REVIEW & 1 PAGE

SUMMARY
BY RX 48
CHIANG MAI UNIVERSITY

0
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY

สารบัญ
Science หน้าที่
1. Pharmaceutical Technology 2
2. Medical Chemistry 26
3. Pharmacognosy 85
4. Pharmaceutical Analysis 88

0
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY

SCIENCE

1
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY

รูปแบบยา เปอร์เซ็นต์
ของแข็ง 44.61%
ของเหลว 23.04%
ปราศจากเชื้อ 15.69%
กึ่งแข็ง 10.78%
รูปแบบพิเศษอื่นๆ 5.88%

หมายเหตุ: แต่ละปีข้อสอบฟาเทคออกมาก-น้อยไม่เท่ากัน
1. ยารูปแบบของแข็ง
เรื่อง เปอร์เซนต์
สารช่วยในตารับ (หน้าที่,ปริมาณ,คุณสมบัติ) 23.1%
การควบคุมคุณภาพ 18.7%
ปัญหาด้านการผลิตยา 12.1%
คุณสมบัติ/ข้อดีของยาเม็ดรูปแบบต่างๆ เช่น Enteric coated 11.0%
คุณสมบัติเฉพาะของตัวยาสาคัญ 6.6%
การคานวณความเข้มข้น/ปริมาณในตารับ 5.5%
การเสื่อมสลายของยา 3.3%
ปัจจัยที่ส่งผลต่อการออกฤทธิ์ 2.2%
คาแนะนาการใช้ยา เช่น การหักแบ่งเม็ดยา 2.2%
การเปรียบเทียบคุณสมบัติของยา 2.2%
ปัจจัยที่ส่งผลต่อการออกฤทธิ์ 2.2%
วิธีการผลิตยาเม็ด 2.2%
กลไกการปลดปล่อยตัวยา 1.1%
การเก็บรักษายา 1.1%
เกณฑ์คัดยาเข้าโรงพยาบาล 1.1%
ข้อกาหนดสถานที่ผลิตยา 1.1%
ปัจจัยที่ส่งผลต่อการผลิต 1.1%
ประเมินผลจากใบ COA 1.1%
Pharmaceutical equivalence 1.1%
ประเมินผลจากใบ COA 1.1%

2
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY

2. ยารูปแบบของเหลว
เรื่อง เปอร์เซนต์
ยาน้าแขวนตะกอน 29.78%
การละลาย/การเพิ่มการละลาย 19.14%
สารช่วยต่างๆในตารับ 14.89%
คานวณ สารที่ใช้ในตารับ/mEq 10.63%
คานวณ Aliquot technique 8.51%
การไหล (Rheology) 8.51%
ตารับยาน้า/การเตรียม 8.51%
Extem คานวณ bud 6.38%
Pka/pH ของยา 4.26%
Spacer 2.13%
Colloidal 2.13%
การเตรียม MC 2.13%

3. ยาปราศจากเชื้อ
เรื่อง เปอร์เซนต์
การควบคุมคุณภาพ 15.6%
ส่วนประกอบตารับยาฉีด 15.6%
GMP & Class ห้อง 15.6%
การทาให้ปราศจากเชื้อ 15.6%
ส่วนประกอบตารับยาตา ยาหยอดจมูก 12.5%
เทคนิคการผลิตยาฉีด 6.2%
คุณสมบัติยาตา 6.2%
การเก็บยาตา 6.2%
คุณสมบัติยาตา 3.1%
รูปแบบยาฉีด 3.1%
รูปแบบยาตา 3.1%
การเก็บยาฉีด 3.1%

4. ยารูปแบบกึ่งเหลว
เรื่อง เปอร์เซนต์
ยาเหน็บช่องคลอด (วิธีใช้, base ที่ใช้สาหรับเตรียมยา) 18.18%
ปรากฏการณ์ความไม่คงตัวของสารกึ่งแข็ง (ชนิดและสาเหตุ) 18.18%

3
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY

หน้าที่ของสารในตารับ 13.64%
เลือกชนิดของ ointment base 13.64%
ยาฆ่าเชื้อราที่เล็บเท้า (ตารับที่เหมาะสม, ชนิด cream base) 9.09%
คานวณค่า HLB 9.09%
วิธีใช้ยาเหน็บทวาร 4.54%
การไหล 4.54%
Displacement valve 4.54%
Emulsion gel 4.54%

5. ยารูปแบบพิเศษอื่นๆ
เรื่อง เปอร์เซนต์
ยาสูดพ่น (ลักษณะของอุปกรณ์ที่ใช้, ลักษณะของอนุภาคที่ใช้) 42%
Transdermal (คุณสมบัติ, ข้อดีเปรียบเทียบ) 25%
ยาเตมีบาบัด (GMP, ห้องผลิต) 17%
รูปร่างอนุภาค (Amorphous, Polymorphism) 8%
Liposome 8%

4
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
สรุป Phartech เรื่อง ยาเตรียมกึ่งแข็ง (Semisolid dosage forms ) วิธีเตรียม
ยาขี้ผึ้ง (Ointments) 1. การบดผสม (Incorporation): เตรียมยาพื้นขี้ผึ้งก่อนแล้วจึงบดผสมกับตัวยาสาคัญโดยใช้
คือ ยาเตรียมกึ่งแข็งที่ประกอบด้วยสารกลุ่ มไขมัน หรือน้ามัน สาหรับใช้ ภายนอก slab & spatula ควรใช้เทคนิค geometric dilution
ร่างกาย ใช้ทาที่ผิวหนังหรือเยื่อบุต่างๆ มีลักษณะเป็นวัฏภาคเดี่ยว (single-phase) อาจบรรจุ *การเลือก levigating agents*
ยาในรูปของเหลวหรือของแข็งกระจายตัวอยู่ในยาพื้นขี้ผึ้ง (base) หรือมีเพียงยาพื้นขี้ผึ้งเท่านั้น ยาพื้นชอบไขมัน  ใช้ mineral oil
แบ่งเป็น 4 ประเภท ดังนี้ ยาพื้นชอบน้า  ใช้ glycerin
คุณลักษณะ Oleaginous/ Absorption Water- Water- soluble 2. การหลอม (Fusion): ใช้กับตัวยาสาคัญที่ทนร้อนและยาพื้นขี้ผงึ้ ที่ปราศจากน้า โดยการหลอม
Hydrocarbon bases removable bases ส่วนประกอบในตารับเข้าด้วยกัน หากตัวยาไม่คงตัวที่ความร้อนสูง อาจเติมตัวยาลงไประหว่างที่
bases bases ยาพื้นเย็นลงกาลังจะแข็งตัว
ส่วนประกอบ สารประกอบ มีทั้งชนิดไม่มีน้าใน อิมัลชันชนิด o/w PEG ointment ยาครีม (Creams)
ไฮโดรคาร์บอน, ตารับ และอิมัลชัน คือ ยาเตรียมกึ่งแข็งที่ประกอบด้วยตัวยาสาคัญหนึ่งชนิดหรือมากกว่าละลายหรือ
น้ามันจากพืช ชนิด w/o กระจายตัวอยู่ในยาครีมพื้น ประกอบด้วยวัฏภาคน้ามัน วัฏภาคน้า และสารทาอิมัลชัน
น้าในตารับ ไม่มี มี/ไม่มี ขึ้นกับชนิด มี มี/ไม่มี ขึ้นกับชนิด
คุณลักษณะ O/W creams W/O creams
ความชอบน้า ไม่ชอบ ชอบ ชอบ ชอบ
นิยาม อนุภาคของน้ามันกระจายตัวเป็น อนุภาคของน้ากระจายตัวเป็นหยด
การล้างน้า ยาก ยาก ง่าย ง่าย
หยดเล็กๆอยู่ในน้า เล็กๆอยู่ในน้ามัน
แผ่กระจายบนผิว ยาก ปานกลาง ง่าย ปานกลาง-ง่าย
ความเป็นมัน ไม่เป็นมัน เป็นมัน แต่น้อยกว่า oleaginous
รูปแบบตัวยาที่ ของแข็ง ไขมัน ของแข็ง ไขมัน ของแข็ง ไขมัน ของแข็ง ไขมัน
สามารถผสมรวม น้ามัน น้ามัน สารละลาย น้ามัน สารละลาย น้ามัน ointment
ปลดปล่อย ไม่ดี ปานกลาง ปานกลาง ดี การล้างน้าออก ล้างออกง่าย ไม่เหนียว ล้างออกยากกว่า o/w creams แต่
ตัวยาสาคัญ เหนอะหนะ (เหมาะกับผิวหนัง ล้างออกง่ายกว่า oleaginous
การเกิดฟิล์มปก เกิด เกิด ไม่เกิด ไม่เกิด ศีรษะ ล้างออกจากผมง่าย) ointment
คลุมผิวหนัง การทาบนผิวหนัง กระจายและแทรกซึมเข้าผิวหนัง ทาและกระจายบนผิวหนังได้ดีกว่า
ความคงตัว ไม่คงตัว คงตัวปานกลาง คงตัวปานกลาง คงตัวดี ได้ดี oleaginous ointment
ตัวอย่าง White Stearyl alc., Hydrous PEG, Veegum, การเกิดฟิล์มปก เมื่อทาแล้วน้าระเหยออกไป ทา เกิด occlusive effect ได้ดีกว่า
petrolatum, Cetyl alc., Lanolin, Bentonite คลุมผิวหนัง ให้รู้สึกเย็น ส่วนที่เป็นน้ามันไม่ได้ o/w creams แต่น้อยกว่า
White Wool fat, Hydrophilic (occlusive คลุมผิวอย่างต่อเนื่อง จึงระบาย oleaginous ointment
ointment Cholesterol, ointment effect) ความร้อนได้
Spermaceti
อื่นๆ ใช้กับแผลที่มีหนองได้ -
5
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
วิธีเตรียม 2. นาน้าหนักรวมที่ได้มาคานวณหาสัดส่วนของสารแต่ละตัวในวัตภาคน้ามัน
1. Beaker method: เป็นวิธีที่ง่ายและนิยมใช้กันมาก มีขั้นตอนดังนี้ สัดส่วนของ Liquid Paraffin = (น้าหนักของ Liquid Paraffin)/น้าหนักรวม = 20/25 = 0.8
สัดส่วนของ Wool Fat = (น้าหนักของ Wool Fat)/น้าหนักรวม = 2/25 = 0.08
Heat ให้วัฏภาคน้ามัน 72-75°C สัดส่วนของ Cetyl alcohol = (น้าหนักของ Cetyl alcohol)/น้าหนักรวม = 20/25 = 0.12
วัฏภาคน้า เทวัฏภาคภายในลงวัฏภาคภายนอก
Water bath และวัฏภาคน้า 75-78°C คนอย่างต่อเนื่องจนได้ครีมเนื้อเนียน* 3. หาค่า Required HLB ของวัตภาคน้ามันในตารับ โดยนาค่าสัดส่วนของสารแต่ละชนิดในวัตภาค
น้ามันที่คานวณได้คูณด้วยค่า RHLB เฉพาะของสารแต่ละชนิด
วัฏภาคน้ามัน *เมื่อครีมอุณหภูมิลดลง 40-45°C ให้เติมสารอื่นๆที่ไม่ทนร้อน
(สัดส่วนของ Liquid Paraffin x RHLB ของ Liquid Paraffin) + (สัดส่วนของ Wool fat x RHLB
ค่า HLB (Hydrophilic-lipophilic balance) ของ Wool fat) + (สัดส่วนของ Cetyl alcohol x RHLB ของ Cetyl alcohol) = (0.8 x 12) +
HLB คื อ ค่ า ที่ แ สดงสั ด ส่ ว นใน ค่า HLB การประยุกต์ใช้ (0.08 x 10) + (0.12 x 15) = 12.2  Required HLB ของวัตภาคน้ามันในตารับ
โมเลกุลของสารลดแรงตึงผิวว่ามีส่วนที่ชอบ 1-3 ใช้เป็นสารต้านการเกิดโฟม 4. การคานวณหาสัดส่วนที่เหมาะสมของสารก่ออิมัลชันจะใช้วิธี Allegation method
น้าและไขมันเป็นเท่าใด ใช้ในการเลือกชนิด 3-6 ใช้เป็นสารทาอิมัลชันชนิด w/o Tween 80 15.0 12.2 – 4.3 = 7.9
ของสารลดแรงตึงผิวในตารับยาครีม โดยสาร 7-9 ใช้เป็นสารช่วยเปียก (wetting agent) Required HLB 12.2
ที่มี HLB สูงแสดงว่ามีส่วนที่ชอบน้ามาก และ 8-16 ใช้เป็นสารทาอิมัลชันชนิด o/w Span 80 4.3 15.0 - 12.2 = 2.8
สารที่มี HLB ต่าแสดงว่ามีส่วนที่ชอบไขมัน 13-15 ใช้เป็นสารชะล้าง (detergents) อัตราส่วน Tween 80 : Span 80 = 7.9 : 2.8
มาก 15-18 ใช้เป็นสารช่วยทาละลาย (solubilizing agent) ต้องใช้ Tween 80 = 7.9/10.7*10 = 7.4 g
*ตัวอย่างการคานวณ HLB* ต้องใช้ Span 80 = 2.8/10.7*10 = 2.6 g
RX Liquid paraffin (RHLB 12) 20 g
Wool fat (RHLB 10) 2 g ความไม่คงตัวของยาครีม
Cetyl alcohol (RHLB 15) 3 g 1. Creaming คือ การที่วัฏภาคภายในแยกตัว
Emulsifier system 10 g ไปรวมกัน อาจลอยอยู่ด้านบนหรือตกลงก้นขวด
Water qs to 100 เห็นเป็นสองชั้นแยกกัน แต่เมื่อเขย่าจะกลับคืน
หมายเหตุ โดย Emulsifier system ที่ใช้ประกอบด้วย Span 80 : HLB 4.3 และ Tween 80 : HLB มาเหมือนเดิม ป้องกันโดยใช้สารเพิ่มความหนืด
15 ลดขนาดอนุภาควัฏภาคภายในและทาให้ความ
การคานวณหาค่า required HLB ของวัตภาคน้ามันในตารับจะมีขั้นตอนดังนี้ หนาแน่ของสองวัฏภาคใกล้เคียงกัน
1. รวมน้าหนักของสารที่อยู่ในวัตภาคน้ามันทั้งหมด 2. Flocculation คือ การที่วัฏภาคภายใน
Liquid paraffin 20 g + Wool fat 2 g + Cetyl alcohol 3 g = 25 แยกตั ว ออกมาและเกาะกั น อย่ า งอ่ อ นๆ อาจ
นาไปสู่สภาวะ coalescence ได้ เมื่อเขย่าจะ
กลั บ คื น มาเช่ น เดิ ม แต่ จ ะใช้ แ รงมากกว่ า
6
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
creaming ป้องกันโดยใช้สารทาอิมัลชันชนิดที่มีประจุดูดซับไว้ที่ผิวประจันระหว่างวัฏภาคในและนอก ตัวอย่างสารก่อเจล
ทาให้หยดอนุภาคเกิดแรงผลักกัน หรืออาจเพิ่มปริมาณสารทาอิมัลชันให้มากเพียงพอ ชนิดสารก่อเจล ตัวอย่าง
3. Coalescence คือ สภาวะที่วัฏภาคภายในหลอมรวมกันเป็นหยดที่ใหญ่ขึ้นจนเกิดการแยกชั้น Polysaccharide
ของวัฏภาคภายในและนอกแบบเกิดขึ้นอย่างถาวร การเขย่าไม่สามารถทาให้เข้ากันได้ มักมีสาเหตุ • Acacia • Tragacanth • Xanthan gum • Chitosan
จากปริมาณหรือชนิดของสารทาอิมัลชันไม่เหมาะสม หรือเติมสารที่ไม่เข้ากันลงในตารับ หรือเกิดการ ธรรมชาติ Protein derivatives
เปลี่ยนแปลงอุณหภูมิอย่างรุนแรง ป้องกันโดยเพิ่มความหนืดของตารับ เลือกปริมาณและชนิดของสาร • Gelatin
ทาอิมัลชันให้เหมาะสม และเติมสาร auxiliary emulsifying agent เป็นต้น Inorganic
• Bentonite • Veegum
4. Sedimentation คื อ การตกตะกอนของวั ฏ ภาคภายในลงมาก้ น ขวดและอั ด กั น แน่ น Cellulose derivative
5. Phase inversion คือ สภาวะที่ครีมเกิดการกลับวัฏภาค เช่น w/o เป็น o/w • MC, HPMC เตรียมโดยโปรยอย่างช้าๆในน้าร้อนประมาณ 2/3
6. Oswald ripening คือ สภาวะที่น้ามันแพร่ออกจากวัฏภาคน้ามันและรวมตัวกัน ทาให้อนุภาค ของน้าที่ใช้ทั้งหมดในตารับ คนให้กระจายตัวดีแล้วค่อยเติมน้าเย็นที่
ใหญ่ขึ้นและเห็นเป็นชั้นน้ามันลอยอยู่ด้านบน กึ่งสังเคราะห์ เหลือ ค่อยๆคนจนกระทั้งเกิดเจล
เจล (Gels) • CMC เตรียมโดยโปรยในน้าเย็น คนให้กระจายตัวจนเกิดเจล
• HPC, HEC เตรียมโดยโปรยในน้าที่อุณหภูมิห้อง คนให้กระจายตัว
คือ รูปแบบยากึ่งแข็งที่ตัวยาสาคัญกระจายตัวอยู่ในยาพื้นที่เกิดจากสารอนินทรีย์ขนาดเล็ก
จนเกิดเจล
แขวนลอยอยู่ในน้าหรือของเหลว หรือสารอินทรีย์ขนาดใหญ่ที่มีน้าหรือของเหลวแทรกตัวอยู่ เกิดเป็น
• Carbopol เตรียมโดยโปรยในน้าที่อุณหภูมิห้อง คนให้กระจายตัวดี
ตาข่ายสามมิติที่สามารถจากัดการเคลื่อนไหวของของเหลว และเกิดเป็นเจลที่มีลักษณะแข็งขึ้ น แบ่ง
เติมสารช่วยตัวอื่นๆแล้วค่อยเติมด่าง (triethanolamine) เพื่อปรับ
ออกเป็น 2 ชนิดตามชนิดของสารก่อเจล ดังนี้ สังเคราะห์ pH ให้เจลมีความหนืดเหมาะสม
คุณลักษณะ Inorganic gels Organic gels • Poloxamer กระจายในน้าเย็น คนให้กระจายตัวดีแล้วนาไปแช่
(two-phase gels) (single-phase gels) ตู้เย็น 1 คืนจนพองตัวดี จะได้เจลเหลวใส เมื่อตั้งทิ้งไว้ที่อุณหภูมิห้อง
นิยาม สารอนินทรีย์ขนาดเล็กๆ กระจายตัว สารอินทรีย์ขนาดใหญ่กระจายตัวอย่าง เจลจะแข็งขึ้น
หรือแขวนลอยอยู่ในของเหลวหรือน้า สม่าเสมอในของเหลวหรือน้า วิธีเตรียม
(ไม่ละลายน้าแต่จะพองตัวได้ดีในน้า) เริ่มจากการเตรียมเจลพื้นก่อนอาจจะเตรียมในบีกเกอร์หรือโกร่งก็ได้ จากนั้นจึงใส่สารอื่นๆ
ความชอบน้ามัน Lyophobic Lyophilic ในตารับลงไปคนผสมให้เข้ากัน
ลักษณะทาง คล้ายกับยาแขวนตะกอน เห็น เป็นเนื้อเดียวกัน สวยงาม โปร่งใส ไม่
กายภาพ ขอบเขตของสองวัฏภาคชัดเจน เมือ่ เป็นมัน ทาผิวได้ง่าย กระจายตัวดี ล้าง
อิมัลชันเจล (Emulsiongels)
ต้องทิ้งไว้จะเห็นสองชั้น แต่เขย่าจะ น้าออกง่าย ปลดปล่อยตัวยาสาคัญได้ คือ รูปแบบยากึ่งแข็งสาหรับใช้เฉพาะที่ผิวหนัง ประกอบด้วยครีมหรืออิมัลชันกระจายตัวอยู่
เห็นชั้นเดียว ดีกว่าครีมและยาขี้ผึ้ง ในเจลชนิดชอบน้า มีความคงตัวดีกว่ายาครีมเพราะมีเจลช่วยเพิ่มความคงตัว มีลักษณะกึ่งแข็ง โปร่ง
ตัวอย่าง Aluminium hydroxide gel นิยมใช้ทางเครื่องสาอางและตารับยา แสงและโปร่งใส
ใช้ภายนอก

7
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
ข้อดี เมื่อทาบนผิวหนังน้าในตารับระเหยออกไป จะเหลือแผ่นฟิล์มบางๆคลุมผิวหนังไว้ ทา 1. Newtonian Fluid: เป็นลักษณะการไหลของของไหลที่เป็นไปตามสันนิษฐานของนิวตัน คือ ที่
ให้ยาสัมผัสผิวหนังได้ดีและนานขึ้น ควบคุมการปลดปล่อยยาออกจากยาพื้นได้ดี แผ่กระจายบนผิวดี อุ ณ หภู มิ ห นึ่ ง ๆของไหลจะมี ค่ า ความหนื ด เป็ น ค่ า คงที่ ไ ม่ เ ปลี่ ย นแปลง ตั ว อย่ า งเช่ น น้ า น้ ามั น
ไม่มัน ล้างน้าออกง่าย ตัวอย่างเช่น Voltaren® emulgel แอลกอฮอล์
เพสต์ (Pastes) 2. Non Newtonian Fluid: เป็นลักษณะการไหลของของไหลที่ไม่เป็นไปตามการสันนิษฐานของนิว
คือ รูปแบบยากึ่งแข็งที่มีของแข็งหรือผงยาปริมาณมากกระจายอยู่ในยาพื้น แตกต่างจากยา ตัน คือ ที่อุณหภูมิหนึ่งๆของไหลมีค่าความหนืดเป็นค่า ไม่คงที่ การเปลี่ยนแปลงขึ้นอยู่กับอัตราเฉือน
ขี้ผึ้งตรงที่มีองค์ประกอบของผงยาหรือของแข็งที่ไม่ละลายในยาพื้นมากกว่า 20% ทาให้มีเนื้อแข็ง หรือความเร็วในการกวนลักษณะการไหลแบบนี้แบ่งเป็น 3 แบบ
หนักและหยาบกว่ายาขี้ผึ้ง ดูดซับของเหลวและสารคัดหลัง่ ที่เกิดจากแผลได้ดกี ว่ายาขี้ผงึ้ แต่จะมันน้อย 2.1 Pseudoplastic: ของไหลที่มีค่าความหนืดลดลงเมื่อเพิ่มอัตราเฉือนหรือยิ่งกวนเร็วยิ่ง
กว่าและล้างออกยากกว่ายาขี้ผึ้ง ไหลง่าย พฤติกรรมแบบนี้แสดงสมบัติเป็น “Shear thinning” ตัวอย่างเช่น น้าผลไม้เข้มข้น กาวน้าใส
ข้อดี เกาะติดผิวได้ดีเนื่องจากมีความหนืดสูงไม่แผ่กระจาย ไม่ปิดกั้นทางเดินของเหงื่อ ใช้รักษาโรค สารละลายพอลิเมอร์สังเคราะห์ ยาน้าแขวนตะกอน ยารูปแบบเจล เป็นต้น
ผิวหนังเรื้อรังได้อย่างมีประสิทธิภาพ สามารถเคลือบผิวและเกิดชั้นฟิล์มปกป้องผิวดี 2.2 Dilatant: ของไหลที่มีค่าความหนืดเพิ่มขึ้นเมื่อเพิ่มอัตราเฉือนหรือยิ่งกวนเร็วยิ่งหนืด
ข้อเสีย ไม่เหมาะกับบริเวณที่มีขนหรือหนังศีรษะเพราะจะจับกันเป็นก้อน และล้างน้าออกยาก พฤติกรรมแบบนี้แสดงสมบัติเป็น “Shear thickening” ตัวอย่างเช่น น้าดินข้น น้าแป้ง เป็นต้น
คุณลักษณะ Oily & fatty pates Water soluble gels/ 2.3 Plastic flow: ของไหลที่เมื่อมีแรงมากระทาสูงพอจึงจะเกิดลักษณะการไหลแบบ Newtonian
glycerogelatins Fluid ตัวอย่างเช่น ยาสีฟัน ครีม ยาขี้ผึ้ง เป็นต้น
นิยาม เพสต์ที่อยู่ในยาพื้นไม่ชอบน้า เพสต์ที่อยู่ในยาพื้นชอบน้า
ลักษณะ คล้ายยาพื้นชนิด oleaginous อาจเป็นครีมหรือเจล ล้างน้าออกง่าย การไหลแบบ thixotropic จะมี rheogram ที่เป็น hysteresis
bases มีความเป็นมันมาก เนื้อแข็ง loop โดย up-curve ไม่ทับกับ down-curve เพราะมีการ reform
การนาไปใช้ ใช้สาหรับปกคลุมผิวหนังและ ใช้กับผิวหนังที่เปียกชื้นหรือมีสารคัด ที่ช้า เมื่อตั้งทิ้งไว้จะหนืด แต่เมื่อออกแรงเขย่าความหนืดจะลดลง
ป้องกันการระคายเคือง หลั่งได้ดี ไหลได้ดี ทาให้การทากระจายดีบนผิวหนัง ตัวอย่างเช่น ครีม เจล
ตัวอย่างชนิดยาพื้น Liquid paraffin, White Emulsufying ointment base, อิมัลเจล เป็นต้น
petrolatum, Lanolin Tragacanth, Pectin,
(anhydrous) Methylcellulose
วิธีเตรียม แนวข้อสอบยาเตรียมกึ่งแข็ง
ใช้วิธีการบดผสม (Incorporation) และเทคนิค geometric dilution
1. ลักษณะยาเตรียมรูปแบบกึ่งแข็งชนิดต่างๆ
*เนื่องจากเพสต์มีของแข็งที่เป็นผงยาผสมในปริมาณมาก ดังนั้นต้องนาไปลดขนาดให้ผงยามีขนาด
2. ชนิดของยาพืน้ ของยาเตรียมรูปแบบกึ่งแข็งแต่ละชนิด***อันนี้ออกบ่อยมาก
เล็กละเอียดและสม่าเสมออย่างน้อย 70-80 µm เพื่อทาลงบินผิวจะไม่รู้สึกสากผิวและช่วยเพิ่มการ
3. หน้าที่ของสารในตารับต่างๆ
ซึมผ่านผิวได้อีกด้วย
4. คุณสมบัติการไหล***มักแทรกอยู่ในตัวเลือก
คุณสมบัติการไหล (Rheology) 5. การคานวณค่า HLB และเลือกสัดส่วนสารก่ออิมัลชันให้เหมาะสม
แบ่งออกเป็น 2 ลักษณะ คือ 6. ปรากฏการณ์ความไม่คงตัวของสารกึ่งแข็ง ทั้งชนิด สาเหตุและแนวทางแก้ไข

8
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
Summary PharTech เรื่อง ยารูปแบบพิเศษและอื่น ๆ
ยาเตรียมสาหรับสูดหายใจ
แบ่งออกเป็น 3 ประเภทหลักๆ คือ
1. Meter dose inhaler (MDI) หรือยาพ่นละอองลอย
เป็นระบบคอลลอยด์ที่มีตัวยาสาคัญละลายหรือแขวนลอยอยู่ในสาร
ผลักดันและบรรจุอยู่ในภาชนะการนาส่งยาจะอาศัยแรงจากสารขับดัน
ฉีดพ่น (Propellant จะต้องไม่มีพษิ และจุดเดือดไม่เกิน 105 ฟาเรน
ไฮท์ เป็นแก๊สเหลวหรือไฮโดรคาร์บอนจะให้ความดันสม่าเสมอกว่าใช้
แก๊สอัด[CO2]) ให้เกิดละอองขนาดเล็กประมาณ 2-5 ไมครอน
(กาหนดขนาดโดยหัวพ่นหรือวาล์ว) ผู้ใช้ยาควรหายใจเข้าแบบ “ช้า
และ ลึก” หลังกดพ่นยาในทันทีเพื่อเพิ่มปริมาตรการหายใจ หากการ
พ่นยาไม่สัมพันธ์กับการหายใจเข้าจะทาให้ละอองยาส่วนใหญ่ตกค้าง
อยู่ในช่องปากแทน การแก้ไขอาจจะใช้ Spacer ช่วยให้ปริมาณของยา
เข้าสู่ปอดได้มากขึ้น
เช่น Ventolin® Evohaler, Seretide® Evohaler เป็นต้น
2. Dry powder inhaler (DPI) หรือยาสูดผงแห้ง
เป็นยาสูดในรูปผงแห้งไม่ใช้สารขับดันซึ่งมีข้อดี คือ ยามีความคงตัวที่ดี
ใช้งานง่ายกว่า MDI รูปแบบเภสัชภัณฑ์นมี้ ีเป้าหมายเพื่อให้เกิดการ
สะสมยาที่ปอด การใช้งานต้องสูดเข้าทางปากโดยใช้การหายใจแบบ
เร็ว แรง ลึก เพื่อให้ผงยาเคลื่อนทีแ่ บบ turbulent flow ซึ่งจะทาให้
ผงยาแตกออกเป็นอนุภาคเล็ก ๆ น้อยกว่า 5 ไมครอน และสะสมใน
ปอดได้ดี เหมาะกับการใช้งานในผูป้ ่วยที่อายุไม่เยอะ มีความสามารถ
ในการสูดหายใจที่ดี ยาเตรียมรูปแบบนี้แบ่งออกเป็น
 Turbuhaler
เป็นเครื่องสูดพ่นยาชนิด multi-unit dose ผงยาทั้งหมดจะบรรจุ
รวมกันอยู่ภายใน Reservoir ข้อเสียของเครื่องสูดพ่นยาชนิดนี้คือการ
ที่ผงยาทั้งหมดบรรจุอยูร่ วมกัน ทาให้สัมผัสกับความชื้นได้ง่ายกว่าแบบ
Accuhaler
 Accuhaler
เป็นเครื่องสูดพ่นยาชนิด multi-unit dose ผงยาจะถูกบรรจุแยกกัน
ใน foil-foil aluminum strip มีข้อดีคือ ยาจะถูกแกะออกจาก foil-
foil aluminum strip เมื่อต้องการใช้เท่านั้น ยาจึงทนต่อความชื้นได้
ดีกว่าแบบ Turbuhaler
 Handihaler
เป็นเครื่องสูดพ่นยาชนิด single-unit dose การสูดผงยาจากเครื่อง
HandiHaler จะต้องใช้แรงสูดมากที่สุดในกลุ่ม DPI เนื่องจากต้อง
อาศัยแรงในการสูดผงยาออกจากแคปซูล
9
By: Bus 143 Rx48
3. Nebulizer
ใช้แก๊สความดันสูงตีละอองยาหรือใช้คลื่นความถี่สูงตีละอองยา ใช้ง่าย
แต่ราคาแพง และไม่สามารถพกพาได้
Quality Control: ขนาดอนุภาค, การรั่ว, Uniformity (10 puff)
และ Spray pattern (เฉพาะ MDI)
Transdermal Route (Transdermal Patch)
โดยระบบนาส่งดังกล่าวมีกลไกทีผ่ า่ นชั้นผิวหนังได้ 2 กลไก คือ
1. Transepidermal route (intercellular route and
transcellular route)
2. Transappendages route (ทางอื่น ๆ)
ข้อดี:
1. หลีกเลี่ยงการผ่าน First-pass metabolism
2. ป้องกันปัญหาที่เกิดจากการที่ยาดูดซึมผ่านทางเดินอาหาร เช่น การ
เกิดอันตรกิริยาระหว่างอาหารและยา เป็นต้น
3. ในการแปะหนึ่งครั้งสามารถออกฤทธิ์ได้นาน
4. เหมาะกับยาทีม่ ี Half life สั้น
ข้อเสีย:
1. ไม่เหมาะกับยาที่มีขนาดการรักษาสูงมาก, ยาที่มีการ metabolism
ที่ผิวหนังสูง และ ยาที่มี molecular weight สูง (>500 Da)
2. ไม่เหมาะกับยาทีส่ ามารถถูกทาลายด้วยแบคทีเรียบนผิวหนัง
ตัวแปรสาคัญที่ใช้กาหนดอัตราการ partition คือ
1. ความเข้มข้นของยาในตารับ
2. Partition coefficient (ระหว่าง บริเวณที่แปะ และ SC)
3. ความสามารถในการแพร่ของสารในชั้น SC
Liposome
ไลโปโซมเป็นอนุภาคขนาดเล็กรูปร่างกลมประกอบด้วยชั้นของฟอสโฟ
ลิปิดและโคเลสเตอรอลเรียงกัน
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY

ข้อดี:
1. เข้ากับร่างกายได้ดีไม่เป็นพิษก่อการแพ้ต่า
2. เพิ่มความคงตัวและป้องกันการสลายของยา
3. ลดความเป็นพิษของยา โดยการนาส่งยาสู่เป้าหมายที่จาเพาะ
4. สะดวก สามารถนาเข้าร่างกายได้ทั้งทางผิวหนังและทางการฉีด
5. ช่วยเพิ่มการดูดซึมเพราะเข้ากับเซลล์เมมเบรนได้ดี
GMP Cytotoxic Drug
ตาม GMP ในการผลิตยาแผนปัจจุบันฉบับ พ.ศ. 2554 ได้กาหนด
เพิ่มเติมเกี่ยวกับยามะเร็ง (Cytotoxic Drug) จัดเป็น High risk ในแต่
ละปีต้องมีการทบทวนคุณภาพผลิตภัณฑ์ยาทุกปี รวมไปถึงต้องมีพื้นที่
แยกเฉพาะที่มสี ิ่งอานวยความสะดวกครบถ้วนและผู้ปฏิบตั ิงานต้องมี
การตรวจสอบชนิดและปริมาณของเม็ดเลือดขาว อย่างน้อยปีละ 2
ครั้ง
ข้อกาหนดในการผลิตยา Cytotoxic ที่สาคัญ(พ.ศ. 2536)
 จัดให้มีอุปกรณ์ป้องกันอันตรายสาหรับผู้ปฏิบัติงานให้
เหมาะสมและครบถ้วนรวมไปถึงชุดปฏิบัติงานที่ปิดมิดชิด
 จัดให้มีการทาลายฤทธิ์ของยา (Detoxify) ก่อนปล่อยเข้าสู่
ระบบกาจัดน้าเสีย
 แยกสถานที่ผลิต อุปกรณ์การผลิตออกจากสถานที่ผลิตยา
อื่น ๆ สถานที่ผลิตจัดให้เป็นระบบปิดมี air-lockและมีระบบ
กาจัดฝุ่นที่มีประสิทธิภาพในสถานที่ผลิตที่ทาให้เกิดฝุ่นฟุ้ง
กระจาย และกรองอากาศทีผ่ ่านออกสู่ภายนอกด้วย HEPA
filter
 ผู้ปฏิบัติงานการตรวจเช็คร่างกายก่อนเริ่มเข้าปฏิบัติงาน
 วัสดุ สิ่งปนเปื้อนฝุ่นยา Cytotoxic Drug ที่ต้องการกาจัดทิ้ง
ให้รวบรวมใส่ถุงพลาสติก และนาไปเผาทาลายทิ้ง
(Incineration) โดยเตาเผาทีส่ ามารถทาลาย Cytotoxic
Drug ได้
 การชักตัวยาสาคัญ ให้ทาภายใน Hood ที่จัดไว้เฉพาะหรือ
ทาใน Cytotoxic Drug Safety Cabinet
 การบรรจุยาปราศจากเชื้อต้องทาใน Cytotoxic Drug
Safety Cabinet

10 By: Bus 143 Rx48

 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
เภสัชภัณฑ์รปู แบบของแข็ง (solid dosage forms)
วิธีการผลิตยาเม็ด
1. Direct Compression เหมาะสาหรับตัวยาที่มคี ุณสมบัติการไหลที่ดี สามารถตอกอัดได้ดี ในบางกรณีที่ตัวยา
มี compressibility ต่า อาจเพิ่มสารที่เป็น directly compressible vehicle เช่น Cellulose derivative,
Avicel® (Microcrystalline cellulose), Lactose, Starch เป็นต้น
2. Indirect Compression
o Dry granulation เป็นการเตรียมยาโดยนาผงยามาผสมสารเพิ่ มปริมาณ แล้วอัดเป็น slug จากนั้นนา
slug ไปผ่าน sieve จะได้แกรนูล แล้วจึงนามาเติมสารช่วยแตกตัว (disintegrant) และสารหล่อลื่น
(lubricant) แล้วนาไปตอกอัดเป็นเม็ด วิธีนี้เหมาะสาหรับตัวยาที่ไวต่อความร้อน และความชื้น
o Wet granulation ประกอบด้วยขั้นตอนการผสมแห้ง การผสมเปียก แร่งเปียก(ได้เป็นแกรนูล) อบแห้ง
แร่งแกรนูลแห้ง แล้วนาไปตอกเป็นเม็ด ** วิธีนี้จะทาให้ได้แกรนูลที่มี uniformity ดีกว่าวิธีอื่นๆ จึง
เหมาะกับยาที่มีขนาดการใช้น้อยหรือยาที่เป็น narrow therapeutic index
การควบคุมคุณภาพยาเม็ด
USP39 ระบุสิ่งที่ต้องทดสอบเพื่อควบคุมคุณภาพยาเม็ด ได้แก่ volatile content, disintegration, tablet ปัญหาในระหว่างการผลิตของยาเม็ด
friability, tablet breaking force (hardness), uniformity of dosage units และ dissolution เป็นต้น ปัญหา สาเหตุ การแก้ไขปัญหา
1. Disintegration test เป็นการวัดระยะเวลาที่ยาใช้ในการแตกตัวจนหมด (ไม่เหลือติดตะแกรงทั้ง 6 เม็ด)
อย่า งไรก็ตาม USP39 ระบุ ว่า ยาเม็ดหรือ แคปซูลที่ ไม่ จ าเป็ น ต้อ งทดสอบการแตกตัว ได้ แ ก่ ยารูป แบบ Binding ผงยาติดภายในรูเบ้าหรือตัวสาก เม็ด ควรปรับสารช่วยลื่นในตารับให้
chewable, troches, delayed-release และ extended-release ยาจึงถูกดันออกจากเบ้าได้ยาก เม็ด มากขึ้น ผสมให้ทวั่ เพิ่มความชื้น
2. Friability test หากเม็ดยาหนัก ≤ 650 mg. ให้นามาเม็ดยาจานวนหนึ่งที่มีน้าหนักรวมกันใกล้เคียง 6.5 g. ยาจึงอาจมีขอบขรุขระและเห็นรอย ในแกรนูล หรือตรวจเช็คเครื่อง
หรือหากเม็ดยาหนัก >650 mg. ให้นาเม็ดยามา 10 เม็ด ใส่ในเครื่องหมุน 25 rpm 100 รอบ แล้วคานวณหา ขีดแนวตั้งที่ขอบเม็ดยา ตอก เบ้าให้มีผวิ เรียบเข้ากับสาก
%ความกร่อน = (น้าหนักที่หายไป ÷ น้าหนักก่อนทดสอบ) x 100 สาหรับเม็ดยาโดยทั่วไปความกร่อนควรน้อย พอดีและมีสภาพสมบูรณ์
กว่า 1.0% และหากพบว่ามีเม็ดใดแตกจะถือว่าไม่ผ่านทันที (แก้โดยเติมสารช่วยยึดเกาะ/เพิ่มแรงตอก)
3. Uniformity of dosage units ความสม่าเสมอของตัวยาสาคัญในเม็ดยาเป็นผลจากขั้นการผสมผงยามาก Sticking ผิวหน้าบางส่วนของยาเม็ดติดอยู่ที่ ควรปรับให้ความชื้นของแกรนูลมี
ที่สุด สามารถทดสอบได้ 2 วิธี โดยจะทดสอบด้วยวิธีใดให้ดูจากรูปแบบของเม็ดยาและปริมาณตัวยาสาคัญ ผิวหน้าของสาก หลังจากเม็ดยาถูก ความเหมาะสมไม่ชื้นเกินไป อาจ
- Content uniformity **ส่วนใหญ่ยาที่มีตัวยาสาคัญปริมาณ <25 mg. หรือ < 25% ของน้าหนักเม็ดยา จะ ปัดออกไปแล้ว ทาให้ยาเม็ดผิวหน้า ใส่สารป้องกันการติดที่เพียงพอ
ทดสอบด้วยวิธีนี้ วิธีการทดสอบคือ สุ่มยามาอย่างน้อย 30 เม็ด แล้วนามาวิเคราะห์หาปริมาณตัวยาสาคัญใน ไม่มันเงาหรือ ไม่เรียบ เป็นหลุมร่อง รวมถึงปริมาณสารยึดเกาะใน
เม็ดยาแต่ละเม็ดจานวน 10 เม็ด แล้วคานวณหา acceptance value ตามสูตรใน USP ตารับไม่น้อยเกินไป เป็นต้น
- Weight variation **ส่วนใหญ่ยาที่มีตัวยาสาคัญ ≥25 mg และ ≥25% ของน้าหนักเม็ดยา จะทดสอบด้วย Picking ผิวหน้าของเม็ดยาติดเป็นจุดๆบน
วิธีนี้ วิธีคือจะต้องสุ่มยามาอย่างน้อย 30 เม็ด แล้วนา 10 เม็ดไปหาน้าหนักเม็ดยา แล้วคานวณหาค่าน้าหนัก ผิวหน้าสาก จะทาให้ยาเม็ดเป็นหลุม
ตัวยาสาคัญ ร่องลึก
4. Dissolution test ยาเม็ด immediate release มีเกณฑ์ดังรูป หากไม่ผ่านเกณฑ์ stage แรกก็ให้ทา stage
ถัดไป โดยค่า Q (Quantity) หมายถึง ปริมาณตัวยาที่ละลายตามสภาวะและเวลาที่กาหนดในแต่ละรูปแบบของ
ยา (monograph) และเป็นปริมาณในรูปร้อยละของปริมาณที่แจ้งไว้ในฉลาก (% of labeled content) Filming ผิวหน้าของยาเหลือติดบนหน้าสาก
ในลักษณะเป็นแผ่นบางๆ และจะ
ค่อยๆหนาขึ้นเมื่อตอกเม็ดยาต่อๆไป

11
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
Mottling เม็ดยาเป็นจุดด่างของสีเกิดจาก ปรับลดแรงตอก เพราะหากแรง
การเคลืองย้ายของสีจากภายใน ตอกสูงมากเกินไปจะทาให้แกรนู
ปัญหา สาเหตุ การแก้ไขปัญหา
แกรนูลที่ยังอยู่ในลักษณะเปียกไปยัง ลแตกออกได้มาก ควรใช้สี lake
Capping การแยกออกเป็นชั้นของส่วนบนของ ควรมีการปรับให้ความชื้นของ ผิวรอบนอก ที่ไม่ละลายน้าแทน dye และ
เม็ดยาโดยมีลักษณะเป็นฝา แกรนูลไม่มากหรือน้อยเกิน ไป อาจผสมสีกับสารบางตัวในตารับ
ปริมาณสารช่วยยึดเกาะ ก่อนให้ทั่วแล้วจึงผสมกับส่วนที่
เหมาะสมไม่น้อยเกินไป แร่ง เหลืออีกครึ่งหนึ่ง
ปริมาณผงยาละเอียดออก ตอก
สารช่วยในตารับ
เม็ดยาโดยแรงที่ไม่สูงก่อน หน้าที่ Diluent Binder Disintegrant Super Lubricant Glidant
(precompression) เพื่อไล่ สารช่วยในตารับ disintegrant
อากาศออกไปก่อน เป็นต้น Dibasic calcium 
Chipping เม็ดยาบิ่นตามขอบสากที่เว้าหรือหัก ควรเปลี่ยนสากหรือขัดผิวหน้า phosphate
มุม สาก Dextrose  
Lactose 
Mannitol 
Sorbitol 
Cracking เม็ดยามีรอยแยก ส่วนใหญ่เกิดตรง แก้ไขโดยการ ใช้ tapered die Gelatinized starch 
กลางของผิวหน้าส่วนบนของยาเม็ด (มีรูด้านข้างออกให้อากาศออก) MCC (Avicel ®)   
จากการขยายตัวคืนหลังการตอก Acacia 
Gelatin 
Ethylcellulose 
HPCM 
Double feed การป้อนผงยาหรือแกรนูลซ้า เกิดขึ้น แก้ไขปรับอุปกรณ์ที่เกี่ยวข้องให้ MC  
ได้กรณีเม็ดยาที่ตอกเสร็จแล้วยังติด ถูกต้องหรือปรับตารับให้ PVP  
อยู่กับสากล่างไม่หลุดออกมาหรือไม่ เหมาะสม Sucrose  
ถูกปัดออก เนื่องจากตัวปัดปรับหรือ Pregelatinized starch   
ตั้งไม่ถูกต้อง หรือขณะที่เม็ดยาถูกปัด Veegum 
เกิดแตก และบางส่วนตกลงในเบ้า Sodium 
ทาให้มีผลยาที่จะตอกสูงกว่าปกติ จึง carboxymethyl starch
อาจทาให้เครื่องตอกยาเม็ดเกิดความ หน้าที่ Diluent Binder Disintegrant Super Lubricant Glidant
เสียหายได้ สารช่วยในตารับ disintegrant
Crosslinked sodium 
ปัญหา สาเหตุ การแก้ไขปัญหา carboxymethylcellulo
se
Crosslinkedpolyvinylp 
12
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
yrrolidone 1. Conventional (immediate release) dosage forms เป็นรูปแบบที่มีการปลดปล่อยตัวยาทันทีหลัง
Magnesium stearate  รับประทาน ทาให้มีการดูดซึมและผลการรักษาที่รวดเร็ว ยกเว้นยาที่อยู่ในรูปแบบ prodrug หรือมีค่าการละลาย
Calcium stearate  ต่า ซึ่งจะทาให้ระยะเวลาในการเริ่มเห็นผลการรักษานานยิ่งขึ้น
Polyethylene Glycols  2. Modified-release (MR) dosage forms เป็นรูปแบบยาที่พัฒนาหรือดัดแปลงการปลดปล่อยยา เพื่อ
(PEGs) จุดประสงค์เกี่ยวกับผลการรักษาหรือความร่วมมือในการใช้ยาของผู้ป่วย โดยปรับเปลี่ยนระยะเวลา และ/หรือ
Corn Starch    ตาแหน่ง และ/หรือ อัตราการปลดปล่อยตัวยาสาคัญ modified-release แบ่งได้อีก 2 รูปแบบหลัก ได้แก่
Talc    Extended-release drug products เป็นรูปแบบยาทีอ่ อกฤทธิ์นาน สามารถช่วยลดความถี่ในการใช้ยาได้
อย่างน้อยสองเท่าเมื่อเทียบกับยารูปแบบ immediate-release แบ่งออกเป็น 1) Controlled-release
การคานวณทางเภสัชกรรม ระบบนาส่งใดๆที่สามารถปลดปล่อยตัวยาในอัตราคงที่ โดยไม่ขึ้นกับปัจจัยทางสรีระของผู้ที่ได้รับยา เช่น pH,
1. Mole = g/MW กรณีหา mole ของ ion ในตารับ หากเป็น ion เป็นส่วนประกอบในตารับหลายตัว จะเอาแต่ เอนไซม์, ไอออนในทางเดินอาหารหรือการเคลื่อนไหวของกระเพาะ แต่กลไกการปลดปล่อยขึ้นกับระบบนาส่ง
ละส่วนประกอบมาบวกกัน เพื่อหา mole รวม ยาเอง ระบบนาส่งแบบนี้จะทาให้ความเข้มข้นของตัวยาสาคัญในเลือดมีระดับทีส่ ม่าเสมอ ดังนั้นการนาส่งยา
เช่น Sodium Chloride 2.625 g= 2.625/58.44 = 0.0449 mole หมายถึงเมื่อ NaCl ละลายน้า จะแตกตัวให้ รูปแบบนี้จะสามรถทานายได้ ให้ผลเหมือนเดิมทุกครั้งและปลดปล่อยได้นานกว่ารูปแบบยาปกติ เหตุผลการผลิต
Na+= 0.0449 mole และ Cl- = 0.0449 mole ยารูปแบบ controlled release คือ ลดการขึ้น ๆ ลง ๆ (fluctuation) ของระดับยาในเลือด ลดการเกิด side
. การเปลี่ยนหน่วย mole -> mmol ให้คูณ 1000 effect และ toxicity ของยา ลดการสะสมของยา เนื่องจากการให้แบบ controlled release จะทาให้มี total
3. mmol/L = mEq/L dose น้อยกว่าการให้รูปแบบที่ตอ้ งบริหารยาบ่อยๆ และ ช่วยให้ยา
4. กรณีให้คิดหา equivalence ระหว่างสารตัวเดียวกันแต่เกลือต่างกันให้ดูจาก molecular weight แล้วเทียบ
บัญญัติไตรยางค์ เช่น การให้เตรียมยาตารับที่มีเกลือ แต่เตรียมจากสารในห้องแลปที่เป็นสารที่ไม่มีเกลือ (ให้ MW o ออกฤทธิ์ได้นานขึ้น ส่งผลให้ไม่ต้องบริหารยาบ่อยๆ เพิ่ม compliance ของผู้ป่วย และ 2) Sustained-
มาทั้ง 2 ตัว) Hydralazine HCL MW 190.64 เตรียมตารับความแรง 20 mg (/ml) Hydralazine MW 160.18 release การปลดปล่อยจะขึ้นกับอยู่กับปัจจัยภายนอก โดยเฉพาะสิ่งแวดล้อมในทางเดินอาหาร การ
จะต้องใช้สาร Hydralazine = (160.18x20)/190.64 = ..........mg เพื่อให้มีความแรงเทียบเท่า Hydrazine HCl ปลดปล่อยตัวยาสาคัญนั้นจะยาวนานขึ้นทาให้ช่วงเวลาที่ยาออกฤทธิ์นานขึ้น
20 mg o Delayed-release drug products เป็นรูปแบบยาที่ปลดปล่อยบางส่วนของยาตามระยะเวลา โดย
ปัจจัยที่ส่งผลต่อกระบวนการผลิต เริ่มต้นอาจมีการปลดปล่อยตัวยาบางส่วนทันที Enteric-coated dosage forms เป็ นรูปแบบการ
ตัวอย่างเช่น ยาแคปซูล (Capsule) ไม่เหมาะกับการบรรจุของเหลวที่ละลายเจลาติน เช่น น้า แอลกอฮอล์ ปลดปล่อยยาที่เป็นแบบ delayed-release ตัวอย่างเช่น enteric-coated aspirin และ NSAIDs
ไม่ใช้กับตัวยาที่มีขนาดการให้ยาสูง ไม่ใช้กับตัวยาที่ละลายได้ดีและระคายเคืองกระเพาะ และใช้กับสารที่ปล่อย
หรือ ดูดความชื้นไม่ได้ นอกจากนี้ก ารเลือ กใช้ข นาดของแคปซูลต้อ งคานึงถึ งน้าหนัก ของตัว ยา ปริมาตรของ
capsule หรือขนาดของ capsule และความหนาแน่นจาเพาะของผงยา (Tapped desity) ซึ่งคานวณได้จาก กลไกการปลดปล่อยตัวยา
Capsule fill weight (g) = Volume of capsule body (cm3) x Tapped density of powder (g/cm3) 1. Diffusion-controlled system
o Reservoir system ระบบนี้ตัวยาสาคัญจะบรรจุอยู่ในแกนกลางของส่วนที่กักเก็บยา และจะมีแผ่นเมม
เบรนที่ทาจากพอลิเมอร์ล้อมรอบ ซึ่งแผ่นเมมเบรนนี้เป็นตัวกาหนดการปลดปล่อยยา ข้อดี คือ ออกแบบให้
ปลดปล่อยยาแบบ zero order ได้ อัตราการปลดปล่อยขึ้นกับชนิดของพอลิเมอร์ดังนั้นสามารถเลือกพอลิ
เมอร์ได้ตามต้องการ ข้อเสีย คือ สารที่มีมวลโมเลกุลสูงจะแพร่ออกมาได้ยาก และควรระวังในการนาส่งยาที่
มีพิษสูง เนื่องจากหากระบบมีการผิดพลาดเกิดยาทะลักออกมา ทาให้เกิดอันตรายได้
o Matrix system ระบบนี้มียากระจายอยู่อย่า งสม่าเสมอในพอลิเมอร์ ข้อดีคือ ผลิตได้ง่ายกว่าแบบ
reservoir system และสามารถนาส่งสารที่มีมวลโมเลกุลขนาดใหญ่ได้ ข้อเสีย คือ ทาให้ยาปลดปล่อยแบบ
zero order ได้ ย าก สามารถแบ่ ง เมทริ ก ซ์ ต ามชนิ ด ของพอลิ เ มอร์ ไ ด้ เ ป็ น 5 ชนิ ด คื อ
ยาเม็ดรูปแบบต่างๆ 1) เมทริกซ์ไม่ชอบน้า (hydrophobic matrix): คือนาพอลิเมอร์ที่ไม่ชอบน้ามาเป็นเมทริกซ์ เช่น
ยาเม็ดมี 2 รูปแบบหลักได้แก่ polyethylene, polyvinylchloride และ co-polymer กลไกการปลดปล่อยยา คือ การแพร่เพียงอย่าง

13
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
เดียว โดยขั้นตอนที่ควบคุมการปลดปล่อย คือ ขั้นตอนที่น้าแพร่ผ่าน เข้าไปในเมทริกซ์ โดยตัวยาจะละลาย
แล้วแพร่ผ่านโครงร่างแหของพอลิเมอร์ออกมา
2) เมทริกซ์อบไขมัน (lipid matrix): เมทริกซ์ระบบนี้เตรียมจากไขมัน (wax) และสารที่มาจาก lipid ซึ่ง
ไม่ละลายน้า เช่น triglyceride กรดไขมัน และแอลกอฮอล์ไขมัน กลไกการปลดปล่อยยา คือ ปลดปล่อยยา
จากทั้งการแพร่ผ่านรูและการกร่อน
3) เมทริกซ์ชอบน้า (hydrophilic matrix): เมทริกซ์ชนิดนี้เตรียมจากพอลิเมอร์ที่ชอบน้า มีสมบัติก่อ
เจลได้ ระบบนี้อาจเรียกว่าระบบที่การพองตัวของพอลิเมอร์
4) เมทริกซ์ย่อยสลายได้ทางชีวภาพ (biodegradable matrix): เป็นระบบที่ใช้พอลิเมอร์ที่เมื่อเข้าสู่
ร่างกายแล้วจะ เกิดการสลายตัวได้พอลิเมอร์สายสั้นๆ และขับออกจากร่างกายได้
5) เมทริกซ์ยึดติดเมือก (mucoadhesive matrix): ตัวยาสาคัญปลดปล่อยอย่างสม่าเสมอไปสู่บริเวณที่
ต้องการมากที่สุด กลไกการปลดปล่อยยาคือการยึดติดเยื่อบุเมือก เช่น ตัวพอลิเมอร์เองเมื่อถูกน้าจะเหนียว
แล้วยึดติดกับเยื่อบุ หรือพอลิเมอร์อาจมีหมู่ฟังก์ชันหรือประจุที่สามารถจับกับเยื่อบุเมือกได้
2. Dissolution-controlled system
o Reservoir system ระบบนี้เตรียมโดยการเคลือบอนุภาคยาด้วยสารที่ละลายอย่างช้าๆ ให้มีความหนาที่
แตกต่างกัน เมื่อเมมเบรนที่เคลือบละลาย ตัวยาก็จะถูกปลดปล่อยออกมา การเคลือบผิวที่หนาต่างกันจะ
ทาให้การปลดปล่อยยาแตกต่างกัน
o Matrix system ระบบนี้จะผสมพอลิเมอร์ที่ละลายได้ช้าเข้าไปในเม็ดยา เพื่อลดการละลายให้ช้าลง ตัวยา
จะละลายออกมาช้าๆพร้อมๆ กับการกร่อนละลายของพอลิเมอร์ การปลดปล่อยยาเกิดจากการละลายช้าๆ
ของเมทริกซ์
3. Swelling-controlled system อาศัยหลักการพองตัวของพอลิเมอร์เมื่อสัมผัสกับน้า อัตราเร็วที่พอลิเมอร์
พองตัวมีผลต่อการปลดปล่อยยา โดยพอลิเมอร์จะดูด น้า/สารในร่า งกาย ทาให้เม็ดยาพองตัว เกิดร่างแหขึ้ น
(swollen network) ซึ่งยาจะแพร่ผ่านร่างแหนี้ออกมา พอลิเมอร์ที่เลือกใช้ต้องมีคุณสมบัติสามารถพองตัวได้แล้ว
ต้องไม่ละลายในน้าหรือสารในร่างกาย ตัวอย่างพอลิเมอร์ที่พองตัวได้ เช่น Natural hydrogel (starch, dextran,
gelatin) Semisynthetic hydrogel (HPMC, CMC) และ Synthetic hydrogel : polyethylene oxide (PEO)
4. Osmolality-controlled system เป็นระบบที่เมมเบรนเป็นชนิด semipermeable membrane เช่น
cellulose acetate ซึ่งเมมเบรนนี้จะควบคุมแรงดัน osmotic ภายในระบบ อัตราของน้าที่ influx เข้าระบบกับ
อัตราการปลดปล่อยยาจะคงที่ ทาให้ระบบนี้เป็น zero order release และอัตราการปลดปล่อยยาสูงกว่าการ
ปลดปล่อยรูปแบบ diffusion
o Elementary osmotic pump (one-compartment osmotic pump) เป็นระบบที่มียาและ
osmotic agent อยู่ตรงกลาง แล้วถูกห่อหุ้มด้วย semipermeable membrane โดยน้าสามารถผ่านเมม
เบรนเข้าไปยังภายในเม็ดยาได้ ทาให้ osmotic pressure ภายในเม็ดยาสูงขึ้น จึงดันยาที่ละลายแล้วออก
ผ่านทางรู (orifice) เป็นระบบที่เหมาะกับยาที่ละลายน้าได้ดี
o Miniosmotic pump (push-pull system, two-compartment osmotic pump) เป็นระบบที่ยา
บรรจุแยกออกจาก osmotic agent โดยแยกด้วย partition ที่เคลื่อนที่ได้ ด้านที่บรรจุ osmotic agent
ถูกหุ้มด้วย semipermeable membrane ส่วนด้านที่ใช้ปลดปล่อยยาจะมีรูและมีลักษณะเป็น rigid
14
impermeable เหมาะกับยาที่ละลายน้าได้ต่า รูปแบบนี้ เม็ดยาจะมีความแข็งมากเพื่อป้องกันการทะลัก
ของยา ดังนั้นห้ามหักแบ่งเม็ดยา
5. Chemically-controlled system
o Pendant-chain system ระบบนี้ตัวยาจับกับพอลิเมอร์ที่ย่อยสลายได้ทางชีวภาพด้วยพันธะโควา
เลนซ์ และตัวยาจะถูกปลดปล่อยออกมาเมื่อพันธะดังกล่าวถูกตัด ซึ่งมักเกิดจากปฏิกิริยา hydrolysis
ข้อดี คือ สามารถบรรจุยาได้ปริมาณมาก เนื่องจากหมู่ฟังก์ชันของพอลิเมอร์ที่ใช้จับยาตัวยามีจานวนมาก
ตัวอย่างพอลิเมอร์ เช่น polyglutamic acid, polyhydroxypropyl-L-glutamine เป็นต้น
o Biodegradable system การปลดปล่อยยา ขึ้นกับการกร่อนของพอลิเมอร์ แบ่งออกได้ 2 กลุ่มคือ
1) Homogeneous erosion/bulk erosion: การกร่อนเกิดขึ้นพร้อมกันของทุกส่วนพอลิเมอร์ทั้งที่
ผิวนอกและโครงสร้างภายใน ตัวอย่าง เช่น polyacetic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone
2) Heterogeneous erosion/surface erosion: การกร่อนเกิดขึ้นกับพอลิเมอร์ที่ไม่ชอมน้า จึงไม่
ยอมให้น้าผ่านไปด้านใน ดังนั้นการกร่อนจึงเกิดที่ผิวหน้าก่อน โดยทั่วไปนิยมใช้รูปแบบนี้มากกว่าแบบ
bulk erosion เนื่องจากสามารถควบคุมการปลดปล่อยยาได้ง่ายกว่าและไม่ค่อยแปรปรวน ทาให้ น้า
ปลดปล่ อ ยได้ ค งที่ สามารถท านายอั ต ราการปลดปล่ อ ยได้ ตั ว อย่ า ง เช่ น polyorthoester,
polyanhydride, polyacetal, polyketal เป็นต้น
ความสาคัญของคุณสมบัติทางกายภาพของยา
1. ขนาดของผงยามีผลต่อประสิทธิภาพในการรักษา เช่น ผงยาที่มีขนาดเล็ก หรือระดับ micronized จะมีพื้นที่ผิว
มาก ทาให้ละลายและถูก ดูดซึมเข้ากระแสเลือดได้เร็วกว่าผงยาที่มีข นาดใหญ่ นอกจากนี้รูปแบบยาน้าแขวน
ตะกอน หากผงยามีขนาดใหญ่ จะเกิดการตกตะกอนได้เร็ว
2. ภาวะพหุสัณฐาน (Polymorphism) คือภาวะที่โมเลกุลของสารชนิดเดียวกันมีการจัดเรียงตัวได้หลายแบบทา
ให้สารนั้นมีขนาดรูปร่าง ลักษณะปรากฏภายนอก (ผลึกรูปต่างๆ:crystal forms, อสัณฐานamorphous form)
และคุณสมบัติเคมีกายภาพแตกต่างกัน เช่นค่าการละลาย อัตราการละลาย ความคงตัว เป็นต้น
o Amorphous form เป็นรูปแบบของแข็งที่มีการจัดเรียงโมเลกุลไม่เป็นระเบียบแบบแผนที่แน่น
o Crystalline form เป็นรูปแบบของแข็งที่มีการจัดเรียงโมเลกุลเป็นระเบียบแบบแผนที่แน่นอน
o ผงยาในรูปอสัณฐานจะมีค่าการละลาย อัตราการละลายดีกว่ารูปแบบผลึก แต่มีความคงตัวทางเคมีและ
กายภาพด้อยกว่า เนื่องจากสารในรูปอสัณฐานมีพลังงานสูงกว่าในรูปผลึก และมักเปลี่ยนไปอยู่ในรูปผลึก
เพื่อให้มีความสมดุลและคงตัวขึ้น
o สารอสัณฐานหรือพหุสัณฐานรูปแบบหนึ่งเปลี่ยนไปเป็นอีกรูปแบบหนึ่งที่คงตัวกว่า อาจเกิดขึ้นได้เมื่อตัวยา
สาคัญเข้าสู่กระบวนการผลิต เช่น การย่อยขนาด (milling/micronizing), drying, wet granulation,
spray drying หรือ การตอกอัด หรือแม้กระทั่งในระหว่างการเก็บรักษา กระบวนการเหล่านี้อาจทาให้ตัว
ยาสาคัญเปลี่ย นรูป แบบพหุสัณฐาน ทาให้ คุณสมบั ติทางเคมีก ายภาพของผงยาเปลี่ยนแปลงไป ส่งผล
โดยตรงต่อการออกฤทธิ์ของยาด้วย
ความคงตัวของตัวยาสาคัญและตารับ
1. การแยกสลายด้วยน้า (Hydrolysis) อัตราการเกิดขึ้นกับตัวทาละลาย pH ความชื้น สูตรโครงสร้างทางเคมี
สารประกอบเชิงซ้อน และสารลดแรงตึงผิว วิธีป้องกัน เช่น ใช้บัปเฟอร์, ทาให้เกิดสารประกอบเชิงซ้อนกับสาร
อื่น, หลีกเลี่ยงการใช้น้า, เติมสารลดแรงตึงผิว, เตรียมในรูปของยาผงแห้ง **Aspirin สลายตัวด้วยปฏิกิริยานี้
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
2. การสลายตัวโดยความร้อน (Thermal decomposition) เช่น แอลคาลอยด์, ไบคาร์บอเนต วิธีป้องกัน : ใช้
ความร้อนที่ต่าที่สุดที่ให้ผลในระยะเวลาอันสั้น เช่น การใช้ไอน้าในการฆ่าเชื้อ เป็นต้น
3. ปฏิกิริยาทางเคมี (Chemical Interaction) เช่น ก๊าซคาร์บอนไดออกไซด์สามารถทาให้เกลือของบาร์บิทูเรต
บางตัวเกิดการสลายตัวได้ การเกิดปฏิกิริยาทางเคมีอาจเกิดขึ้นในทันที หรือมีการเปลี่ยนแปลงเกิดขึ้นช้าๆ จน
มองไม่เห็น ผลเสียที่เกิดขึ้นคือทาให้ฤทธิ์ของยาลดลง
4. ออกซิเดชัน (Oxidation) การเกิดออกซิเดชันเนื่องจากออกซิเจนในอากาศ เรียกว่า Auto-oxidation
ปฏิกิริยาจะเกิดได้รวดเร็วขึ้ นเมื่อ ถูก แสง ความร้อ น หรือมีตัวเร่ง เช่น เหล็ก ทองแดง นิเกิล ตัวอย่า งยาที่
สามารถถูกออกซิไดส์ได้ เช่น Vitamin A, Ascorbic acid, Streptomycin, Neomycin เป็นต้น วิธีป้องกัน
เช่น ปิดภาชนะบรรจุภายใต้สุญญากาศ, แทนที่ก๊าซออกซิเจนด้วยก๊าซเฉื่อย เช่น ไนโตรเจน, เติมสารต้าน
ออกซิเดชัน (antioxidant) ที่นิยมใช้คือ sodium metabisulfite หรือสารพวก sequestering agent เช่น
EDTA เพื่อลดการเร่งปฏิกิริยาอันเนื่องมาจากไอออนของโลหะ
5. การเสื่อมสลายตัวโดยแสง (Photochemical degradation) เช่น Prednisolone, vitamin A, D, B เป็น
ต้น วิธีป้องกัน เช่น ใช้ภาชนะบรรจุสีชา และมีความหนาเพียงพอ หรือเก็บในกล่องทึบแสง
ปัจจัยที่ส่งผลต่อการออกฤทธิ์ของยา
การออกฤทธิ์ของยาเพื่อให้มีประสิทธิภาพสูงสุดจาเป็นที่จะต้องพิจารณาถึง onset และ duration ของตารับยา
เตรียมด้วย ซึ่งการพัฒนาตารับ มีปัจจัยมากมายที่มีผลระดับยาในกระแสเลือด โดยมีผลตั้งแต่ขั้นตอนกระบวนการ
ดูดซึม การกระจายยา การแปรสภาพยา และการขับออกของยา เช่น
. ทางในการให้ยา (route of administration) การได้รับยาทางปากยาออกฤทธิ์ได้ช้ากว่ายาที่ให้โดยการฉีด การ
ให้ยาโดยการฉีดสามารถให้ได้หลายวิธี ได้แก่ การฉีดยาเข้าเส้นเลือด (IV), การฉีดยาเข้าใต้ผิวหนัง (SC), การฉีดยา
เข้ากล้ามเนื้อ (IM) เป็นต้น ซึ่งการให้โดยวิธีฉีดยาเข้าเส้นเลือด (IV) จะออกฤทธิ์ได้เร็วกว่าการให้แบบ SC และ IM
2. Dosage กล่าวคือหากปริมาณยาต่าเกินไปก็จะส่งผลต่อ onset เนื่องจากมีระดับยาที่ไม่เพียงพอต่อที่จะออก
ฤทธิ์ในการรักษา ซึ่งอาจเกิดมาจากยาเสื่อมสลาย หรือยาเกิดการระเหยที่ง่าย เป็นต้น
3. กระบวนการแปรสภาพยา เช่น first pass metabolism ทาให้ปริมาณยาที่จะเข้าสู่ systemic circulation
ลดลง จึงส่งผลต่อ onset และ duration ได้ นอกจากนี้ความแตกต่างในการแปรสภาพยาของแต่ละบุคคล ทาให้
ระดับยาแต่ละคนต่างกัน ก็อาจส่งผลต่อ onset และ duration ได้
4. การขับออกของยา หากยาถูกขจัดได้ไว มีค่าครึ่งชีวิตที่สั้น จะส่งผลให้ต่อ duration ของยาสั้นตามไปด้วย
5. Structure ของยา การพัฒนาโครงสร้างยาสามารถพัฒนาเพื่อให้ยาดูดซึมได้ดีขึ้น หรือ ถูกกาจัดได้ลดลง หรือ
เลี่ยงการถูกตัดด้วยเอนไซต์บางอย่าง เพื่อให้มีค่าครึ่งชีวิตที่ยาวนานขึ้น ส่งผลให้มี onset และ duration สั้นและ
ยาวนานมากขึ้นตามลาดับ
6. Solubility เป็นสมบัติที่สาคัญมากสาหรับตัวยาในการออกฤทธิ์ สมบัติการละลายของตัวยา แบ่งออกเป็นดังนี้
Description forms Volume (ml) of solvent needed to dissolve 1 g of solute
Very soluble <1
Freely soluble 1 – 10
Soluble 10 – 30
Sparingly soluble 30 – 100
Slightly soluble 100 – 1000
15
Very Slightly Soluble 1000 – 10000
Practically Insoluble > 10000
7. Particle size ขนาดอนุภาคของตัวยาที่เล็กจะทาให้ตัวยาละลายที่ละลายในน้าสามารถละลายได้ดีกว่าตัวยาทีม่ ี
อนุภาคตัวยาใหญ่ การลดขนาดของตัวยาลงจะส่งผลให้อัตราการละลายของยาดีขึ้น
8. การลดขนาดของผงยาจะทาให้เกิดการเปลี่ยนแปลงรูปผลึก (Crystalline form) ไปอยู่ในรูปอสัณฐาน
(Amorphous form) ซึ่งทาให้อัตราการละลายเพิ่มขึ้นอีกด้วย การมีหลายรูปผลึก (polymorphism) ตัวยาบาง
ชนิดสามารถแข็งตัวอยู่ในรูปผลึกได้มากกว่า 1 รูป หรือสูตรเคมีเดียวกันแต่โมเลกุลเรียงตัวเป็นรูปผลึกต่างกัน รูป
ผลึกเหล่านี้มีคุณสมบัติทางเคมีเหมือนกัน แต่คุณสมบัติทางกายภาพต่ างกัน เช่น มีการละลาย จุดหลอมเหลว
ความแข็ง ที่ต่างกันส่งผลต่อการออกฤทธิ์ของตัวยา
คาแนะนาการใช้ยา
ยาบางชนิดมีการผลิตเพื่อวัตถุประสงค์เฉพาะ ทั้งนี้เพื่อให้เกิดประสิทธิภาพและประโยชน์ในการ
รักษา เช่น ออกแบบให้มีการควบคุมการออกฤทธิ์ ควบคุมการปลดปล่อยตัวยาในตาแหน่งและเวลาที่ต้องการ โดย
อาจใช้สารเคลือบพิเศษ หรือสร้างระบบเม็ดยาให้มีความซับซ้อนมากขึ้น ดังนั้นจึงควรระมัดระวังการที่จะหักแบ่ง
เม็ดยา หรือบด หรือเคี้ยว หรือทาให้เม็ดยาแตก เช่น ยาที่อยู่ในรูป tablet ทั้ง controlled released tablet,
sustained released tablet, modified released tablet, extended released tablet, enteric coated
tablet, slow release tablet มักเป็นรูปแบบยาที่ห้ามหักแบ่ง บด เคี้ยวหรือทาให้เม็ดยาแตก ยาที่อยู่ในรูป
capsule tablet ทั้ง sustained released capsule, extended released capsule, enteric coated
capsule มักเป็นรูปแบบยาที่สามารถแกะแคปซูลได้ แต่ห้ามบด เคี้ยวหรือทาให้เม็ดยาแตก *แต่อย่างไรก็ตาม
คาอธิบายข้างต้น เป็นเพียงแนวทางส่วนหนึ่งเท่านั้น ควรพิจารณารายการยาเป็นรายๆไป เนื่องจากปัจจุบันระบบ
การพัฒนารูปแบบยามีความซับซ้อนมากยิ่งขึ้นและมีวัตถุประสงค์ที่แตกต่างกันไป อาจหาข้อมูลเพิ่มเติมจากเอกส
การเปรียบเทียบคุณสมบัติของยาสองบริษัทด้านผลการรักษา
1. Therapeutic equivalence หรือ ความเท่าเทียมกันทางผลการรักษา โดยผลิตภัณฑ์ยาจะมีความเท่าเทียม
กันทางผลการรักษา เมื่อผลิตภัณฑ์ยานั้นมีตัวยาสาคัญหรือโครงสร้างของส่วนออกฤทธิ์เหมือนกัน และหลังจากให้
ยาในขนาดเท่ากันแล้วให้ผลทางคลินิก คือมีประสิทธิผล ความปลอดภัยเหมือนกัน เมื่อใช้รักษาผู้ป่วยด้วยวิธีการ
ให้ยาเหมือนกันตามข้อบ่งใช้และเงื่อนไขที่ระบุในเอกสารกากับยา การพิสูจน์ความเท่าเทียมกันทางผลการรักษา
สามารถทาได้ด้วยวิธีการศึกษาชีวสมมูล วิธีศึกษาเปรียบเทียบทางเภสัชพลศาสตร์ ทางคลินิก หรือในหลอดทดลอง
2. Pharmaceutical equivalence หรือ ความเท่าเทียมทางเภสัชกรรมผลิตภัณฑ์ โดยยาที่มีความเท่าเทียม
ทางเภสัชกรรม ต้อ งมีตัว ยาสาคัญ ขนาดความแรง รูป แบบยา และทางการให้ย าเดีย วกัน (Same active
ingredient, same strength, same dosage form, same route of administration) โดยเข้ามาตรฐาน
ข้อกาหนดเหมือนกันหรือเทียบเท่ากันผลิตภัณฑ์ยาที่มีความเท่าเทียมทางเภสัชกรรม อาจจะมีหรือไม่มีชีวสมมูล
กัน เนื่องจากอาจมีส่วนผสมอย่างอื่นๆ และกรรมวิธีการผลิตแตกต่างกัน ซึ่งอาจทาให้การละลายในร่างกาย และ/
หรือการดูดซึมยาช้าหรือเร็วต่างกัน
3. Bioequivalence หรือ ชีวสมมูล โดยผลิตภัณฑ์ยาจะมีชีวสมมูลกัน เมื่อผลิตภัณฑ์ยานั้นมีความเท่าเทียมกัน
ทางเภสัชกรรม หรือเป็น Pharmaceutical alternatives และหลังจากให้ยาที่มีขนาดยา (molar dose) เดียวกัน
แล้วค่าชีวประสิทธิผลเท่าเทียมกัน ซึ่งหมายถึงผลิตภัณฑ์ยามีประสิทธิผลและความปลอดภัยเช่นเดียวกัน
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
การเก็บรักษายา - บรรจุภัณฑ์กันเด็กเปิด , บรรจุภัณฑ์กันเปิดก่อน (tamper-proof), ภาชนะต้านแสง (light resistant
ควรเก็บภายใต้สภาวะที่กาหนดทั้งนี้เพื่อป้องกันการเสื่อมสลายของตัวยา ซึ่งส่งผลต่อประสิทธิภาพในการรักษา container), ภาชนะปิดอย่างดี (well closed container), ภาชนะปิดแน่น (tight container), ภาชนะปิด
ของผู้ป่วย ปัจจัยที่เกี่ยวข้องเช่น แสง อุณหภูมิ ความชื้น เป็นต้น สนิท (hermetic container), ภาชนะบรรจุยาหน่วยเดียว (single-unit container), ภาชนะบรรจุหนึ่งหน่วย
1. ในกณีที่ไม่ระบุ อุ ณหภูมิก ารเก็บรัก ษา ให้เก็บโดยป้ อ งกันความชื้น การเยือกแข็งหรือ อุ ณหภูมิที่สูง โดย ขนาดยา (single-dose container), ภาชนะบรรจุหนึ่งมื้อยา (unit-dose container), ภาชนะบรรจุยาหลาย
อุณหภูมิห้องแบบควบคุม (controlled room temperature; CRT) ที่ 20-25 OC หน่วย (multiple-unit container), ภาชนะบรรจุยาหลายมื้อยา (multiple- dose container)
2. เภสัชภัณฑ์หลายชนิดต้องเก็บในที่เย็น โดยเฉพาะที่ T ต่ากว่า 15 OC เช่น ยาเหน็บทวาร ยาปฏิชีวนะใน
รูปแบบยาน้าแขวนตะกอน ผลิตภัณฑ์ทีมีน้ามันหอมระเหย และครีมบางชนิด สรุป Phartech เรื่อง ของเหลว
3. ยาฉีดอินซูลินควรเก็บที่ T 2-8 (หรือ 10) OC หรือในตู้เย็นแต่ไม่ใช่ช่องแช่แข็ง ♦♦ หมายถึง เรื่องทีม่ ักออกข้อสอบบ่อยๆ ในข้อสอบ MCQ
การคัดเลือกยาเข้าบัญชียาโรงพยาบาล โครงสร้างผลึกของผงยา
นอกจากเรื่ อ งราคาควรพิ จ ารณาในด้ า นต่ า งๆ ดั ง นี้ ส่ ว นประกอบทางเคมี ข องตั ว ยาส าคั ญ (Active ภาวะพหุสัณฐาน (Polymorphism) คือ ภาวะที่โมเลกุลของสารที่เป็นของแข็ง
Ingredient), ข้อบ่งใช้ของยา (Indication), ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาและเภสัชจลนศาสตร์, Drug availability (ข้อมูล มีการจัดเรียงตัวของโมเลกุลได้หลายแบบ แต่มีโครงสร้างทางเคมีที่เหมือนกัน ซึ่งภาวะพหุสัณฐานนั้น จะทาให้
จากโรงงานผู้ผลิต), Side effect, Drug interaction, Adverse drug reaction, Drug compliance, Route of สารมีคุณสมบัติทางกายภาพและทางเคมี จุดเดือดของสารและค่าการละลายของสารที่แตกต่างกัน
administration, Doses/ Preparation/ Packing, Evidence based (รายงานผลการใช้ยาทางคลินิก ), ข้อมูล โครงสร้างภายในของอนุภาคผงยา แบ่งเป็น 2 ประเภท คือ
เกี่ยวกับคุณภาพยา เช่น รูปแบบยา การเก็บรักษา ความคงตัวของยา ขนาดบรรจุ วันหมดอายุ เป็นต้น 1. Crystal form: รูปร่างแน่นอน เป็นระเบียบ
การพิจารณาใบ COA 2. Amorphous form: รูปร่างไม่แน่นอน ไม่เป็นระเบียบ
COA หมายถึง เอกสารแสดงผลการตรวจวิเคราะห์ (results) ในแต่ละหัวข้อ (test items) พร้อม ♦♦โครงสร้างของผงยาที่เป็น amorphous form มีพื้นที่ผิวของอนุภาคที่สัมผัสกับตัวทาละลาย
ข้อกาหนดมาตรฐาน (requirement / specification) ตามที่ระบุไว้ใน Finish product specification มากกว่า crystal form ทาให้มีการละลายที่ดีกว่า
(FPS) ซึ่ง ผ่ า นการเห็ นชอบของคณะอนุก รรมการพิ จ ารณาการขึ้ น ทะเบี ย นตารับ ของสานั ก งาน น อ ก จ า ก นี้ ส า ร ที่ มี โ ม เ ล กุ ล ข อ ง ตั ว ท า ล ะ ล า ย ( solvates) ห รื อ น้ า ( hydrates)
คณะกรรมการอาหารและยาแล้ว การสรุปผลการตรวจวิเคราะห์ผลิตภัณฑ์ยาที่ออกสู่ท้องตลาด ใน COA อยู่ ร วมกั บ โมเลกุ ล ของสาร ถื อ เป็ น ภาวะพหุ สั ณ ฐาน แต่ จ ะเรี ย กว่ า ภาวะพหุ สั ณ ฐานเที ย ม (pseudo
จะระบุเกณฑ์มาตรฐานตาม shelf life specification เป็นหลัก ดังนั้น ข้อกาหนดมาตรฐานใน COA polymorphism)
อาจน้อยกว่าใน FPS ได้ ในหัวข้อเดียวกัน เช่น ไม่กล่าวถึง release specification เป็นต้น ส่วนใหญ่ การละลาย และการเพิ่มการละลาย (Solubility)
หั ว ข้ อ คุณสมบั ติย าที่ท ดสอบที่แ สดงในใบ COA จะอ้ า งอิ งจาก monograph ของยานั้นๆ เช่ น ค่ า ก า ร ล ะ ล า ย ( Solubility) เ ป็ น ค่ า ที่ แ ส ด ง ถึ ง ป ริ ม า ณ ตั ว ท า ล ะ ล า ย ( Solvent)
appearance, identify, assay, dissolution, disintegration, impurity ที่สามารถละลายตัวถูกละลาย (Solute) จานวน 1 ส่วนได้อย่างสมบูรณ์ ณ อุณหภูมิที่กาหนด
และ content uniformity เป็นต้น และในบางหัวข้ออาจมีเพิ่มเติมขึ้นมาได้ขึ้นกับบริษัทผู้ผลิตและ ขีดการละลายของสาร ส่วนของตัวทาละลายที่ใช้
ความต้องการของผู้ซื้อ โดยการประเมินผลการวิเคราะห์จะดูจากผลการทดสอบที่แสดงเทียบกับ specification ละลายตัวทาละลาย 1 ส่วน
ข้อกาหนดอาคารและสถานที่ผลิตยาตาม GMP Very soluble <1
1. ต้องมีพื้นที่แยกเฉพาะ ที่มีสิ่งอานวยความสะดวกครบถ้วนสาหรับการผลิตผลิตภัณฑ์ยากลุ่ม penicillins, Freely soluble 1-10
cephalosporins, ชีววัตถุ, sex hormone, cytotoxic drug เช่น anticancer โดยต้องมีการแยกผนัง ระบบ Soluble 10-30
อากาศ ระบบน้า อุปกรณ์การผลิต ทางเข้าออก ห้องชั่งยา ห้องเก็บตัวยาออกฤทธิ์ ถ้าเป็นโรงงานใหม่ควรแยก Sparingly soluble 30-100
Slightly soluble 100-1000
อาคารสาหรับผลิตยากลุ่มดังกล่าว โดยไม่อนุญาตให้ทาการผลิตแบบ campaign กับยากลุ่มนี้
Very slightly soluble 1000-10000
2. สาหรับการผลิตสารที่เป็นพิษ เช่น สารฆ่าสัตว์รังควาน(Pesticides) สารฆ่าวัชพืช (Herbicides) ไม่อนุญาตให้
Practically insoluble/insoluble 10000 and over
ทาการผลิตในอาคารสถานที่เดียวกับการผลิตผลิตภัณฑ์ยา
ก า ร ป ร ะ เ มิ น ค ว า ม ค ง ส ภ า พ ท า ง เ ค มี แ ล ะ ก า ย ภ า พ ข อ ง ตั ว ย า ส า คั ญ
3. ยากลุ่ม potent drugs เช่น anti-inflammatory steroid ในกรณีผลิตผลิตภัณฑ์เหล่านี้ร่วมกับผลิตภัณฑ์อื่น
เป็นสิ่งที่สาคัญอย่างมากในการตั้งตารับ เนื่อ งจากตัว ยาสาคัญส่ว นใหญ่ไวต่อปฏิกิริยา hydrolysis และ
ในบริเวณเดียวกันต้องผลิตแบบ campaign
oxidation ทาให้ตารับไม่คงตัว หรือเสื่อมสภาพได้ง่าย
ชนิดของภาชนะบรรจุ
Hydrolysis คือ โมเลกุลยาทาปฏิกิริยากับโมเลกุลของน้า ซึ่งเป็นสาเหตุให้ยาเสื่อมสลาย พบในยาที่มี
ภาชนะบรรจุยาที่ดีไม่ควรทาปฏิกิริยากับยาเตรียมที่บรรจุทั้งทางกายภาพและเคมี จนส่งผลต่อคุณภาพของ
โครงสร้าง esters, amides, lactones และ lactams
ตารั บ ยาเตรี ย มเปลี่ ย นแปลงไปเกิ น กว่ า การยอมรับ ตามเภสั ช ตารั บ ตั ว อย่ า งภาชนะบรรจุ ย าเตรี ย มเช่ น
16
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
Oxidation คือ ปฏิกิริยาที่เกี่ยวกับการรับ-เสียอิเลคตรอนจากอะตอมหรือโมเลกุล พบในยาที่มีโครงสร้าง ยาที่เป็นเบสอ่อน (weak base)
aldehydes, alcohols, phenols และน้าตาล ( )
วิธีเพิ่มการละลาย: ปัญหาที่พบบ่อยในการเตรียมยาน้าใส คือ การที่ตัวยาสาคัญละลายได้ยาก ละลายไม่หมด
หรือตกตะกอนเมื่อตั้งทิ้งไว้ จึงต้องมีวิธีการเพิ่มขีดการละลาย ซึ่งวิธีแต่ละวิธีจะมีความสามารถในการเพิ่มการ ยาที่เป็นเบสอ่อน ละลายได้ใน pH ที่น้อยกว่า pHp ดังนั้น จะต้องปรับ pH ของยาให้มีค่าน้อยกว่า pka
ละลายที่แตกต่างกัน ดังตาราง อย่างน้อย 2 units ยาจะสามารถละลาย หรือแตกตัวได้
วิธีเพิ่มการละลาย ความสามารถในการละลาย **หมายเหตุ: จาเฉพาะหลักการตัวสีแดง ไม่ต้องจาสมการ
การใช้ตวั ทาละลายร่วม (Cosolvency) 1-1,000 เท่า  การทาให้อยู่ในรูป prodrug (Prodrug formation)
การทาให้อยู่ในรูปเกลือ (Salt formation) 1-1,000 เท่า เป็นการทาให้ยาอยู่ในรูปที่ยังไม่สามารถออกฤทธิ์ (inactive drug) ซึ่งยาจะเปลี่ยนแปลงเป็นสารที่ออก
การทาให้อยู่ในรูป Prodrug (Prodrug formation) 1-1,000 เท่า ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา (active drug) หลังจากเข้าสู่ร่างกาย ซึ่งจะเติมหมู่เกลือในโมเลกุลของยา เช่น phosphate
การเกิดสารประกอบเชิงซ้อน (Complexation) 1-100 เท่า group ท าให้ ก ารละลายของยาเพิ่ ม ขึ้ น มั ก ใช้ วิ ธี ก ารเพิ่ ม การละลายนี้ ในยาที่ มี ดั ช นี ก ารรั ก ษาแคบ
การใช้สารลดแรงตึงผิว (Micellar solubilization) 1-50 เท่า (narrow therapeutic index)
การเลือกวิธีในการเพิ่มการละลายนั้น ควรเลือกให้เหมาะสมกับคุณลักษณะของผงยา โดยคุณลักษณะของ  การเกิดสารประกอบเชิงซ้อน (Complexation)
ผงยาแบ่งออกเป็น 2 ประเภท คือ สารประกอบเชิงซ้อน (Complexes or coordination compounds) คือ สารประกอบที่เกิดจากสาร 2
1.Brick dust powder 2.Grease balls powder ชนิดหรือ มากกว่า ที่มี ส่ว นประกอบทางเคมีที่แ ตกต่า งกันมารวมกัน โดยผ่า นกลไกการให้ -รับ อิ เล็ก ตรอน
ผงยาที่ไม่ละลายน้า เนื่องจากมีแรงของ ผงยาที่ไม่ละลายน้า เนื่องจากชอบ (donor-acceptor mechanism) หรือปฏิกิริยา Lewis acid-base (Lewis acid-base reaction)
พันธะที่ยึดระหว่างโมเลกุลที่แข็งแรง ไขมันมาก (lipophilic) Inclusion Complex: คล้ายกับ micelle เป็นการนา cyclodextrin ซึ่งมีคุณสมบัติที่ละลายน้าได้ โดยมี
Melting point ของสารที่สงู Log P ที่สูง (log P>5) ส่ว นที่มี ขั้ ว (polar) หั น ออกข้ า งนอก และยาที่ ไม่มี ขั้ ว (non-polar) จะเข้ า ไปภายในโครงสร้ า งของ
cyclodextrin เอง (spontanous)
วิธีเพิ่มการละลาย วิธีเพิ่มการละลาย Solid dispersion: เป็นการเพิ่มการเปียกของยา โดยมีสารหนึ่งเข้าไปอยู่ในโครงสร้างของสารอีกชนิดหนึ่ง
 การลดขนาดของผงยา  การใช้ตวั ทาละลายร่วม ที่มีคุณสมบัติละลายน้า เช่น PEG, PVP เป็นต้น
 การใช้ตวั ทาละลายร่วม  การใช้สารลดแรงตึงผิว  การใช้สารลดแรงตึงผิว (Micellar solubilization)
เป็นการนาตัวยาสาคัญที่ละลายน้าได้น้อย มาอยู่ในส่วนที่ไม่ชอบน้าของสารลดแรงตึ หน้า 1 งผิว และเกิดการ
 การเกิดสารประกอบเชิงซ้อน
รวมตัวกันเกิดเป็นไมเซลล์ (Micelle) และหันส่วนที่ชอบน้าออกมาข้างนอก ทาให้เกิดเป็นสารละลายเนื้อ
 การใช้ตัวทาละลายร่วม (Cosolvency) เดี ย วกั บ น้ า โดยความเข้ ม ข้ น ของสารลดแรงตึ ง ผิ ว ที่ ท าให้ เ กิ ด ไมเซล เรี ย กว่ า Critical micelle
เป็นการนาเอาตัวทาละลาย 2 ชนิดขึ้นไป มาผสมกัน เพื่อนามาละลายยาที่ละลายน้าได้น้อย ทาให้เกิดการ concentration (CMC)
ละลายที่ดีขึ้น หรือเพิ่มความคงตัวในระบบ ซึ่งความสามารถในการละลายจะเริ่มที่ CMC และค่อยๆ เพิ่มขึ้น ซึ่งสารลดแรงตึงผิวควรมีค่า HLB > 15
ข้อดี: นิยมใช้ เนื่องจากเป็นวิธีที่ง่าย และสามารถเพิ่มการละลายของสารได้ดี รูปแบบยาเตรียมของเหลว (Liquids)
ข้อจากัด: หากใช้ตัวทาละลายในปริมาณที่สูง อาจเกิดพิษหรือมีผ ลต่อคุณสมบัติทางกายภาพของตารับ เช่น ♦♦ คานิยามรูปแบบยาเตรียมของเหลวชนิดต่างๆ
ความหนืด รสชาติ เป็นต้น  ยาน้าใส (Solution): สารละลายของเหลวที่ประกอบด้วยสารตั้งแต่ 1 ชนิดขึ้นไปละลายอยู่ในน้ากระสายยา
 การทาให้เกิดเกลือ (Salt formation) หรือการปรับ pH (pH adjustment) มีลักษณะเป็นสารละลายใส ไม่มีตะกอน
เป็นการดัดแปลงอนุพันธ์ข องตัวยาให้มีการละลายน้าดีขึ้น โดยเปลี่ยนแปลงที่หมู่ฟังค์ชั่น (Functional  ยาน้าเชื่อม (Syrup): สารละลายเข้มข้นของน้าตาล หรือสารอื่นที่ใช้แทนน้าตาลในน้า ซึ่งอาจเติมสารแต่ง
group) ซึ่งเกิดแบบย้อนกลับได้ (reversible) โดยทั่วไปยาจะเป็นกรดอ่อนหรือด่างอ่อน มักละลายน้าได้น้อย กลิ่น รส และสารที่เป็นยาก็ได้ มีรสหวาน และข้นหนืด
จึงมีการปรับ pH ให้เหมาะสม ทาให้ยาเปลี่ยนไปอยู่ในรูปเกลือ หรืออยู่ในรูปแตกตัว (ionized form)  ยาน้าอิลิกเซอร์ (Elixir): สารละลายใสในน้า และแอลกอฮอล์ปริมาณ 2.7-44% ในตารับ มีรสหวาน ใช้
ยาที่เป็นกรดอ่อน (weak acid) รับประทาน มักมีการแต่งกลิ่นและรส เพื่อให้น่ารับประทาน
( )  น้าหอมปรุ ง (Aromatic waters): สารละลายใสและอิ่ มตัวของ volatile oils หรือ aromatic
ยาที่เป็นกรดอ่อน ละลายได้ใน pH ที่มากกว่า pHp ดังนั้น จะต้องปรับ pH ของยาให้มีค่ามากกว่า pka substances ในน้าบริสุทธิ์ มีกลิ่นหอม ไม่มีผงหรือสิ่งเจือปน
อย่างน้อย 2 units ยาจะสามารถละลาย หรือแตกตัวได้
17
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
 สปิริต (Spirit): เป็ นสารละลายของสารที่ระเหยได้ ซึ่งอาจเป็นได้ทั้งของแข็ง ของเหลว หรือ ก๊าซ ใน Strokes’ law จะเป็นจริง เมื่ออนุภาคเป็นทรงกลม และตกตะกอนอย่างอิสระ ในสภาวะที่แต่ละอนุภาคไม่
แอลกอฮอล์ หรือแอลกอฮอล์ในน้า มีปริมาณของ volatile oils มากกว่าน้าหอมปรุง มีแรงกระทาต่อกัน แต่ในความเป็นจริง ผงยาไม่มีรูปร่างเป็นทรงกลม เมื่อตกตะกอนลงมา แต่ละอนุภาคจะ
 มิกซ์เจอร์ (Mixture): เป็นยาน้ากระจายตัวชนิดคอลลอยด์ ประกอบด้วยตัวยาตั้งแต่ 1 ชนิดขึ้นไปละลาย รบกวนกัน เกิดการจับกลุ่มกันได้
แขวนลอย หรือกระจายตัวในน้ากระสายยา มีลักษณะไม่ข้นหรือหนืด และอาจมีตัวยาตกตะกอนแยกชั้น การแก้ปัญหา
ยาน้าแขวนตะกอน (Suspension) 1. ลดขนาดผงยา (d): ให้อยู่ในช่วง 1-50 µm และมีช่วงการกระจายแคบ
คานิยาม: ยาเตรียมของเหลวที่ประกอบด้วย อนุภาคของแข็งที่ไม่ละลายน้า (internal phase) แต่กระจายตัว 2. ค ว บ คุ ม ค ว า ม ห น า แ น่ น ข อ ง ผ ง ย า ( ρ ) แ ล ะ น้ า ก ร ะ ส า ย ย า ( ρ 0) ( ρ -ρ 0) :
อ ยู่ ใ น วั ฏ ภ า ค ข อ ง เ ห ล ว ( external phase) ที่ เ รี ย ก ว่ า ควรมีความหนาแน่นของผงยา และน้ากระสายยา ที่ใกล้เคียงกัน
น้ากระสายยา (vehicle) โดยไม่เป็นเนื้อเดียวกัน (heterogeneous) 3. เพิ่มความหนืดของน้ากระสายยา (η): เติม suspending agent ช่วยพยุงผงยาไว้
ทาไมต้องเตรียมเป็นยาน้าแขวนตะกอน?  การควบคุมการรวมกลุ่มกันของอนุภาค
 ตัวยาสาคัญละลายได้น้อย/ไม่ละลายในน้ากระสายยา ตามหลัก Thermodynamics และ DLVO
 ตัวยาสาคัญไม่คงสภาพทางเคมี ในรูปของสารละลาย ∆𝐺 𝛾𝑆𝐿 . ∆𝐴
 ต้องการกลบรสขมของตัวยาสาคัญ เช่น paracetamol, chloramphenicol การที่ผงยามีขนาดเล็ดลง จะทาให้มีพลังงานอิสระที่ผิวเพิ่มขึ้น แต่โดยธรรมชาติ เมื่อระบบเข้าสู่สภาวะสมดุล
 ต้องการให้ตัวยาออกฤทธิ์ได้นาน จะพยายามลดพลังงานให้ต่าสุด คือ มีค่า ∆ ที่เข้าใกล้ 0 จะทาให้อนุภาคมารวมกลุ่มกันจนเกิด caking ได้
♦♦ ปั ญ หาหลั ก ที่ มั ก การแก้ปัญหา
ข้อดี ข้อเสีย พบ: 1. ล ด แ ร ง ตึ ง ผิ ว ร ะ ห ว่ า ง ผ ง ย า -vehicle โ ด ย ใ ช้ ส า ร ล ด แ ร ง ตึ ง ผิ ว ( surfactant)
 เหมาะกับยาที่ละลายได้น้อย/ไม่ละลาย  ไม่น่าใช้ เพราะมีตะกอนนอนก้น  Crystal ซึ่งสามารถทาหน้าที่เป็นสารช่วยเปียก (wetting agent) ทาให้ผงยาเปียกมากขึ้น
 เหมาะกับผู้ป่วยเด็ก/กลืนยายาก  หากตารับไม่คงสภาพ เกิด caking
growth (Oswald 2. ลดพื้นที่ผิวของอนุภาค จะช่วยชะลอการตกตะกอนของผงยาได้ แต่จะทาให้มีพลังงานอิสระที่ผิวเพิ่มขึ้น ผงยา
 ปรับขนาดการให้ยาง่ายกว่ายา solid  ตัวยาสลายทางเคมีมากกว่ายา solid
ripening): การที่ จึ ง พ ย า ย า ม ร ว ม ตั ว กั น เ พื่ อ ล ด พ ลั ง ง า น อ า จ จั บ ตั ว เ ป็ น ก้ อ น
 ตารับมีความคงตัว  ผลึกตัวยามีการเปลี่ยนแปลงได้ง่าย
อนุ ภ าคผงยามี ข นาด จึงต้องมีการเติม flocculating agent เพิ่มเติมในตารับ
 ตัวยากระจายตัวและถูกดูดซึมได้เร็ว  ก่อนการใช้ยา ต้องเขย่าขวดทุกครั้ง
แตกต่ า งกั น มาก เกิ ด 3. ผลักอนุภาคด้วยประจุไฟฟ้า โดยการเติม flocculating agent หรือ suspending agent ที่มีประจุตรงกันข้าม
จากการที่อนุภาคผงยา กันกับผงยา ซึ่ง flocculating agent และ suspending agent จะต้องมีประจุเดียวกัน
ขนาดเล็กละลายใน vehicle ได้ดีกว่าอนุภาคขนาดใหญ่ การเปลี่ยนแปลงรูปผลึกของผงยา(polymorphic ♦♦ รู ป แบบการไหล: Suspension มีรูป แบบการไหลแบบ Non-Newtonian แบบ plastic with
transformation) thixotropy และแบบ Pseudoplastic with thixotropy คือ เมื่อตั้งทิ้งไว้ จะมีความหนืดที่เหมาะสม
การ fluctuate ของอุณหภูมิในการเก็บรักษายา และการลดขนาดของผงยาที่ไม่สม่าเสมอกันในตารับ ทาให้ พ อ ที่ จ ะ ส า ม า ร ถ พ ยุ ง ผ ง ย า ใ ห้ แ ข ว น ล อ ย ไ ด้ แ ต่ เ มื่ อ เ ข ย่ า
อนุภาคผงยาบางส่วน เกิดเป็นผลึกที่ไม่ละลาย เหนี่ยวนาอนุภาคยาที่ละลายแล้วให้เกิดผลึกของผงยา ตารับจะมีการกระจายตัวได้ง่าย
 Flocculation: การจับกลุ่มกันอย่างหลวมๆ ของอนุภาคผงยา เกิดเป็น floccules ♦♦ ส่วนประกอบในตารับ: Active ingredient, wetting agent, flocculating agent, Suspending
 Coagulation: การจับกลุ่มกันของอนุภาคผงยา เป็นตะกอนแน่น และเป็นก้อนแข็ง agent, Buffer, Preservatives, Additives ต่างๆ
 Caking: การจับกันเป็นก้อน และอัดตัวแน่น เกิดจากอนุภาคผงยาขนาดใหญ่แทรกตัวอยู่ระหว่างอนุภาคผง ♦♦ การประเมิน:
ยาขนาดเล็ก กระจายตัวกลับยากเมื่อเขย่า ทาให้ไม่น่าใช้ 1.ลักษณะภายนอก (Physical appearance)
♦♦ ความคงตัวของตารับ: 2.อัตราส่วนปริมาตรหรือความสูงของตะกอน (Sedimentation ratio, F)
 การควบคุมการตกตะกอนของอนุภาค หรือ
ตาม Stokes’ law 𝑑2 𝜌 𝜌 𝑔 ค่า F ที่ยอมรับได้ คือ 0.5 < F < 1 และ F = 1
0
𝑉 3.วัดค่าต่างศักย์ซีตาร์ (Zeta potential) หรือวัดความเร็วในการเคลื่อนที่ของอนุภหน้
าคา 2
18𝜂
Good to excellent จะมีค่า อยู่ในช่วง ± 60 ถึง ± 100 mV
Moderate จะมีค่า อยู่ในช่วง ± 30 ถึง ± 60 mV
ระบบคอลลอยด์ (Colloids)
18
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
ร ะ บ บ ค อ ล ล อ ย ด์ เ ป็ น ร ะ บ บ ก ร ะ จ า ย ตั ว ร ะ บ บ ห นึ่ ง แ บ่ ง ต า ม แ ร ง ดึ ง ดู ด ร ะ ห ว่ า ง Veegum® pH และ electrolytes มีผล Polyethylene glycol NF, Macrogol BP
วัฎภาคภายใน-ภายนอก ได้ 3 ประเภท คือ เช่นเดียวกับ Bentonite MW 200-700: liquid เลขข้างหลัง คือ
1. Lyophilic colloids: ระบบที่ชอบตัวทาละลาย มีการดึงดูดกันอย่างแข็งแรงระหว่างวัฏภาคภายใน-ภายนอก MW 1,000: semisolid MW เฉลี่ย
2. Lyophobic colloids: ระบบที่ไม่ชอบตัวทาละลาย
3. Association colloids: ระบบที่เกิดจากสารลดแรงตึงผิว เกิดเป็นไมเซลล์ Synthetic hydrophilic polymers
ความคงตัวของระบบ: การมีอนุภาคภายในกระจายในตัวกลาง โดยไม่ตกตะกอน Carbomers NF, BP Poloxamer NF
ความไม่คงตัวของระบบ: การมีอนุภาคภายในรวมตัว หรือเกาะกลุ่มกัน และตกตะกอน Carbopol® นิ ย มใช้ 934 และ 940 Pluronic® สามารถเกิ ด ไมเซลล์ ได้ ที่ ความเข้ ม ข้ น ต่ า และได้
♦♦ Lyophilic colloids ที่นิยมใช้ในเภสัชตารับ มักนาไปใช้เป็นสารช่วยในเภสัชตารับ ได้แก่ สารเพิ่มความ ลักษณะเป็นเจลใส ไม่มีสี ควรป้องกันจาก สารละลายใส
แสง ไม่เข้ากันกับ phenols, สารประจุบวก มีคุณสมบัติ Thermoreversible gels-เป็นของเหลวที่ temp ต่า
หนืด สารก่อเจล สารช่วยแขวนตะกอน emulsifier เป็นต้น
, กรดแก่ และ conc. electrolyte เป็นเจลเมื่อ temp สูง
Cellulose and Cellulose derivatives วิธีเตรียม วิธีเตรียม
MC : Methylcellulose USP, BP HPMC : Hypromellose USP -กระจายในน้า กวนอย่างแรงๆ ตลอดเวลา -ผสมน้าแล้วนาไปไว้ในตู้เย็น ทิ้งไว้ข้ามคืน จะได้ของเหลวที่หนืด และ
ไม่มีประจุ (nonionic) ทน alc/salt ได้สูง ไ ม่ มี ป ร ะ จุ ( nonionic) ท น เ ก ลื อ ไ ด้ ม า ก ปรั บ pH ให้ เ ป็ น กลางด้ ว ย alkaline ใส
วิธีเตรียม กว่า MC ละลายในน้า เตรียมเหมือน MC hydroxide เช่น triethanolamine เกิด
-ค่อยๆ โปรยให้กระจายตัวในน้า T > 80 oC CMC : Carboxymethylcellulose Sodium เป็นเจลที่มีความหนืดขึ้น
ปริมาณ 1/3 ของปริมาณน้าที่ตอ้ งใช้ทั้งหมด USP/Carmellose Sodium BP สารช่วยต่างๆ ในตารับ (Excipients)
คนจนเปียก เติมน้าเย็นจัดในปริมาณที่เหลือ ประจุลบ (Anionic) ไม่เข้ากันกับสารประจุบวก (Cationic) pH 3-
ตัวยาสาคัญ (Active ingredient) ตัวทาละลาย (Solvent)
อยู่จนได้สารละลายใส 10
ต้องมีขนาดอนุภาคที่เหมาะสมกับรูปแบบ Water, Glycerol, Alcohol, Isopropyl alcohol, PEG, Propylene
-กระจายในน้าร้อนทั้งหมดทีต่ ้องใช้ จะได้สาร วิธีเตรียม
การใช้ มีการกระจายขนาดที่แคบ เพื่อลด glycol, Sorbitol
ที่มีลกั ษณะขุน่ นาไปเก็บในตูเ้ ย็น -กระจายในน้าร้อน หรือน้าเย็น แล้วคนจนละลาย
การเกิด crystal growth ผงยาส่วนใหญ่ สารช่วยเปียก (Wetting agent)
คนเป็นระยะๆ จนได้สารละลายใส
ไม่ ช อบน้ า (hydrophobic) นอกจากนี้ สารลดแรงตึงผิว (Surfactant/emulsifier):
MCC : Microcrystalline cellulose NF, BP
ไม่ละลายในน้า และตัวทาละลายอินทรีย จะต้องพิจารณาประจุผงยาด้วย Polysorbates (Tween®), Sorbitan ester (Span®)
Polyelectrolytic polysaccharides สารกันเสีย (Preservative) Hydrophilic colloids: MC, HPMC, acacia
*จาเป็นในยาน้า สารต้านออกซิเดชั่น (Antioxidant)
Acacia (Gum Arabic) Tragacanth สารต้านเชื้อรา (antifungal): Ascorbic acid, Sodium metabisulfite, Butylated
ประจุลบ (Anionic) pH 3-9 ไม่เข้ากันกับ สารจาก Astragalus spp. pH 3-9 Methyl paraben, Propyl paraben, hydroxyanisole (BHA), Butylated hydroxytoluene (BHT)
ตะกอนของ heavy metal ion และสาร มีความเหนียวข้นน้อยกกว่า acacia Benzoic acid, Sodium benzoate
ประจุบวกตกตะกอนเมือ่ มี alc สูง สารต้านจุลชีพ (antimicrobial):
Xanthan gum NF Sodium alginate Benzalkonium chloride, Benzyl
ได้จากการหมักคาร์โบไฮเดรต ไม่ละลายใน ได้จากสาหร่ายสีน้าตาล ไม่ละลายในแอลกอฮอล์ แต่ละลายในน้ า alcohol
น้าร้อน และน้าเย็น pH 4-10 อย่างช้าๆ ทาให้ตารับหนืดขึ้น pH 4-10 สารแต่งกลิ่น (Flavoring agent) สารช่วยปรับ pH (Buffering agent)
Clays **ต้องการ preservatives Peppermint oil, orange oil, menthol, Sodium citrate buffer, Phosphate buffer, Lactic acid
Bentonite NF, BP Kaolin USP, Heavy Kaolin BP, Sorbitol, Aspartame
ประจุลบ (Anionic) มีลักษณะเป็นชัน้ ๆ Light Kaolin BP
ของ Aluminium silicate ที่น้าสามารถ Aluminium silicate โครงสร้างเป็นชั้นๆ ยาเตรียมพิเศษเฉพาะราย (Extemporaneous Compounding)
เข้าไปแทรกอยู่ระหว่างชั้นได้ เมื่อมี ไม่ละลาย/พองตัวในน้า คานิยาม: ยาเตรียม
Expiry date *Beyond-Use date
electrolyte ประมาณสูงๆ จะตกตะกอน สาหรับผู้ป่ว ยเฉพาะ
ระบุ ถึ งช่ ว ง เวลา ที่ ผ ลิ ต ภั ณ ฑ์ นั้ น ระบุว่าผลิตภัณฑ์นั้นไม่ควรใช้หลังจาก
Magnesium Aluminium Silicate NF, BP Synthetic hydrophilic polymers รายที่ แ พทย์ ข อให้
มีความคงตัว วันที่กาหนด
กาหนดโดย โรงงานผู้ผลิต หรื อบริษัทผู้ กาหนดโดยผู้เตรียมตารับ ยึดวันที่เตรียม เตรีย ม โดยเป็นยาที่
จั ด จ าหน่ า ยยา โดยอ้ า งอิ ง ข้ อ มู ล จาก ตารับเป็นหลัก จากการค้นคว้าข้อมูลจาก
19
monograph หรือตาราทางวิชาการ เอกสารทางวิชาการต่างๆ เพื่อนามาเป็น
ข้อมูลสนับสนุนในการกาหนด
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
ไม่มีจาหน่ายในท้องตลาด เภสัชกรจะมีบทบาทในการเตรียมเพื่อให้ได้ยาที่มีความเข้มข้น รูปแบบยาที่เหมาะสม (ถ้าต่ากว่า pH นี้จะตกตะกอนออกมาในลักษณะเป็น free acid)
มีความคงตัว มีประสิทธิภาพในการรักษา และมีการบริหารยาเป็นไปอย่างถูกต้องตามต้องการ pHp weak base คือ pH สูงที่สุดที่ตัวยาเข้มข้น ST จะละลายอยู่ได้
 Non-aqueous Formulation: เช่น ขี้ผึ้ง ยาเหน็บ ยาอม ใช้ยาได้ 6 เดือน หลังจากวันที่เตรียมตารับ หรือ (ถ้าสูงกว่านี้ pH นี้จะตกตะกอนออกมาในลักษณะเป็น free base)
นาน 25% ของระยะเวลาที่เหลือก่อนถึง expiry date ST (Total Solubility) คือ ค่าการละลายรวม
 Water-containing Oral Formulation: ใช้ได้ไม่เกิน 14 วัน หลังจากวันที่เตรียมตารับ เมื่อเก็บไว้ใน Ks คือ ค่าการละลายของยาที่ยังไม่แตกตัว
controlled cold temperature หรืออุณหภูมิห้อง ยาน้าแขวนตะกอน (Suspension)
 Water-containing Topical liquid and Semisolid Formulation: เช่น ครีม เจล ขี้ผึ้ง ใช้ได้ไม่เกิน 30 วัน  การควบคุมการตกตะกอนของอนุภาค ตาม Stokes’ law
หลังจากวันที่เตรียมตารับ 𝑑 2 𝜌 𝜌0 𝑔
𝑉
18𝜂
การคานวณ หน้า 3
ส่วนใหญ่ จะใช้ 2 2 หรือใช้เทียบ บัญญัติไตรยางศ์
V คือ อัตราเร็วในการตกตะกอนของอนุภาค (cm/sec)
**ควรสังเกตหน่วยให้ดี ระวังในเรื่องการเปลี่ยนหน่วย d คือ ขนาดของอนุภาค (Stokes’ diameter) (cm)
♦♦ คานวณ Sodium, Glucose, mEq, โดยใช้ Aliquot technique ρ คือ ความหนาแน่นของอนุภาคผงยา (g/ml)
ตัวอย่างที่ 1 ρ0 คือ ความหนาแน่นของน้ากระสายยา (g/ml)
สารละลาย potassium chloride (น้าหนักโมเลกุล = 74.5) ปริมาตร 10 ml หากมีความ g คือ ความเร่งตามแรงโน้มถ่วงของโลก (cm/sec2)
เข้มข้นของสารละลายเป็น 4 mEq/ml จะมี potassium chloride หนักเท่าไร η คือ ความหนืดของน้ากระสายยา (poise)
 ก า ร ค ว บ คุ ม ก า ร ร ว ม ก ลุ่ ม กั น ข อ ง อ นุ ภ า ค ต า ม ห ลั ก Thermodynamics
และ DLVO ∆𝐺 𝛾 . ∆𝐴 𝑆𝐿
ตัวอย่างที่2 ∆G คือ พลังงานอิสระที่ผิวที่เปลี่ยนแปลงไป
เตรียม Rubbing alcohol 70% w/w จานวน 50 ml จาก alcohol USP 95% w/w
จะต้องใช้น้าปริมาตรเท่าไร γSL คือ แรงตึงระหว่างผิวอนุภาคกับน้ากระสายยา
>> ใช้ ∆A คือ พื้นที่ผิวของอนุภาคผงยาที่เพิ่มขึ้น
2 2 จะได้ปริมาณของ alcohol 95% w/w ปริมาณ 38.84 ml
ดังนั้นจะได้ คาตอบ คือ ใช้ปริมาณน้า 13.16 ml ท ฤ ษ ฎี DLVO: ค ว า ม สั ม พั น ธ์ ร ะ ห ว่ า ง ส ม ดุ ล ข อ ง แ ร ง ดึ ง ดู ด แ ล ะ แ ร ง ผ ลั ก
ตัวอย่างที่3 เมื่ออนุภาคเคลื่อนที่เข้าหากันในระยะต่างๆ ในลักษณะของพลังงานรวม
สูตรตารับมี NaCl = 2.9g, Trisodium citrate dehydrate 2.9 g, และ KCl 1.5 g ในน้า  อัตราส่วนปริมาตรหรือความสูงของตะกอน (Sedimentation ratio, F)
1 L จงหาความเข้มข้นของ Sodium เท่ากับข้อใด (MW NaCl= 58, Sodium citrate หรือ
dehydrate=294.1 และ KCl=74.55) F คือ อัตราส่วนปริมาตรหรือความสูงของตะกอน
>> 2.9/58 + (2.9/5.8×3) = 0.080 mole/L เปลี่ยนหน่วย จะได้ 80.0 mEq/L คือ ปริมาตรตะกอนที่จุดสมดุล
ดังนั้นจะได้ คาตอบ คือ 80 mEq/L คือ ปริมาตรตะกอนที่เวลาเริ่มต้น
ภาคผนวก phartech เรื่อง ของเหลว เพิ่มเติม คือ ความสูงของตะกอนที่จุดสมดุล
การละลาย ละการเพิ่มการละลาย (Solubility) คือ ความสูงของตะกอนที่เวลาเริ่มต้น
ยาที่เป็นกรดอ่อน (weak acid)  ส่วนประกอบในตารับยาน้าแขวนตะกอน
( ) สารช่วยเปียก (Wetting agent): นิยมใช้สารลดแรงตึงผิว ควรใช้ประจุเดียวกับผงยา หรือไม่มีประจุ ไม่
ยาที่เป็นเบสอ่อน (weak base) นิยมใช้ประจุบวก เนื่องจากเป็นพิษ ใช้สารที่มีค่า HLB  6-9
การเปียกผิวสมบูรณ์ จะเกิดขึ้นก็ต่อเมื่อค่ามุมสัมผัส = 0 ถ้าค่ามุมสัมผัสของน้าสูง แสดงว่า ผิวสัมผัสมี
( ) ส ม บั ติ ส ะ ท้ อ น น้ า ที่ ดี คื อ ไ ม่ ช อ บ น้ า ( hydrophobic drop)
pHp weak acid คือ pH ต่าที่สุดที่ตัวยาเข้มข้น ST จะละลายอยู่ได้ แต่ถ้ามุมสัมผัสของน้าต่า แสดงว่าพื้นผิวถูกทาให้เปียกง่าย (hydrophilic drop)
20
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
สารช่วยการจับกลุ่ม (Flocculating agent): ช่วยป้องกันการแยกชั้น หรือการที่อนุภาคตกตะกอนลงมา
อย่างรวดเร็ว แบ่งเป็น 3 ประเภท คือ
1.สารกลุ่ม Electrolytes: ใช้หลักการสมดุลของประจุที่ผิวผงยา โดยใช้ประจุตรงข้ามเชื่อมประจุของผงยาให้จับ
กันอย่างหลวมๆ ซึ่งจะวัดที่ค่า zeta potential
2.สารกลุ่ม Surfactant: .ใช้หลักการสมดุลของประจุที่ผิวผงยา โดยใช้สารที่ไม่มีขั้วดูดซับผิงผงยา และนาส่วนที่
มีขั้ว/ประจุยื่นเข้าไปในน้า เกิดเป็นสารประกอบเชิงซ้อน
3.สารกลุ่ม polymer/macromolecule: polymer จะเคลือบผงยาไว้ ทาให้ผงยาไม่สัมผัสกัน มีการกระจาย
ตัวอยู่ในตารับ
Deflocculated suspension Flocculated suspension
อนุภาคผงยากระจายอยู่เดี่ยวๆ อนุภาคผงยาเกาะกลุ่มกันหลวมๆ “floc”
ตกตะกอนอย่างช้าๆ มีปริมาณน้อย ตกตะกอนเร็ว มีปริมาณตะกอนมาก
ตะกอนจับตัวแน่น อาจเกิด cake ตะกอนจับตัวหลวมๆ ลักษณะเหมือนเตรียม
กระจายตัวกลับมาใหม่ยาก ใหม่ กระจายตัวกลับมาใหม่ง่าย
น้าเหนือตะกอน-ขุ่น น้าเหนือตะกอน-ใส
ลักษณะดูดี น่าใช้กว่า ลักษณะ ไม่น่าใช้
*ควรใช้สารช่วยแขวนตะกอน
มักใช้ในยาฉีด Subcutaneous, IM
**การใช้ยารูปแบบ suspension ควรเขย่าก่อนใช้ทุกครั้ง
สารช่วยแขวนตะกอน หรือสารเพิ่มความหนืด (Suspending agents, Viscosity-inducing
agents): ช่วยพยุงตะกอนให้แขวนลอยในน้ากระสายยาได้
คุณสมบัติที่ดี คือ ชอบน้า พองตัวในน้าได้ดี ความหนืดไม่เปลี่ยนแปลงตามอุณหภูมิหรือเมื่อเก็บไว้นานๆ ทน
ต่ อ ส ภ า ว ะ ที่ มี electrolyte/pH ที่ ดี เ ข้ า กั น ไ ด้ ดี ห รื อ
ไม่เกิดปฏิกิริยากับองค์ประกอบอื่นๆ ในตารับ ปลอดภัย ไม่เป็นพิษ
ส่วนใหญ่ใช้สารในกลุ่ม hydrophilic colloids ควรทาให้ยามีความหนืด 800 cP
ตัวอย่างสารช่วยแขวนตะกอน สามารถดูได้ที่หัวข้อ colloids
-------------------------------------------------------------------------------------------------

21
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
Cleanroom standards and classification เทคนิคและกระบวนการทาไร้เชือ้
Maximum Classification วิธี สภาวะที่ใช้ สารที่นิยมทาไร้เชื้อ
FED STD 209E
Class particle/m3 Steam o
121 C, อย่างน้อย 15 นาที parenteral aqueous solution, อาหารเลี้ยงเชือ้ ,ถุงมือผ่าตัด, glassware, เครื่องมือที่
equivalent
≥0.1µm At rest Operational (autoclave) ทาจาก stainless steal
o
ISO 1 10 Dry heat 160-170 C ,1 hr  เครื่องมือที่มีคม เพราะไม่มีการกัดกร่อนของไอน้า, ผงยาที่ทนต่อความร้อน, น้ามัน
ISO 2 100 (hot air oven) และยาที่มีนามั้ นเป็นองค์ประกอบ
ISO 3 1000 Class 1 Gas Ethylene oxide: รมห้องผลิตยา sterile, พื้นผิวภายนอก vial, เครื่องมือผ่าตัด, เครื่องมือเกี่ยวกับตา,
o
ISO 4 10000 Class 10 600 mg/L, 35%RH, 58 C , 90 เครื่องมือทันตกรรม
ISO 5 100000 Class 100 Grade A, B Grade A min ผงยาที่ไวต่อความร้อนสูง
6
ISO 6 1.OX10 Class 1000 Formaldehyde:
ISO 7 1.0X10 7
Class 10000 Grade C Grade B 3.5 mg/L, 70%RH, 30oC , 60
ISO 8 1.0X108 Class 100000 Grade D Grade C min
ISO 9 1.0X109 Room air Ionizing Cobalt 60 อุป กรณ์ท างการแพทย์ที่ใช้ครั้งเดียวแล้วทิ้ง เช่น dressing, tubes, catheters,
radiation syringes
 ยาที่นิยมทาไร้เชื้อคือ ophthalmic ointment and drop, topical ointment, ยาฉีด
วิธีการเตรียมผลิตภัณฑ์ยาไร้เชือ้ และยาฝัง
1. Terminal sterilization: หลังจากบรรจุยาลงในภาชนะแล้ว จึงนาไปทาให้ไร้เชื้อ Filtration 1.Screen filter: กรองเพื่อเก็บอนุภาคไปใช้งานต่อไป
2. Aseptic technique: เป็นเทคนิคที่ป้องกันไม่ให้มีการปนเปื้อนเชื้อจุลินทรีย์ใน รูปใแบบยาฉี
2.Depth filter: กรองให้ ด ่อปราศจากเชือ้
สและกรองเพื
ตารับขณะเตรียม 1. ลักษณะบรรจุ
3.Cake filter: กรองของเหลวปริ ภัณฑ์: ่อSingle
มาณมากเพื ให้ใส dose unit, Multiple dose unit
การปฏิบัติงานในแต่ละระดับความสะอาด
ผลิ ต ภัณ ฑ์ ย าฉีด 2. ปริมาตร:µm:
4.Membrane filter 0.22-0.45 SVPs (≤100ลินml),
กรองจุ ทรียLVPs
์ (>100 ml)
ระดับ Terminal sterilization Aseptic technique ส่วนประกอบตารับยาฉีด 3. ลักษณะทางกายภาพ
A บรรจุภัณฑ์เมื่อมีความเสี่ยงกว่าปกติ เตรียม & บรรจุ 1. API - Lyophilized powder: ตัวยาไม่คงตัวเมื่ออยู่ในรูปสารละลาย
เตรียมสารละลายเมื่อมีความเสี่ยง เตรียมสารละลายก่อนทา 2. solvent & vehicle - Solution: สะดวกในการใช้งาน (IV, IM, SC)
C - water miscible solvent: น้า, glycol, alcohol
กว่าปกติ & การบรรจุภัณฑ์ การกรอง 3. สารเติมอื่นๆ (antioxidant, buffer,
เตรียมสารละลาย & ส่วนประกอบ ดาเนินการกับ preservative, surfactant, inert gas, - non-aqueous system: natural fixed oil, semi-synthetic triglyceride oily ester ( IM เท่านั้น!!)
D - Suspension: ตัวยาไม่สามารถละลายในน้ากระสายยา (ยาฉีด IM เท่านัน้ !!)
สาหรับการบรรจุ ส่วนประกอบหลังการล้าง tonicity agent, chelating agent)
ข้อดี ยาออกฤทธิ์ได้นาน, เพิ่มความคงตัวจากการถูก oxidized)
**ห้ามผลิตหรือบรรจุผลิตภัณฑ์ที่มาจากจุลินทรีย์ในบริเวณเดียวกับที่ใช้สาหรับ - Emulsion: ส่วนมากเป็น o/w เช่น alpha-tocopherol (vitamin E) IM, 10% IV fat emulsion
กระบวนการผลิตผลิตภัณฑ์ยาชนิดอื่น แต่ถ้าเป็นวัคซีนของจุลินทรีย์ที่ตายแล้ว การเก็บรักษา: ยาฉีดส่วนมากเก็บรักษาไว้ที่อุณหภูมิห้อง ยกเว้น Rabies vaccine, Tetanus toxoid,
หรือสารสกัดจากแบคทีเรียหลังจากการทาให้หมดฤทธิ์แล้วอาจทาการบรรจุใน Insulin, Botulinum toxin, Suxamethonium chloride/ Succinylcholine chloride, Influenza vaccine,
22 บริเวณเดียวกับผลิตภัณฑ์ยาปราศจากเชือ้ ชนิดอื่นได้ Adrenaline inj., Thiopental inj., Zuclopenthixol inj., Amphotericin B, Hepatitis A/ B vaccine,
Neostigmine 2.5% ต้องเก็บรักษาไว้ในตู้เย็น (2-80C)
 PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY
การควบคุมคุณภาพ: ตรวจสอบผลิตภัณฑ์สาเร็จรูป ข้อคานึงของยารูปแบบ solution injection และ contact lens solution
1. ตรวจสอบชื่อ ความแรง และขนาดบรรจุ (ฉลาก) การตรวจสอบแบบ 1. Sterility: ควรเตรียมด้วยเทคนิค aseptic technique หรือ terminal sterilization
2. การตรวจลักษณะของผลิตภัณฑ์ (สีของสารละลาย/ ผง)มองผ่านภาชนะบรรจุ (black & white cup 2. Isotonicity: สารที่นิยมใช้ NaCl 0.9%, boric acid 1.9%, dextrose 5%
ธรรมดา
3. การตรวจพิสูจน์เอกลักษณ์ (ชนิดตัวยาสาคัญ) board)
การตรวจสอบแบบ 3. Buffering: เพื่อลดความไม่สบายตา, เพิ่มการละลายและความคงตัวของยา และควบคุมการออกฤทธิ์ของยา
4. ตรวจเช็คปริมาณบรรจุ (Autoskan
อัตโนมัติ system, ** เพื่อความสะดวกจึงมีการเตรียม isotonic buffer solution แบ่งออกได้ ดังนี้
5. ตรวจ pH ใช้ก ล้ อ งจุ ล ทรรศน์ Schering PDS/A-V system, Group isotonic buffer solution เหมาะกับตัวยา Preservative ที่เข้ากันได้
6. ตรวจการปนเปื้อนของอนุภาคแปลกปลอม AIM) I 1.9% boric acid (pH=5) alkaloid benzalkonium chloride
7. การตรวจสอบความไร้เชื้อ ตรวจนับอนุภาคแปลกปลอมโดยใช้เครื่อง IA 0.2% NaHSO3 (pH=5) ยาที่ถูก oxidize ได้ง่าย Phenyl mercuric nitrate 0.002%
- Direct transfer method : นาตัวอย่างใส่ในอาหารเลีอิ้ยเล็งเชื
กทรอนิ
อ้ โดยตรงกส์ Phosphate buffer
(ใช้ได้กับผลิตภัณฑ์ทุกชนิด) II ( NaH2PO4+Na2HPO4)
- Membrane filtration method : นาแผ่นกรองใส่ในอาหารเลี้ยงเชือ้ (pH=5.9-8.0)
(ใช้กับของเหลวที่ละลายน้าได้, ของเหลวที่ละลายน้าไม่ได้ทมี่ ีปริมาตรบรรจุ <100 ml) 4. Preservative
8. การทดสอบสารก่อไข้ - Benzalkonium chloride 0.01% ห้ามใช้กับยาที่เป็น anionic
- Rabbit pyrogen test - Benzethomium chloride 0.01-0.02% ปสภ.ด้อยกว่า benzalkonium chloride ห้ามใช้กับยาที่เป็น anionic
- LAL test : Gel-clot technique, Turbidimetric method, Chromogenic method - Polyquaternium ความเป็นพิษต่า
9. การวิเคราะห์ปริมาณตัวยาสาคัญ - Organic mercurial 0.005-0.02% (นิยม 0.01%) ฆ่าเชือ้ อ่อน ออกฤทธิ์ชา้ ไม่เหมาะกับตัวยาที่เป็นกรด
10. Leak test - Chlorobutanol 0.5% คงตัวที่ pH<5 ไม่ทนความร้อน ในภาวะ pH กลางหรือด่างจะถูกดูดซับด้วยภาชนะ
ข้อควรคานึงในการตั้งสูตรตารับผลิตภัณฑ์ยาตา polyolefin
ผลิตภัณฑ์ยาตา
*ปราศจากเชือ้ โดยเฉพาะ P.aeuruginosa *วัตถุดิบ injectable grade - Parabens (methylparaben 0.03-0.1%, propylparaben 0.01-0.02% ป้องกันการเจริญของเชื้อรา แต่ระคาย
รูปแบบยาตา *ปราศจากความระคายเคืองและเป็นพิษ *มีความคงตัวตลอดเวลาที่ใช้ เคืองตา
1. Eye drop - Chlorhexidine 0.01% นิยมใช้กับ contact lens solution
การเก็บรักษา: โดยทั่วไปยาหยอดตาจะถูก
- Solution: ตัวยาควรเลือก water soluble salt form 5. Viscosity เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการรักษา, หล่อลื่นและป้องกันการเสียดสีของเนือ้ เยื่อตา
เก็บในตู้เย็น และควรใช้ภายใน 1 เดือน แต่
- Suspension: เหมาะกับตัวยาที่ไม่ละลาย, สารที่นิยมคือ MC, polyvinyl alcohol (PVA)
ถ้าเป็นยารูปแบบ suspension ไม่แนะนาให้
รูปแบบนีช้ ่วยเพิ่มความคงตัวและประสิทธิภาพของยา 6. Surfactant ควรใช้กลุ่ม nonionic เพื่อลดความระคายเคืองและความเป็นพิษ โดยนามาใช้เป็น dispersing
- Powder for reconstitute: เหมาะกับยาที่สลายง่ายด้วยความชืน้ เก็บ ในตู้เ ย็น เพราะท าให้ตั ว ยาตกตะกอน
agent (steroid suspension) และ solubilizer (solution) สารที่นิยมใช้คือ polysorbater20
2. Eye ointment or gel: เหมาะกับยาที่ต้องการออกฤทธิ์เนิ่นช้า, หรือเกิดผลึกของอนุภาคใหม่ 7. Stabilizer สารที่นิยมใช้คือ sodium metabisulfite
ส่วนมากเป็นยา antibiotic 8. Vehicle หากเป็นน้าให้ใช้น้ากลั่น น้า DI หรือน้าที่ผ่าน RO หากเป็นน้ามัน ควรเลือกที่มีความบริสุทธิ์สูง
3. Ophthalmic injection: เป็นแบบเดียวกับยาฉีดทั่วไป 9. Proper packaging
4. Contact lens solution: ไม่มีตัวยาสาคัญ
5. Ocular insert: นิยมใช้ biocompatible polymer เป็นตัวควบคุมการปลดปล่อย ข้อคานึงของยารูปแบบ suspension: ผงยาต้องเป็น microfine powder คือ มีอนุภาคขนาดน้อยกว่า 10 µm
ข้อคานึงของยารูปแบบ ointment: ยาพืน้ นิยมใช้พวก petrolatum base เช่น mineral oil และไม่ใช้ base ชนิด o/w emulsion เพราะสารลดแรงตึงผิวทาให้
23 เกิดความระคายเคือง สารกันเสียที่นิยมใช้คือ 0.5% chorobutanol และภาชนะบรรจุต้องทดสอบการรั่วของหลอดและอนุภาคเศษโลหะ
ข้อคานึงของยารูปแบบ base: ยาพืน้ ที่นยิ มใช้คือ polymer ซึ่ง carbomer ให้ผลดีที่สุด เพราะออกฤทธิ์เนิ่น
 MEDICAL CHEMISTRY
เรื่อง แนวข้อสอบ
Bone & Joint 1. ให้โครงสร้างของยามา ถามกลไกการออกฤทธิ์
2. บอกชื่อกลุ่มยา ถามโครงสร้าง ไม่ถาม SAR ของยา
3. ถ้าเป็นยา paracetamol ชอบถามเกี่ยวกับการ metabolism ของยา หรือถามเกีย่ วกับ antidote (ออกปี 49, 50, 55)
Endocrine 1. เบาหวาน
 Structure, duration กลุ่ม sulfonylurea ออกบ่อย
 กลไกการออกฤทธิ์ NPH อะไรทาให้ออกฤทธิ์นาน
 SARs, กลไกการออกฤทธิ์ glibenclamide
 Structure gliclazide
2. ยาคุมกาเนิด
 SARs, structure EE, Levonorgestrel ออกบ่อย
 ข้อมูลทั่วไปของยาคุม เช่น ยามันอยู่ในกลุ่มอะไร estrogen, progestin, testosterone หรือ SARs ที่เติมเข้าไปแล้วทาให้สามารถกินได้
3. ไทรอยด์
 นานๆออกที
 ออก SARs, structure propylthiouracil, methimazole
Respiratory ออกน้อยมากๆ ที่รีวิวมีไม่ถึง 5 ข้อในเกือบ 10 ปี
ออกโครงสร้างว่ายาอันไหนไม่ได้ใช้รักษาหอบหืด กับ SAR ว่าตาแหน่งไหนทาให้จาเพาะต่อ Beta มากกว่า Alpha
Oncology - ข้อสอบออกปีละ 1 ข้อ
- ให้จาว่ายาแต่ละตัวอยู่กลุ่มใดบ้าง เพราะอาจจะถามตรงๆเลยว่ายานีอ้ ยู่กลุ่มไหน โดยให้จาหลักๆคือ
1. alkylating agent จะชอบออกพวก nitrogen mustard เช่น cyclophosphamide , organoplatinum
2. antibiotic พวก -rubicin
3. antimetabolite

24
 MEDICAL CHEMISTRY
4. antimiotic ส่วนพวกที่เหลือให้จาผ่านๆ ดูกลุ่มหลักๆ
- จากลไกหลักแต่ละตัว
- จา metabolite หลักๆ ของยาเด่นๆ เช่น cyclophosphamide
- จาโครงสร้างหลัก ตามกลุ่มที่บอกข้างต้น ที่เหลืออื่นๆไม่ต้องจา
- จา antidote ยาหลักๆมา
Skin ออกทุกปี สลับหัวข้อกันออก แต่ยาantifungalจะออกบ่อย
Antifungal เฉลีย่ ปีละ 1-2 ข้อ
1. กลไกการออกฤทธิ์
2. ชื่อยาและโครงสร้าง
3. ให้โครงสร้างถามคุณสมบัติตัวยาหรือถามชื่อยา
Antihistamine (ออกบางปี1 ข้อ): โครงสร้างหลัก ชื่อกลุ่มยา
Anti-acne (ออกบางปี1 ข้อ): โครงสร้างและกลไกการออกฤทธิ์
การแพ้ยากลุม่ Sulfa ปีละ 1 ข้อ: ให้โครงสร้างหรือชื่อยา ถามว่าผูป้ ว่ ยแพ้ยากลุ่ม sulfa ไม่ควรใช้ยาใด
HEENT 1. ให้โครงสร้างมาแล้วถามว่าเป็นโครงสร้างแบบใด
2. ให้โครงสร้างมาแล้วถามเกี่ยวกับคุณสมบัติของยาหรือโครงสร้าง
3. มี 1 ข้อที่ถาม Pseudoephedrine แตกต่างกับ ephedrine ตาแหน่งไหน โดยไม่ได้ให้โครงสร้างมา
CNS 1. พาร์ทนี้ออกเฉลี่ยปีละ 2 ข้อ
2. SAR ที่ควรรู้คือพวก BZD (เช่นเทียบ lipophilicity กับ onset, duration)
3. ยา schizophrenia ออกน้อย ส่วนมากเน้น MOA ของ ยากันชัก+ยา depression

25
 MEDICAL CHEMISTRY
หัวข้อ จานวนข้อ เปอร์เซ็นต์
Mechanism 9 36
SAR (เน้นหนักไปทางBZD) 9 36
DI 1 4
ADR 1 4
ดูโครงสร้างแล้วเลือกวิธีวิเคราะห์ 3 12
ดูโครงสร้างแล้วถามยา 1 4
Metabolism 1 4
รวม 25 100
CVS ออกทุกปี ปีละ 1 – 2 ข้อ แบ่งออกเป็น 2 เรื่องหลัก ได้แก่ ยาภาวะโรคหัวใจและหลอดเลือด และยาลดไขมัน
ยาภาวะโรคหัวใจและหลอดเลือด
- Antihypertension drugs ออกเรื่อง ACEI 30%, Beta-blocker 5%
- Diuretics ออก thiazide เล่นเรื่องแพ้ยา 10%
- Anticoagulant drugs ออกเรื่อง warfarin 10 %
- Antiplatelet drugs ออกเรื่อง aspirin 10%
- Cardiac agents ไม่เคยออก
ยาลดไขมัน
- Antilipidemic drugs and Inhibitors of Cholesterol Biosynthesis
ออกเรื่อง statin 30 %และ bile acid sequestrants 5%

GI ที่ผ่านมาทั้งหมดมีเพียงปี 50 ที่ออกมาทีเดียว 2 ข้อ

1. ให้ identify โครงสร้าง diphenoxylate เพื่อตอบคุณสมบัติอื่น ๆ ที่ไม่ใช่ medchem
2. ให้ identify โครงสร้าง หรือ จาโครงสร้างคร่าว ๆ ของยาใช้รักษา GI-ulcer (omeprazole)
- ไม่เคยออกข้อสอบ SAR แต่ไม่ทราบได้อนาคตจะออกหรือเปล่า
- บท GI ไม่ได้มีแค่อ้วกกับโรคกระเพาะ
Infectious เนื้อหาที่โจทย์มักถาม แบ่งออกเป็น
1. ถามหากลไกของยาโยอาจจะให้หรือไม่ให้โครงสร้างของยามา
2. พิจารณาโครงสร้างของยา ถามหมู่ที่วงกลมมีชื่อว่าอะไร

26
 MEDICAL CHEMISTRY
3. อันตรกิริยากับยาอื่นโดยดูจากโครงสร้างยา หมู่ไหนในโครงสร้างที่เกิดอันตรกิริยา
4. การแตกตัวของยาที่ pH ต่างๆ โดยมีการกาหนดค่า pKa ของยามาให้
5. คุณสมบัติของยาแต่ละตัว หรือคุณสมบัติของยาทั้งกลุ่ม
กลุ่มยาที่โจทย์มักถาม
1. ยาฆ่าพยาธิ 3% (ออกประมาณ 1 ข้อ)
2. ยาฆ่าเชื้อแบคทีเรีย 45.5% แบ่งเป็น
- ยากลุ่ม Fluoroquinolone มักถามเกี่ยวกับ interaction กับยาลดกรด
- ยากลุ่ม Penicillin มักถามเรื่องกลไกการดื้อยา และส่วนของโครงสร้างที่ถูกทาลายได้ง่าย
- ยากลุ่ม Cephalosporin ถามถึงคุณลักษณะของยาแต่ละ generation
- ยากลุ่ม Sulfa
- ยากลุ่ม Macrolide
- ยากลุ่ม Aminoglycoside
3. ยาต้านเชื้อวัณโรค 3% (ออกประมาณ 1 ข้อ)
4. ยาต้านเชื้อรา 3% (ออกประมาณ 1 ข้อ)
5. ยาต้านไวรัส 45.5%

27
 MEDICAL CHEMISTRY
Summary
Medical chemistry of bone & Joint
Paracetamol

 มีฤทธิ์ analgesic, antipyretic, ไม่มี Anti-inflammation

 major metabolite ของ paracetamol โดยเกิด O-conjugation คือ O-sulfate conjugation ในเด็ก
และ O-glucuronide conjugation ในผู้ใหญ่
 ผ่าน CYP2E1, 1A2, 3A4 ได้เป็น N-acetyl-p-benzoquinoimine (NAPQI) จะจับกับ proteins ที่ตับ เป็น
สาเหตุทาให้เกิด hepatotoxicity
- Antidote คือ N-acetylcysteine

NSAIDs
กลุ่มทางโครงสร้าง ตัวอย่างยา คาอธิบาย
1. Salicylic acid Aspirin - irreversible COX-1 & COX-2 inhibitor
derivatives - เป็น ester prodrug
- Salicylic acid = active form
- การลดความเป็นกรดของหมู่ carboxylic
acid จะมีanalgesic, Anti-
inflammation

28
 MEDICAL CHEMISTRY
Diflunisal - แทนที่ด้วย aromatic ring และมี
halogen atom Anti-inflammation,
half-life (เพราะ lipophilicity)

2. Arylacetic acid 2.1 phenyl acetic acid

derivatives Diclofenac - inhibit both COX- 1 & COX-2 (prefer
COX-2)
- more potent than aspirin and
indomethacin
2.2 indole acetic acid
Indomethacin - high potency, high S/E ปัจจุบันไม่
นิยมกิน ใช้ทาแทน

Sulindac - หมู่ N ใน indole ring ไม่จาเป็นต่อการ

ออกฤทธิ์
- ฤทธิ์ครึ่งหนึ่งของ indomethacin S/E ก็
ลดลง

3. Arylpropionic acid Ibuprofen - ยากลุ่มนี้เป็น -methyl acetic acid 

derivatives Anti-inflammation และ  S/E
- มี 1 chiral carbon จึงมี 2 form คือ S-
form และ R-form แต่เฉพาะ S-Ibuprofen
เท่านั้นที่มีฤทธิ์ R-enentiomer สามารถ
เปลี่ยนเป็น S-enentiomer ได้ด้วยเอนไซม์
isomerase จึงใช้แบบ racemate
4. N-arylanthranilic Mefenamic acid - รักษา dysmenorrhea
acid (fenamic acid)
derivatives

5. Enolic acid Piroxicam - จับ COX-1 ได้ดี, ต้านเกร็ดเลือดเลือดได้,

(oxicams) GI S/E สูง  นิยมใช้ภายนอก

29
 MEDICAL CHEMISTRY
Meloxicam - ชอบจับ COX-2, ไม่ต้านเกร็ดเลือดเลือด,
GI S/E ปานกลาง

6. Coxibs Celecoxib ยากลุ่มนี้

- selective COX-2 inhibitor
- GI S/E ต่า
- ระวัง Cardiovascular event risk เช่น MI
Etoricoxib - มีหมู่ sulfonamide ไม่ควรใช้กับผู้แพ้
sulfa

Disease-modifying antirheumatoid drug (DMARDs)

รักษาอาการของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์
กลุ่มทางโครงสร้าง ตัวอย่างยา คาอธิบาย
1. gold salt Sodium thiomalate - มีองค์ประกอบของทอง (Au)
- แพง, มีพิษต่อไต, ไม่นิยม

Auranofin

2. aminoquinolines Chloroquine - โครงสร้าง Quinoline ring ไวต่อแสงและ

ความชื้น  ตัวยาจาเป็นต้องบรรจุใน
ภาชนะกันแสง
- Chloroquine มีพิษต่อไตมากกว่า
hydroxychloroquine hydroxychloroquine เพราะ
hydroxychloroquine ละลายน้าได้ดีกว่า มี
พิษต่อไตน้อยกว่า
- นิยมใช้ hydroxychloroquine

30
 MEDICAL CHEMISTRY
3. immunosuppressant Methotrexate - antifolate

Antigout agent
การแบ่งกลุ่ม ตัวอย่างยา คาอธิบาย
1. proto-alkaloid Colchicine - มีโครงสร้าง Tropolone ring
(วงอะโรมาติก 7 คาร์บอน)
- anti-inflammation: ยับยั้งการ
ทางานและการเคลื่อนที่ของ
neutrophile
2. Decrease synthesis Allopurinol - xanthine oxidase inhibitor –
of uric acid - ช่วยลดการสร้าง uric acid

3. increase excretion of Probenecid - ยากลุ่มนี้ลดการ reabsorption

uric acid ของ uric acid จาก proximal
tubule ทาให้มีการขับ uric acid
ออกมากขึ้น
Sulfinpyrazone

31
 MEDICAL CHEMISTRY
Medchem Respiratory
ข้อสอบจากการรีวิวออกแต่ Asthma ซึ่งการรักษาใช้ยาในกลุ่ม β 2 adrenergic agonist ช่วยบรรเทา
อาการ ดังนั้นที่ควรทราบคือโครงสร้างหลักของยากลุ่มนี้ และ SAR เบื้องต้น
ยาในกลุ่ม adrenergic agonist มีโครงสร้างหลักเป็น Phenyethanolamine group ซึ่งการแทนที่ R
group ที่ต่างกันทาให้มีผลต่อ Receptor ต่างกัน (α, β)
Amine

Phenyl Ethyl

SAR
R1: แทนที่ด้วยหมู่ที่ Bulky จะลด α-activity, เพิ่ม β-activity
R1 เป็นตัวกาหนด selectivity ต่อ β-receptor

R2: แทนที่ด้วย small alkyl group, methyl, ethyl เพื่อให้ slow metabolism โดย MAO
แทนที่ด้วย Ethyl group จะเพิ่ม selectivity to β-receptor
แทนที่ด้วย methyl group จะทาให้เกิด asymmetrical center จึงมีคู่ diastereomers ที่มี biological
action and chemical properties แตกต่างกัน

R3: เป็นการแทนที่บน Aromatic ring

3’, 4’ OH เรียกว่า Catecol: expellant activity ต่อทั้ง α และ β แต่ poor oral activity
เนื่องจากถูก metabolize โดย COMT

3’, 5’ OH เรียกว่า Resorcinol: ทนต่อ COMT มากขึ้น และ selective ต่อ β2 มากขึ ้น

Ref :Lippincott W. Foye's principles of medicinal chemistry, 7th ed. + a practical guide to
contemporary pharmacy .. [Place of publication not identified]: Wolters Kluwer Health; 2012.

32
 MEDICAL CHEMISTRY
ยาต้านเชื้อรา (Antifungal)
Antifungal agent
กลุ่มยา ลักษณะ ตัวอย่างยา
1. Polyenes - Macrocyclic lactones
with hydrophilic and
lipophilic regions (ทุกส่วน
จาเป็นต่อการออกฤทธิ์)
- Low water solubility : Lipophilic region: 4-7 conj. double bond;
“Polyene”
nephrotoxicity
Amphotericin B
- กลไก: เข้าจับกับ cell Hydrophilic
memb. ส่วนที่เป็น OH, -COOH, & Sugar
ergosterol

Nystatin

2. Azole
imidazole
2.1 Imidazole - N1 จะเชื่อมต่อกับ side ตัวอย่าง
chain ที่มี aromatic อย่าง Clotrimazole
34
2 15 น้อย 1 โมเลกุล
- lone pair e- ของ N3-
imidazole หรือ N4-triazole Ketoconazole
imidazole
สร้างพันธะกับFe ของ enz. Dioxone ring
กลไก: เข้าจับ&ยับยั้งการ
ทางาน14α-demethylase Piperazine ring

2.2 Triazole - Triazole จะมีฤทธิ์ดีขึ้น และ Triazole

จาเพาะต่อเชื้อรามากขึ้น Fluconazole

Triazole
Itraconazole

เหมือน ketoconazole

33
 MEDICAL CHEMISTRY
3. Pyrimidine -Fluorinated pyridine
derivatives กลไก: ยับยั้งการสร้าง RNA Fluorocytosine
และ DNA เชื้อรา
-ยาผ่านเข้าเซลล์เชื้อรา อาศัย
deaminase enz. เปลี่ยนเป็น
5-FU แทรกในสาย DNA การ
สังเคราะห์ผิดปกติไป
4. Allylamine allyl group( C=C-C ) ต่อ
amine
derivatives tertiary nitrogen และมี Terbinafine
พันธะคู่สาคัญในการออกฤทธิ์ allyl
กลไก : ยั บ ยั้ ง squalene Allylamine
epoxidase ยับยั้ งการ
สังเคราะห์ ergosterol Thiocarbamate
Tolnaftate*

*กลไกออกฤทธิ์เหมือนterbinafine แต่ไม่ใช่ Allylamine

5. Griseofulvin -Benzofuran cyclohexene
-กลไก: จับ microtubules&
mitotic เชื้อราหยุดการแบ่ง Cyclohexene
เซลล์ benzofuran
- 2S,6R-stereoisomer * *
เท่านั้นที่มีฤทธิ์
- เปลี่ยน Cl--> F ยังให้ฤทธิ์ Griseofuvin
แต่ halogen อื่นๆไม่ให้
- Oral form เท่านั้น ไม่แพร่
ผ่านผิวหนังหรือเล็บ
6. Echinocandins - Cyclic hexapeptide w/ - lipophilic side chain
long lipophilic sidechain
กลไก: ยับยั้งการสร้าง cell
wall ของเชื้อรา(ยับยั้งβ-1,3–
glucansynthase)
- IV เท่านั้น anidulafungin
Cyclic hexapeptide

34
 MEDICAL CHEMISTRY

caspofungin

micafungin

35
 MEDICAL CHEMISTRY
ยากลุ่ม Sulfonamide
แบ่งประเภทตาม โครงสร้างทางเคมี และ ข้อบ่งชี้ในการใช้ยา ได้ดังนี้
Sulfonamide
N1 5-6 membered ring with N
1. Sulfonamide antibiotics N4 Sulfonamide
ตัวอย่าง Arylamine

Sulfapyridine Sulfadiazine
Sulfamethoxazole (Bactrim®)
(Sulfasalazine)
โครงสร้างหลักที่ใช้ในการออกฤทธิ์ของยากลุ่มนี้ คือ sulfonylarylamine
2. Sulfonamide non-antibiotics

กลุ่มยา ตัวอย่าง
1. Loop diuretics Furosemide(Lasix®)

2. Thaizide diuretics Hydrochlorothaizide

(HCTZ)

3. Carbonic anhydrase inh. Acetazolamide

4. Sulfonylureas – Glibenclamide

– Glipizide

36
 MEDICAL CHEMISTRY

การแพ้ยากลุ่ม sulfonamide
- Type I (IgE-mediated)
เกิดผ่าน IgE จาก B-cell mast cellหลั่งmediators urticaria, angioedema, anaphylaxis เกิด
ภายใน 1 ชั่วโมงหลังได้รับยา ผ่านกลไก hapten
- Non-type I (delayed, T cell-mediated)
เกิดผ่าน APC และ T-cell cytokines และ inflammatory mediators ใช้ระยะเวลาในการเกิด 1-3
วัน และมีอาการรุนแรงกว่า เช่น hemolytic anemia, SJS เป็นต้น กลไกเกิดผ่านได้ทั้ง hapten, prohapten
หรือ non-hapten
โดยที่การแพ้แบบ Type I ต้องใช้ทั้งโครงสร้างของยาในการเข้าจับ B-cell ดังนั้นยากลุ่ม Sulfonamide
ATB ซึ่งมี N1 substituent (5 หรือ 6 member ring) และ Arylamine จะไม่เกิดการแพ้ยาข้ามในกลุ่มเดียวกัน
ผ่านกลไกนี้ ในขณะที่การแพ้แบบ Non-type I จะใช้เพียงส่วน Sulfonylarylamide ในการเข้าจับกับ T-cell โดย
เปลี่ยนแปลง side chain ได้ จึงสามารถทาให้เกิดการแพ้ยาข้ามกันในกลุ่ม sulfonamide ATB ได้
ดังนั้นหากผู้ป่วยมีประวัติแพ้ยา Sulfonamide ATB จะเกิดการแพ้ข้ามกันเฉพาะในกลุ่มนี้เท่านั้นเนื่องจาก
มีโ ครงสร้ าง Sulfonylarylamide และไม่เ กิด การแพ้ ข้า มกลุ่ มกั บ Sulfonamide non-ATB ซึ่ง ไม่ มี
Sulfonylarylamide ในโครงสร้าง
แต่เอกสารกากับยากลุ่ม non-ATB ระบุให้ผู้ป่วยที่มีประวัติแพ้ยา sulfa อยู่กลุ่มห้ามใช้ หรือข้อควรระวังใน
การใช้ ดังนั้นในแง่ปฏิบัติก็อาจหลีกเลี่ยงการใช้ยาดังกล่าวหรือตามความเห็นของแพทย์

37
 MEDICAL CHEMISTRY
Medchem oncology point summary

1. Alkylating agent : กลุ่ม Nitrogen mustard เน้น พวก -phosphamide เช่น cyclophosphamide ,
Ifosfamide โดยกลุ่มนี้ถ้า metabolism ผ่าน CYP3A4 จะได้ chloroacetaldehyde (CAA) เกิดพิษต่อไตและ
สมอง ส่วนถ้า metabolism ผ่าน CYP2D6 จะได้ phosphoramide mustard (active metabolite) และ
acrolein ที่ทาให้เกิดพิษต่อไตและประเพาะปัสสาวะ ซึง่ Cyclophosphamide ผ่าน CYP2B6 เป็นหลัก ส่วน
Ifosfamide ผ่าน CYP3A4 เป็นหลัก ซึ่งอนุพันธ์ของกลุ่มนี้จะถูก hydrolysis ได้เร็วเนื่องจากโครงสร้างมี Cl ที่ถูก
แทนที่ด้วย-OH ได้ง่าย

กลไก : cross-link DNA

โครงสร้าง : เป็นอนุพันธ์ของ nitrogen mustard ซึ่งการที่เป็นกลุ่มนี้จะมีกลไกผ่าน aziridinium ion ซึ่งเป็นสาร

intermediate

Aziridinium
ion

กลุ่มถัดมาคือ กลุ่ม Organoplatinum เช่น cispatin , carboplatin มี Pt เป็นแกนกลางในโครงสร้าง

กลไก : cross-link DNA

SAR :

การแทนที่ Cl ในโครงสร้างของ Cisplatin ด้วย dicarboxylate ในโครงสร้างของ Carboplatin ซึ่งเมื่อนา

dicarboxylate มาแทนที่แล้วจะทาให้ตัวยา Carboplatin นั้นมีความคงตัวที่มากขึ้น เนื่องจากโครงสร้างของ
Carboxylic นั้นหลุดยากกว่า Cl และอีกทั้งการที่แทนที่ด้วย dicarboxylate นี้ทาให้ลดการเกิดพิษที่ไตด้วย
*** ห้ามใช้ยากลุ่มนี้กับเข็มฉีดยาที่ทามาจาก aluminium
2. Antibiotic : กลุ่ม Anthracycline ในโครงสร้างจะประกอบไปด้วยส่วนที่ไม่ใช่น้าตาลซึ่งมีลักษณะเป็น ring 4
rings เรียงกัน และส่วนที่เป็นน้าตาลซึ่งจะมีอยู่ 1 โมเลกุลในโครงสร้าง เช่น พวกยา -rubicin ทั้งหลาย

38
 MEDICAL CHEMISTRY
โครงสร้าง :

กลไก : ยับยั้ง topoisomerase II และ แทรก DNA โดยใช้ ring B C และ D

ยานี้มักจะพบว่าเกิด cardiotoxicity ได้มากเนื่องจาก metabolism ของยานี้ทาให้เกิด radical ขึ้นใน

ร่างกาย แล้วประกอบกับที่บริเวณหัวใจไม่ค่อยมีเอนไซม์ catalase ที่จะไปลดการเกิด radical ที่บริเวณหัวใจจึง
ทาให้เกิดพิษขึ้น
อีกลุ่มหนึ่งคือ กลุ่ม Anthracenedione ซึ่งโครงสร้างในกลุ่มนี้จะมี ring 3 rings โดยจะมี ketone 2 ตาแหน่ง
อยู่บน ring B และในกลุ่มนี้ที่แตกต่างจาก Anthracycline คือ ไม่มีน้าตาลในโครงสร้าง เช่น mitixanthrone
โครงสร้าง :

3. Antimiotic agent : แบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม คือ

กลไก : ยั้บยั้งการทางานของ microtubule
3.1. Tubulin polymerization inhibitors โดยการไปจับกับ beta-subunit ของ tubulin ใน
microtubule ในช่วง M phase ของ cell มะเร็ง และยับยั้งกระบวนการ polymerization ของ tubulin เพื่อ
ไม่ให้เกิดการแบ่งตัว เช่น Vincristine , Vinblastine โดยจะสกัดมาจากต้นแพงพวยฝรั่ง (Cantharanthus
roseus หรือ Vinca rose)

โครงสร้าง : ส่วนโครงสร้างของ Vinblastine นั้นจะประกอบไปด้วย 2 ส่วนหลักๆ คือส่วนที่เรียกว่า Vindoline

และ Catharantine

39
 MEDICAL CHEMISTRY

3.2. Tubulin depolymerization inhibitors เช่น กลุ่ม taxanes พวก Paclitaxel หรือ Docetaxel ซึ่งจะสกัด
จากเปลือกและใบของต้นยิว (pacific yew) ทั้งนี้การออกฤทธิ์ของตัวยา Docetaxel จะออกฤทธิ์ได้ดีกว่า
เนื่องจากเป็นตัวยากึ่งสังเคราะห์ ซึง่ ต่างจาก Paclitaxel ที่ได้จากเปลือกและใบของต้นยิวซึ่งได้จากธรรมชาติทาให้
ไม่ได้ยาที่มีฤทธิ์แรงเท่าที่ควร

4. Antimetabolite ต้องรู้ 3 กลุ่มหลักๆ คือ

4.1 Pyrimidine-based nucleotide โครงสร้างจะมีพื้นฐานมาจาก pyrimidine เช่น 5-FU ,

methotrexate
โครงสร้าง :

ยา methotrexate จะออกฤทธิ์แบบ Indirect thymidilate synthase inhibitors (Dihydrofolate

reductase inhibitors) จะไปทาการยับยั้งการเปลี่ยนจาก Dihydrofolate ไปเป็น Tetrahydrofolate ที่เอนไซม์
Dihydrofolate reductase ซึ่งทาให้ Tetrahydrofolate สาคัญต่อการสร้าง nucleic acid ในเซลล์มะเร็งนั้น
ลดลง

40
 MEDICAL CHEMISTRY
4.2 Purine antagonist โครงสร้างจะมีพื้นฐานมาจาก purine เช่น 6-MP

Mercaptopuri
4.3 DNA elongation inhibitors ยาในกลุ่มนีne
้จะไปขัดขวางการสร้าง DNA โดยมีกลไกคือไปยับยั้งการต่อสาย
DNA ( DNA elongation inhibitors ) เช่น Cytarabine , Gemcitabine
โครงสร้าง : โครงสร้างของตัวยาคล้ายกับ neucleoside และมี Fluorine อยู่ 2 อะตอม บริเวณ 2’ บนส่วนของ
น้าตาล (Cytarabine ไม่มี Fluorine)

Cytarabine Gemcitabine

Antidote ของยามะเร็งที่สาคัญ
cyclophosphamide , Ifosfamide : Mesna
Cisplatin - Amifostine
-Rubicin - Dexrazoxane (ใช้ป้องกันให้ควบคู่กับยา)
Methotrexate - Leucovorin

41
 MEDICAL CHEMISTRY

42
 MEDICAL CHEMISTRY
เบาหวาน
INSULIN สรุปการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนดังตาราง
Glulisine : No Zn formulation
Glargine : pI shift from 5.4 to 6.7, precipitate at
pH 7.4, acidic formulation [pH 4.0], peakless,
basal insulin
Detemir : self-aggregation in SC tissue, reversible
albumin binding
NPH insulin : Turbid or cloudy suspension,
complex with Zn & protamine in phosphate
buffer, (6)insulin+(1)Protamine
Lente Insulin : mixture of crystallized & amorphous
insulin in acetate buffer & excess Zn, Turbid or cloudy
suspension

Anti-diabetic Agents
1. Sulfonylureas : SARs ที่ออกฤทธิ์นานสุด (Chlorpropamide), ออกเรียง duration ก็ตามตาราง 27.7 เนาะ

กลไก : ยาในกลุ่มนี้กระตุ้นการหลั่งอินซูลินจากเบต้าเซลล์ของตับอ่อนโดยการจับกับ sulfonylurea receptor ทาให้เกิดการ

ปิดกั้น ATP-sensitive potassium channel ที่เบต้าเซลล์ นาไปสู่ขบวนการ depolarization และเกิดการเคลื่อนที่ของ
แคลเซียมเข้าสู่เซลล์โดยผ่านทาง voltage-dependent calcium channel และนาไปสู่การกระตุ้นการหลั่งอินซูลิน

Gliclazide Glibenclamide

43
 MEDICAL CHEMISTRY
2. metformin จาโครงสร้างไว้ก็ดี 3. Meglitinides (Glinides) : กลุ่มนี้โครงสร้างไม่มีไรเด่นอ่ะ จาเอา

Repaglinide [less hypoglycemia] [Weight gain]

4. Thiazolidenediones : Selective ligands of the nuclear transcription factor “PPAR-γ”
Pioglitazone

5. α-Glucosidase Inhibitors (AGIs) : Acarbose, Miglitol, Voglibose

SARs : Acarbose

- โครงสร้างคล้ายน้าตาล
- Heterocyclic N เป็น isosteric replacement แทน O
- secondary nitrogen of carvosine
moiety prevents carboxyl group of the
ของน้าตาล
enzyme

6. Incretin-Based Therapeutics
6.1 GLP-1 receptor agonists
Exenatide : เป็น GLP-1 analog ซึ่งเป็นสายเปปไทด์ที่ประกอบไปด้วยกรดอะมิ
โน 39 ตัว ซึ่งสกัดมาจากน้าลายของ Gila monster (Heloderma suspectum)
และมีการเปลี่ยนกรดอะมิโนจาก alanine เป็น glycine

Liraglutide : โครงสร้าง amino acid ตัวที่ 7-37 ที่เหมือนกับ GLP-1 ของมนุษย์ มีการ
เปลี่ยนแปลงแค่ที่ amino acid ตัวที่ 34 จาก Lys เป็น Argทนต่อการถูกทาลายด้วย DPP-4
และมีการเติม c-16 fatty acid ที่ lys26 โดยใช้ glucose เป็น spacer ซึ่ง c-16 fatty acid
ที่เติม44
เข้าไปนี้ทาให้ยาจับกับ albumin ได้ดีขึ้น ทาให้เกิด renal elimination ลดลง
 MEDICAL CHEMISTRY

6.2 DPP-4 inhibitors

7. Sodium-Glucose co-transporter 2
inhibitors

Antithyroid drug

Propylthiouracil (PTU) Methimazole (MMI)

กลไก : ยาไปยับยั้งเอนไซม์ thyroid peroxidase ทาให้ระดับ T4 และ T3 ลดลง อีกทั้งยายังไปยับยั้งการทางานของเอนไซม์
5’-deiodinase ซึ่งไปยับยั้งกระบวนการ peripheral deiodination ที่เปลี่ยน T4 เป็น T3 (active form)
SARs : - C2 thioketo / thioenol group และ unsub. N1 มีความจาเป็นต่อการออกฤทธิ์ โดยจะเกิด tautomerization
ดังรูป - Enolic OH ที่ C4 และ Alkyl group ที่ C6 เพิ่มการ
ยับยั้งการทางานของ Thyroid peroxidase
(Enhance inhibitory activity)

- Methyl group at N1 position of MMI no peripheral deiodination

1. Propylthiouracil (PTU) : PTU is 10 times more potent than 6-methythiouracil
: can inhibit the peripheral deiodination of T4 to T3
2. Methimazole (MMI) : more TPO inhibitory activity and longer acting than PTU
: not inhibit the peripheral deiodination

45
 MEDCHEM
MEDICALSEX HORMONES
CHEMISTRY

19C 18C 21C

ESTROGEN SAR

- Ethinyl substitution at C17 >inhibit first pass

metabolism>oral active (Mestranol)
-Aromatic ring >high affinity binding to receptor
-Alkylation of aromatic ring decrease activity
-17ß-hydroxy and 3-OH >essential for activity
-Steroidal structure is not essential for activity
-ester prodrug > slow hydrolysis > prolong duration
-valerate, cyclopentylpropionate)
46
 MEDICAL CHEMISTRY SAR
PROGESTERONE

Progestins (Synthetic progesterone) แบ่งตามกลุ่มโครงสร้างเป็น 3 กลุ่มใหญ่ๆ ดังภาพ

เนื่องจากฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน มี half-life สั้นเมื่อรับประทานจะ

ถูกกาจัดอย่างรวดเร็ว จึงจาเป็นจะต้องมีการ modify โครงสร้าง
เป็น Progestin

 C-21 progestin
-Steroidal nucleus > essential for activity
-4-ene-3-one is essential for binding PR
- have some androgenic activity
-unsaturation ring B,C >increase activity
 19-Nortestosterone
-substitution at C6 B ring > prevent metabolic hydroxylation > increase
bioavailiability
- acyl at C 17 ของ ring D > ester prodrug >slow metabolism > increase lipid
solubility > oral active (Medroxyprogesterone acetate)
47
 MEDICAL CHEMISTRY
 19-Nortestosterone
- **remove 19-CH3 > decrease androgen activity, increase progestrogen activity
- Replace 13-methyl with ethyl substituent**More potent progestin but less androgenic
activity
- *17-ethynyl substitute > decrease androgen activity, 17-Oxidation, increase Progesterone
activity
Gonane เปลี่ยนแปลงโครงสร้างเพื่อเพิ่มผลต่อ progestogenic ให้มากขึ้น และลดผลไม่พึงประสงค์ของ 1st
Gen
2nd gen Norgestrel และ Levonorgestrel เป็น Progestrogen ชนิดกินที่ใช้มากที่สุดในปัจจุบัน
แต่ยังพบ androgen activity อยู่ > 3rd Gen desogestreol และ gestodene
ข้อดีลดผลที่จะมีต่อ cardiovascular และandrogenic effect หน้ามัน หรือเป็นสิว

48
 MEDICAL CHEMISTRY
Spironolactone
Drospirenone เป็น Progestin ที่แตกต่างจากกลุ่มอื่นๆ เนื่องจากเปลี่ยนแปลงโครงสร้างจาก 17α-Spirolactone ไม่ใช่ 19-nortestosterone derivatives

SAR (mineralocorticoid receptor antagonist)

-2 Cyclopropyl group (bulky group of Cyclopropyl & lactone)

Antimineralocorticoid activity (water retention) -

Progestational activity -
Antiandrogenic effect

49
 MEDICAL CHEMISTRY
ANTIHISTAMINE
โครงสร้างหลักของ 1st generation antihistamine จะมีลักษณะเป็นดังนี้
SAR ของ antihistamine gen 1 จะเป็นดังต่อไปนี้
 Spec ที่เหมาะสมคือ 2-3 carbons
 R1 แทนที่ด้วย phenyl หรือ heteroaryl
 R2 แทนที่ด้วย phenyl หรือ phenylmathyl
 X อาจเป็น CH, N, CH-O, O, S หรือแทนที่ X-CH ด้วย CH=CH
 N = tertiary amino มีฤทธิ์ดีที่สุด (โดยเฉพาะ dimethyl amino หรือ pyrrolidino)
st
1 generation แบ่งออกเป็น 6 classes ดังนี้
Class ลักษณะ ตัวอย่างยา
Ethylenediamines แทนที่ X ด้วย N Chloropyramine, Antazoline,
Tripelennamine
Aminoalkylether
Aminoalkylether แทนที่ X ด้วย CH-O Diphenhydramine, Orphenadrine
Propylamine แทนที่ X ด้วย CH หรือ CH=CH Pheniramine, Tripolidine
Piperrazine มีหมู่ Piperazine ใน specer Cyclizine, Hydroxyzine, Meclizine

Phenothiazine มีหมู่ Phenothiazine ใน Promethazine

โครงสร้าง

Heptanes แทนที่ sulfur ของ Cyproheptadine Azatadine

Phenothiazine ด้วย carbon

2nd generation antihistamine จะเป็นกลุ่มยาที่พัฒนาดัดแปลงโครงสร้างมาจาก 1st gen ซึ่งจะลด

Lipophilicity ลง ทาให้ผ่าน BBB น้อย ง่วงนอนลดลง การดัดแปลงโครงสร้างส่วนใหญ่ของยา 2nd gen จะเป็น

50
 MEDICAL CHEMISTRY
การเพิ่มหมู่ carboxylic acid เข้าไปในโครงสร้างทาให้ยามีความเป็นประจุ โดย 2nd generation antihistamine
แบ่งออกเป็น 7 classes ดังนี้
class ตัวอย่างยา
Fenedine fexofenadine

Ebastine Carebastine

Azatadine Loratadine Desloratadine

TCA Olopatadine epinastine

Hydroxyzine Cetirizine Levocetirizine

Tripolidine Tripolidine Acrivastine

51
 MEDICAL CHEMISTRY
ยาโรคหัวใจและหลอดเลือด Antihypertensives
Diuretics - Diuretics
- Osmotic - Sympatholytics
- Carbonic anhydrase inhibitors - Ca2+-channel blockers
- Thiazide และ Thiazide-like - Vasodilators
- Loop diuretics - Inhibitors of renin-angiotensin system
- Potassium sparing - Angiotensin-converting enzyme
Congestive heart failure (CHF) drug inhibitors
- Inotropic agents - Angiotensin II receptor blockers
- Cardiac glycosides - Renin inhibitor
- Non-glycosidic inotropic agents Antihyperlipidemias
 Adrenergic/dopaminergic - Statins
agonist - Fibrates
 PDE3 inhibitors : - Bile acid sequestrants
inamrinone, milrinone - Nicotinic acid (niacin)
 Calcium sensitizer: - Cholesterol absorption inhibitors
levosimendan - Squalene synthase inhibitors
- ACEI, ARBs - Acyl CoA-cholesterol acyltransferase
- Vasodilators (nitrates, hydralazine) (ACAT)
- Diuretics - Inhibitors
Antiarrhythmics (แบ่งยาเป็น class I-IV) - Cholesteryl ester transfer protein (CETP)
- Na channel blockers (Membrane - Inhibitors
stabilizing drugs): Quinidine, Lidocaine Anticoagulant
- β-adrenergic blocking agents: Propanolol - Heparins
- repolarization prolongations: Amiodarone - Vitamin K antagonists: warfarin
- Ca2+ channel blocker: Verapamil, - Direct thrombin inhibitors
Diltiazem - Miscellaneous
Antianginals Antiplatelets
- Organic nitrates - COX inhibitor: aspirin
- Calcium channel blockers - Phophodiesteraase inhibitors
- β- adrenergic blocking agents - P2Y12 purinergic receptor inhibitors
- Others: Trimetazidine, Ranolazine - Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors

*** ยาโรคหัวใจและหลอดเลือดทัง้ หมดที่เคยได้เรียนมาแล้ว แต่ไม่ได้ออกข้อสอบทั้งหมด

Outline of CVS Medchem (เฉพาะกลุ่มยาที่เคยออกข้อสอบ)

 Diuretics
- Osmotic
- Carbonic anhydrase inhibitors
- Thiazide และ Thiazide-like

52
 MEDICAL CHEMISTRY
- Loop diuretics
- Potassium sparing
 ß-adrenergic blocking agents
 Angiotensin-converting enzyme inhibitors
 Vitamin K antagonists: warfarin
 COX inhibitor: aspirin
 Antihyperlipidemias
- Statin
- Bile acid sequestrants

Diuretics
ลักษณะโจทย์ที่เคยออก : เรื่อง Spironolactone metabolism, การแพ้ยา sulfa
สิ่งที่ควรทราบ :
1. แยกโครงสร้างยาแต่ละกลุ่ม ควรบอกได้ว่ายา diuretic ตัวหนึ่งๆ น่าจะเป็นกลุม่ ไหน เพื่ออธิบายการทางานของยา
a. Osmotic
b. Carbonic anhydrase inhibitors
c. Thiazide และ Thiazide-like
d. Loop diuretics
e. Potassium sparing
2. การแพ้ข้ามกลุม่ ของยา sulfonamide ควรทราบว่า Carbonic anhydrase inhibitors, Thiazide และ Loop
diuretics เป็นยากลุ่ม sulfonamide (อ่านเรื่อง cross-reaction)

53
 MEDICAL CHEMISTRY
สรุปโครงสร้างยา Diuretic
Diuretic Mechanism of action SAR example
Osmotic Osmotic effects ยับยั้ง ส่วนใหญ่โครงสร้างเป็นพวกน้าตาล
การดูดกลับน้าและ Na+
mannitol
CAIs ยับยั้ง CA ทาให้เกิดการ 1. Aromatic/ heterocyclic ring :
ยับยั้งการดูดกลับของ increase activity
HCO3- ,H+และ Na+ 2. sulfonamide group : Important
1 2 to bind CA enzyme Acetazolamide
Sulfanilamide

Thiazide ยับยั้ง Na+/Cl- • Thiazides having benzothiadiazine-1,1-dioxide with weakly acidic

และ symporter ยับยั้งการดูด character have good activity.
Thiazide- กลับ Cl- ทาให้เกิดประจุ • R6 Substitution
like ลบในท่อ ขัดขวางการดูด - e-withdrawing group (Cl, Br, CF3, NO2) : increase potency
กลับ Na+ - Substitution of CF3 group increase lipophilicity : longer duration HCTZ
of action
- e-donating groups (CH3, OCH3) : reduces the diuretic activity.
• No sulfonamide group at C-7 : no activity
• No double bond between 3&4 : 3-10 x of potency
• R6 Substitution
- lipophilic groups such as aryl alkyl, halo alkyl, thio ether :
enhances the diuretic activity and increases the duration of
action
• Alkyl substitution at N2 : lowers the polarity and enhances the
duration of action

54
 MEDICAL CHEMISTRY
Loop ยับยั้ง Na+/K+/2Cl-
diuretics transport system
ยับยั้งการดูดกลับ Na+, K+
และ Cl-

Position 1: acidic group (COOH the best) Furosemide

Position 2 or 3: amino substitution
Position 4: CF3, Cl > aromatic ring
Position 5: -SO2NH2 important for activity
Potassium แย่งจับกับ aldosterlone Mineralcorticoid receptor (MR) Non-MR antagonist:
sparing ยับยั้ง Na+/K+ antiports antagonists: triamterene, amiloride
ขัดขวางการดูดกลับ Na+ Spironolactone
และขับ K+
จุดเด่นมี spiral group Spironolactone(prodrug)

โครงสร้างหลัก pteridine ring

โครงสร้างหลัก steroid
Triamterene
* Sulfonamide diuretic ได้แก่ CAIs, Thiazide และ Loop diuretics
เพิ่มเติม (MCQ’58)
- Spironolactone เป็น prodrug metabolized ผ่านตับได้ canrenone มีฤทธิ์
antagonist of the MR เหมือน spironolactone แต่ potent มากกว่า
spironolactone เล็กน้อย

Spironolactone canrenone canrenoic acid

55
 MEDICAL CHEMISTRY
ß-adrenergic blocking agents
ลักษณะโจทย์ที่เคยออก : ให้โครงสร้างมาถามฤทธิ์ที่คล้ายกัน การใช้แทนกัน ให้ไปดูการแบ่ง generation
SAR ของยากลุ่ม Beta blocker

1.
หมู่แทนที่ aromatic ring ส่งผลถึงความแตกต่างด้าน absorption, metabolism และ excretion ของยา
2.
beta1-selective มักมีการแทนที่บนตาแหน่ง para- และไม่มีmeta substituent เช่น proctolol, atenolol
3.
R1 เป็นหมู่แทนที่บนตาแหน่ง N ต้องเป็น bulky group เช่น isopropyl, t-butyl gr. (N = secondary amine)
4.
ตาแหน่ง beta เป็น chiral carbon จึงมี Stereoisomer โดย S มีความแรงมากกว่า R 50-100เท่า แต่โดยมากจะ
ถูกใช้ในรูป racemate
Beta blocker ประกอบด้วย 3 generation

1st gen Non-selective

Pindolol Propranolol
nd
2 gen Beta1-selective

Atenolol Betaxolol

Bisoprolol Metoprolol
rd
3 gen Additional properties, ex.
vasodialation

Carvedilol Nebivolol
(non-selective) (Beta1-selective)

56
 MEDICAL CHEMISTRY
Angiotensin-converting enzyme inhibitors
ลักษณะโจทย์ที่เคยออก : ออกบ่อยที่สุด ชอบออกเรื่อง Prodrug ยาทีอ่ อกบ่อยสุด คือ enalapril
การเข้าจับ ACE ประกอบด้วย 4 แรงดังภาพแสดงการเข้าจับเอนไซม์ของ captopril

1.Zn binding
2.Ionic bond
3.Hydrophobic pocket
4.H-bond

SAR ของยากลุ่ม ACEI

- The N-ring position must contain a carboxylic acid

- N-ring more bulky : increase absorption
- X is usually a methyl group. Stereochemistry mimicking the stereochemistry of L-amino acid is
optimal.
- Zn++ binding group : sulfhydryl group > Carboxylate and phosphinate
- Esterification of carboxylate and phosphinate enhances absorption
- Side effect related with structure : skin rashes and taste disturbances (metallic taste and loss of taste)
from sulfhydryl group of captopril
ตัวอย่างยา

captopril Enalapril (prodrug) Fosinopril (prodrug)

Vitamin K antagonists: warfarin

ลักษณะโจทย์ที่เคยออก : เรื่อง chiral carbon

57
 MEDICAL CHEMISTRY
ตาแหน่ง chiral carbon
warfarin is a chiral cpd. where S-isomer is 5-8
times more potent than R-isomer (marketed as
racemic mixture)

warfarin
chiral carbon ทีให้เกิด Stereoisomers R-S system

ที่มา http://sydney.edu.au/science/chemistry/~george/isomers.html

COX inhibitor: aspirin

ลักษณะโจทย์ที่เคยออก : การสลายตัวของ aspirin

สลายตัวด้วยปฎิกิริยา hydrolysis เมื่อสัมผัสความชื้น ทาให้ได้ salicylic acid และ acetic acid (กลิน่ น้าส้มสายชู)

58
 MEDICAL CHEMISTRY
Antihyperlipidemias
กลุ่มยาที่เคยออกข้อสอบได้แก่ Statin (บ่อยสุด) และ Bile acid sequestrants
ลักษณะโจทย์ที่เคยออก : Statin ออกเรื่อง prodrug , Bile acid sequestrants ออกเรื่อง Drug interaction
HMG-like motif
Statin
General chemical structure
1. An HMG-like motif in an inactive lactone (=prodrug) or an acid form (active
drug) binds to HMG-binding site (narrow and elongated pocket)
2. Another rigid, bulky and hydrophobic ring with at least 2 lipophilic
substituents are covalently linked to the HMG-like motif blocking access of
HMG-CoA to the active site (rearrange to accommodate statins ---> shallow
hydrophobic groove)
ตัวอย่างโครงสร้างยา statin

ที่มา
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1984-82502010000300003
Bile acid sequestrants
Structure
- ลักษณะโครงสร้างเป็น Large polymeric and water- insoluble
resins
- ไม่ดดู ซึมและไม่เมตาบอลิซึมในทางเดินอาหาร
- Anion-exchange resins จึงเลือกจับกับโมเลกุลประจุตรงข้าม
- ส่งผลให้ resins ยังยั้งการดูดซึม acidic drugs หรือ fat-soluble
cholestyramine vitamins

59
 CNS Medchem Summary MEDICAL CHEMISTRY

Drug class SAR

1.Benzodiazepines หลักการยา CNS “ Ring A B และ C จาเป็นต่อการจับกับ BZD receptor”
Ben -เพิ่ม lipophilic ทาให้เพิ่ม onset (ผ่าน BBB เร็วขึ้น) Ring A – sub ที่ตาแหน่ง 7 ด้วย e withdrawing gr. เพิ่ม affinity และถ้าตน.อื่นจะ
zo -เพิ่ม lipophilic ทาให้ลด duration of action (กระจายออก ลด activity
= จาก site of actionเข้า adipose เร็วขึ้น) Ring C – sub ตาแหน่ง 2 ด้วย halogen atom เพิ่ม activity และถ้าตน.อื่นจะลด
Ben มีโครงสร้างหลัก 2 core หลักๆ activity
zine Ring B – หมู่ R ที่ N1 จะเป็น H, methyl หรือ small alkyl gr. ก็ได้
ring - C=O ที่ C2 สามารถเปลี่ยนเป็น C-NR ได้
Diaz - amide N-C=O ที่ตน.1และ2 แทนที่ด้วย imidazole หรือ triazole ได้
e, (กลุ่ม Tricyclic benzodiazepines)
diazo = 2 nitrogen containing ring - ตาแหน่ง C3 สามารถแทนที่ด้วย -OH ได้ (Lorazepam)
zepine = 7 membered ring *** การเปลี่ยนแปลงที่ตน1 และ 3 ทาให้ยาในกลุ่มนี้มี PK ต่างกัน***

*** เพิ่มเติม**** metabolism**** 1,2-Annelated benzodiazepines

1,4-benzodiazepine-2-one
Traditional BZD จะมี half life มากกว่า
tricyclic BZD เนื่องจากโครงสร้าง Traditional Traditional BZD Tricyclic BZD
BZD ถูก met โดย
1. Dealkylation ที่ N1 ได้ active met.
2. Hydroxylation ที่ C3 ได้ active met. Diazepam Lorazepam Midazolam
จากนัน้ ถูก conjugated ที่ OH ต่อไป ที่ N1 ความ lipophilic : imidazole > methyl > Hydrogen
ดังนั้น ที่ C3 ความ lipophilic : hydroxyl gr. > Hydrogen (unsub.)
Tricyclic BZD ส่วนมากจะเป็น Short-acting ** ดังนั้น onset Midazolam เร็วกว่า Diazepam เร็วกว่า Lorazepam
Traditional จะเป็น medium-long acting
*** แบ่งตาม half life ****

60
 MEDICAL CHEMISTRY
2.Phenothiazines (antischizophrenia) 2.2 Piperazine Phenothiazine
3.การลดความยาวของสาย C จาก 3-Carbon เป็น 2-Carbon จะทาให้ affinity
ของโมเลกุลเปลีย่ นไปจาก DA receptor เป็น CNS histamine receptors

2.1 Aliphatic and Piperidine Phenothaiazine 4.การเปลี่ยนแปลงที่หมู่ side chain amine ซึ่ง 3° amines มี activity มากที่สุด

SAR !!!!!
1.thioxanthene bioisosteres : แทนที่ N-CH2 structural
ของ phenothiazines ด้วยพันธะคู่ที่เป็น bioisosteres

- พบว่า Methyl R groups ที่ N atom มี activity มากกว่า aliphatic

groups สายยาว
- หมู่ 3° amines สามารถเป็น cyclic amines ได้ เช่น pyrrolidine,
2.แทนที่บริเวณ C2 ของ the phenothiazine ring ด้วย piperidine, piperazine
electronegative atoms/group ทาให้เพิ่ม antipsychotic **** ระวังนะ *****
potency

Fluphenazine Fluphenazine decanoate (Depot injection)

61
 MEDICAL CHEMISTRY
Drug class SAR
4.Butyrophenones (antischizophrenia)
X จะถูกแทนที่ด้วย F เพื่อ potency สูง แทนที่ keto oxygen 3° Amine สาคัญเพราะเป็น analog
ที่สุด (electron withdrawing group) แต่ ด้วย S, C, OH จะลด ของกลุ่ม phenothiazines
–OCH3 มี potency ต่าสุด potency

ส่วนมากจะเป็น P-
sub Aromatic ring

สาย 3-carbon : ทาให้สั้นลง ทา

ให้ยาวขึ้น หรือ แตกกิ่ง (แทนที่ ) ส่ ว น ม า ก จ ะ เ ป็ น Carbon
จะทาให้ potency ลดลง atom กับ 2 R groups แต่อาจ
เป็น N ได้ เช่น piperazine
Droperidol

62
 MEDICAL CHEMISTRY
5. Dibenzazepines (antischizophrenia)

63
 MEDICAL CHEMISTRY
Drug class Drug class
6. Benzioxazoles (antischizophrenia) 7. อื่นๆ (antischizophrenia)

7. อื่นๆ (antischizophrenia)

64
 MEDICAL CHEMISTRY
Drug class Structure MOA
8. Barbiturates จับ GABAA receptor บริเวณใกล้กับ GABA binding
Thiopental Pentobarbital (short) site และมีผลให้เกิดการจับระหว่าง GABA และ GABA
(Ultra-short) binding site มากขึน้

Butabarbital Phenobarbital
 Duration ขึ้นกับ alkyl gr. ที่ตาแหน่ง C5 (intermediate) (Long)
- Short Duration : long chain, branches
- Long Duration : short chain, phenyl gr.
 Potency, Rate of onset & Short action
: increased lipophilicity

65
 MEDICAL CHEMISTRY
ตารางสรุปโครงสร้างและกลไกการออกทธิ์ของยา Anticonvulsants ** Topiramate ยับยั้ง Ca L-type และ Na channels ด้วย
Drug Drug Drug
1.กลุ่ม Inhibition of Na+ channel function +
1.กลุ่ม Inhibition of Na channel function 2.กลุ่ม Inhibition of Ca2+T-type channel
Hydantoins.
กรดอ่อน กรดอ่อน
(ใช้ form salt เพื่อ
เพิ่มการละลาย)

Carbamazepine Oxcarbamazepine Ethosuximide Levetiracetam

Phenyl gr. (CBZ)
จับกับ Presynapic vesicle glycoprotein (SV2A) และ
Phenytoin ป้องกันการเกิด Active metabolite (10,11 epoxide) ยับยั้ง pre-synapric calcium channel
(Diphenylhydantoin) ที่ทาให้เกิด s/e ทาให้ ox มี s/e ต่าว่า CBZ
3.กลุ่ม Enhancement of GABA actions

เป็น Prodrug
Met โดย Lamotrigine
Fosphenytoin sodium
Phosphatase ในเลือด Gabapentin Topiramate
(Diphenylhydantoin)

เพิ่มการทางานของ GABA แต่ไม่ได้จับกับ GABA

Zonisamide

- Sulfonamide derivative Irreversible inhibitor of

- Blockade of Na+ and T-type Ca2+ channel GABA transaminase
Valproic acid Vigabatrin (GABA-T: เอนไซม์ที่
metabolite GABA)

66
 MEDICAL CHEMISTRY
ตารางสรุปโครงสร้างและกลไกการออกทธิ์ของยา Antidepressant
Drug class Generic name
1.SSRIs (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors)

Sertraline Fluvoxamine

Fluoxetin Paroxetine Citalopram

2.NSRIs (Nonselective Reuptake Inhibitors) ยาที่มีโครงสร้างเป็น TCA Nontricyclic 5-HT&NE reuptake inhibitor
ออกฤทธิ์ block การ reuptake NE & 5-HT Imipramine Lofepramine
but also block muscarinic, histamine,α-adrenergic receptor >> **SEs Amitriptyline Venlafaxine, (Des)venlafaxine
Doxepin (±)- Milnacipam
Clomipramine Duloxetine
Trimipramine
Dothiepin

3.SNRIs (Selective NE Reuptake Inhibitors) Tricyclic 2o amine antidepressant Nontricyclic 2o amine antidepressant
Desipramine Reboxetine Atomoxetine
Protriptyline
Nortriptyline
Maprotiline
Amoxapine โครงสร้าง Desipramine

4.MAOIs (Monoamine Oxidase inhibitors) Moclobemide (Reversible MAO-A inhibitor)

67
 MEDICAL CHEMISTRY
• สารสื่อประสาทกลุ่ม DA & Noradenergic เช่น epinephrine, NE จะถูกทาลาย Phenelzine (Irreversible MAOIs : Nonselective MAOIs)
โดย MAO-A และ MAO-B Tranylcypromine (Irreversible MAOIs : Nonselective MAOIs)
• สารสื่อประสาทกลุ่ม 5-HT จะถูกทาลายโดย MAO-B
Drug class Generic name
5.DNRIs (DA&NE Reuptake Inhibitors) Buproppion

6.SARIs (Serotonin antagonist/Reuptake inhibitors)

Trazodone Nafazodone Vilazodone

7.NASSAs (Noradrenergic Specific Serotonergic Antidepressant) Mirtazapine

***** ออกน้อยมาก จาตัวหลักๆที่เจอบ่อยๆพอนะ***

68
 MEDICAL CHEMISTRY
สรุป Antiparkinson drugs

เนื้อหา Antiparkinson drugs

A. การแบ่งกลุ่มยา Antiparkinson drugs
B. Dopamine precursors
C. Peripheral decarboxylase inhibitors
D. Dopaminergic agonists
E. MOA-B inhibitors
F. COMT inhibitors
G. Dopamine facilitator
H. Central anticholinergics

A การแบ่งกลุ่มยา Antiparkinson drugs

1. Introduction to Antiparkinson drugs

2. การแบ่งกลุ่ม Antiparkinson drugs

2.1 ออกฤทธิ์ที่ Dopaminergic system
2.1.1 Dopamine precursors : Levodopa
2.1.2 Peripheral decarboxylase inhibitors : Carbidopa and Benserazide
69
 MEDICAL CHEMISTRY
2.1.3 Dopaminergic agonists : Bromocriptyne, Ropinirole and Pramipexole
2.1.4 MAO-B inhibitors : Selegiline and Rasagiline
2.1.5 COMT inhibitors : Entacapone and Tolcapone
2.1.6 Dopamine facilitator : Amantadine
2.1.7 ออกฤทธิ์ที่ Cholinergic system
2.2 Central anticholinergics : Trihexyphennidyl (Benzhexol), Procyclidine and Biperiden

B Dopamine precursors
1. Levodopa

-ดูดซึมง่าย โดยผ่าน active transport systems ที่ลาไส้เล็ก

-ห้ามรับประทานร่วมกับอาหารโปรตีน (อาหารโปรตีนแย่งการดูดซึม)
-1st pass ที่ตับโดย COMT ได้ 3OMD (longer half-life)
-Duration : 6-8 hr
-มักจะให้ร่วมกับ decarboxylase inhibitors : carbidopa, benserazide
-Pyridoxine (vit B6) กระตุ้น decarboxylase โดยเป็น co-enz >> ลด
DA ในสมอง

C Peripheral decarboxylase inhibitors

1. Carbidopa and Benserazide

- ช่วย improves L-DOPA bioavailability ใน CNS และลด SE

- ออกฤทธิ์โดยจับกับ pyridoxine ที่เป็น cofactor ของ DOPA decarboxylase

70
 MEDICAL CHEMISTRY
D Dopaminergic agonists
1. Introduction

 เพิ่ม DA neurotransmission ใน substantia nigra ผ่าน postsynaptic receptor activation

 ลด DA biosynthesis and turnover โดยกระตุ้น presynaptic autoreceptors
แบ่งออกเป็น 2 กลุ่มย่อย ดังนี้
1. Ergot derivative: Bromocriptine , Pergolide, Cabergoline
2. Non ergot compounds: Apomorphine, Ropinirole, Pramipexole, Rotigotine
1. Ergot Derivatives

2. Non-Ergot derivatives

 มีความจาเพาะต่อ DA receptors มากกว่ากลุ่ม Ergots

71
 MEDICAL CHEMISTRY
2. Non-Ergot derivatives

Form salt กับ

HCl ให้ทาง OP indolinone derivative

Form salt กับ HCl tetrahydrobenzothiazole derivative

E MOA-B inhibitors
 an irreversible inhibitor of MAO by acting as a `suicide' substrate
Selegiline Rasagiline

pharmacologically active (R)-enantiomer pharmacologically active (R)-enantiomer

72
 MEDICAL CHEMISTRY
F COMT inhibitors
 Reversible inhibitors of catechol-O-methyltranferase

ออกฤทธิ์ peripheral !!

ออกฤทธิ์ peripheral และ CNS

G Dopamine facilitator
 Glutamic acid receptor antagonist (NMDA)
 ทาให้ DA ในสมองเพื่มขึ้น
 อาจเป็น Neuroprotective โดยยับยั้ง Ca2+ influx เข้าสู่เซลล์ประสาท (excitotoxicity)

Cage-like structure

73
 MEDICAL CHEMISTRY
H Central anticholinergics
1. SAR ของยา Central anticholinergics

เพื่อให้เข้า CNS ได้

2. Therapeutic Central anticholinergics

74
 PHARMACOGNOSY
ออกปีละ 3-4 ข้อ
เนื้อหา:
 ให้ชื่อสมุนไพรมาถามหาสรรพคุณ (40%)
 ให้อาการมาและถามสมุนไพรที่ใช้รักษา (40%)
 ถามเรื่อง interaction (5%)
 ถามสารสาคัญในสมุนไพร(5%)
 อื่นๆ (10%) เช่น ชื่อวิทยาศาสตร์ ชื่อสารสาคัญ

75
 PHARMACOGNOSY 76
สมุนไพรตามกลุ่มโรค ยาแผนไทยและแผนโบราณ
กลุ่มโรค อาการเจ็บป่วย ยาสมุนไพรที่ใช้ กลุ่มโรค ยาที่ใช้รักษา
ทางเดิน โรคกระเพาะ ขมิ้นชัน กล้วยน้าว้า แก้ลม ยาหอมทิพโอสถ,ยาหอมเทพจิตร,ยาหอมนวโกฐ,ยาหอม
อาหาร แก้ลมวิงเวียน,ยาหอมอินทจักร์
ท้องอืด ขมิ้น ขิง กานพลู กระเทียม กระ ยาขับลม บรรเทา ยาธาตุบรรจบ,ยาธาตุอบเชย,ยาเบญจกูล,ยาประสะ
ท้องเฟ้อ เพรา ตะไคร้ พริกไทย ดีปลี ข่า อาการท้องอืด กะเพรา,ยาประสะกานพลู,ยาประสะเจตพังคี,ยา
กระชาย แห้วหมู ท้องเฟ้อ มหาจักรใหญ่,ยาวิสัมพยาใหญ่
ท้องเสีย ฝรั่ง ฟ้าทะลายโจร กล้วยน้าว้าดิบ ยาบรรเทาอาการ ยาถ่ายดีเกลือฝรั่ง,ยาธรณีสันฑะฆาต
ทับทิม ท้องผูก
ท้องผูก ชุมเห็ดเทศ, มะขามแขก, กล้วยสุก บรรเทาอาการ ยาธาตุบรรจบ,ยาเหลืองปิดสมุทร,
คลื่นไส้ ขิง ยอ ท้องเสีย
อาเจียน บรรเทาริดสีดวง ยาผสมเพชรสังฆาต,ยาริดสีดวงมหากาฬ
โรคพยาธิลาไส้ มะเกลือ เล็บมือนาง ฟักทอง มะหาด ทวารหนัก
ปวดฟัน แก้ว ข่อย ผักคลาดหัวแหวน อาการทางสูติ ยาปลูกไฟธาตุ,ยาไฟประลัยกัลป์,ยาไฟห้ากอง,ยาเลือด
เบื่ออาหาร บอระเพ็ด ขี้เหล็ก มะระ สะเดาบ้าน ศาสตร์นรีเวชวิทยา งาม,ยาสตรีหลังคลอด
ทางเดิน ไอ ระคายคอ ขิง ดีปลี เพกา มะขามป้อม มะขาม ยาแก้ไข้ ยาเขียวหอม,ยาจันทน์ลีลา,ยาประสะจันทน์แดง,ยา
หายใจ จากเสมหะ มะนาว มะแว้งเครือ มะแว้งต้น ประสะเปราะใหญ่,ยาห้าราก
ทางเดิน อาการขัดเบา กระเจี๊ยบแดง ขลู่ ตะไคร้ สับปะรด บรรเทาอาการไอ ยาแก้ไอผสมกานพลู,ยาแก้ไอผสมมะขามป้อม,ยาแก้ไอ
ปัสสาวะ หญ้าคา อ้อยแดง หญ้าหนวดแมว ผสมมะนาวดอง,ยาตรีผลา,ยาประสะมะแว้ง,ยาอ้ามฤค
โรคผิวหนัง กลาก เกลื้อน กระเทียม ข่า ชุมเห็ดเทศ ทองพันชั่ง วาที
พลู บรรเทาอาการหวัด ยาปราบชมพูทวีป
ชันนะตุ มะคาดีควาย ยาบารุงโลหิต ยาบารุงโลหิต
แผลไฟไหม้ น้า บัวบก น้ามันมะพร้าว ว่าหางจระเข้ อาการทาง ยารับประทาน: ยากษัยเส้น,ยาแก้ลมอัมพฤกษ์,ยาธรณี
ร้านลวก กล้ามเนื้อและ สันฑะฆาต,ยาผสมเถาวัลย์เปรียง,
ฝี แผลผุพอง ขมิ้น ชุมเห็ดเทศ เทียนบ้าน ว่านหาง กระดูก ยาสหัศธารา,ยาผสมโคคลาน
จระเข้ ฟ้าทะลายโจร ยาสาหรับใช้ภายนอก: ยาขี้ผึ้งไพล,ยาประคบ
แพ้อักเสบ จาก ขมิ้นชัน ตาลึง ผักบุ้งทะเล พญายอ บารุงธาตุ ปรับธาตุ ยาตรีเกสรมาศ,ยาตรีพกิ ัด,ยาเบญจกูล,ยาปลูกไฟธาตุ
แมลงสัตว์กัด เสลดพังพอน
ต่อย
ลมพิษ พลู
งูสวัด เริม พญายอ
โรคอื่นๆ เคล็ด ขัด ยอก ไพล
นอนไม่หลับ ขี้เหล็ก
อาการไข้ ฟ้าทะลายโจร บอระเพ็ด
โรคหิดเหา น้อยหน่า
ลดความอยาก หญ้าดอกขาว
บุหรี่

76
 PHARMACOGNOSY 77
Drug interaction สารสาคัญที่ออกฤทธิ์
1.แปะก๊วย: ลดการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือด จากที่เป็น CYP 2C9 สมุนไพร สารสาคัญที่ออกฤทธิ์
2C19 Inducerและ (Ginkgolide B) ที่เป็น สารสาคัญในแปะก๊วยมีผล แปะก๊วย กิงโกไลด์ บี (Ginkgolide B)
ยับยั้งการเกาะ (Ginkgo biloba Linn)
กลุ่มของเกล็ดเลือด คาร์โมไมล์ คูมารินส์ (Coumarins)
(Chamomila; Matricaria
2.กระเทียม: ลดการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือด จากอะไลซิน (Allicin)
Chamomilla Linn)
และอะโจอีน (Ajoene) ที่เป็นสารสาคัญในกระเทียม ยับยั้ง การเกาะ
กระเทียม อะไลซิน (Allicin) และอะโจอีน (Ajoene)
กลุ่มของเกล็ดเลือด (Allium sativum Linn)
3.โสม: ลดการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือด, CYP2C9 และ CYP3A4 เซนต์จอห์นเวิร์ท ไฮเปอร์ริซิน (Hypericin)
inducer (St.John’s Wort;
4.ชะเอม: CYP3A4 inhibitor Hypericum perforatum
5.St. Jonh’s wort: Induction of CYP3A4 และ P-Glycoprotein, Linn)
เพิ่มการสร้างของ CYP โสม จินเซนโนไซด์ (Ginsenoside)
6.แพงพวยฝรั่ง: CYP3A4 และ CYP2D6 inhibitor (Panax ginseng C.A.
7.ชา ชาเขียว (Camellia sinensisLinn) มี วิตามินเค (vitamin K) ใน Mayer)
ชาเขียวให้ผลต้านการออกฤทธิ์ของยา มีฤทธิ์ยับยั้ง การดูดซึมของ ชะเอม กลีเซอไรซิน (Glycyrrhizin)
กรดโฟลิก (Glycyrrhiza glabra Linn)
8.เกรปฟรุต: นารินจิน (Naringin) ที่เป็นสารสาคัญใน เกรปฟรุตยับยั้ง ขมิ้น (Curcuma longa เคอร์คิวมิน (Curcumin)
การทางานของเอนไซม์ Cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) ที่ตับ Linn.)
และกด ขิง ( Zingiber officinale) gingerol และ shogaol
การทางานของพี-ไกลโคโปรตีน ยกตัวอย่างอันตรกิริยาที่เกิดกับ ยาลด ว่านหางจระเข้ อะโลอิน(aloin)
(Aloe vera L.)
ความดันเช่น amlodipine felodipine nifedipine ซึ่งผลต่อ CYP
มะขามแขก (Senna เซนนอไซด์ (sennosiide)
ทาให้ผลความดันโลหิตเพิ่มมากขึ้น
alexandrina P.Mille)
9.ขิง ( Zingiber officinale) gingerol และ shogaol สารสาคัญในขิง พลู ( Piper betel, Charvivol มีฤทธิ์ฆา่ เชื้อ
ยับยั้ง การเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือด Piperaceae)
10.ว่านหางจระเข้: อะโลอิน(aloin)ที่เป็นสารสาคัญในว่านหางจระเข้ มะเกลือ( Diospyros mollis, diospyrol ซึ่งมีฤทธิ์เป็นยาขับ
กระตุ้นการขับโพแทสเซียม (Potassium) มีอันตรกิริยา เพิ่มฤทธิข์ อง Ebenaceae ) พยาธิในท้อง
digoxin ชุมเห็ดเทศ ( Cassia alata, anthraquinone
Leguminosae )

77
 PHARMACEUTICAL ANALYSIS

49/1 49/2 50 52 53 54 55 56 58 Unknown

คานวณ UV ให้methodมา เลือกเทคนิค คานวณ %LA ให้ เลือกวิธี ยา เลือกเทคนิค เลือกเทคนิค บอกชนิดtitration โชว์monograph คานวณปริมาณ Na
beer’s law บอกชนิดtitration ทดสอบยา ค่า std / sam มา เน้น IR UV ทดสอบ ทดสอบยา บอกtitrant เลือกเทคนิค
ดูโครโมฟอ ดู fn amorphous ทดสอบยา
gr
เลือกเทคนิคทดสอบ เลือกเทคนิค หลักการ เลือกเทคนิค เลือกเทคนิค คานวณ เลือกเทคนิค ดูใบ CoA ให้เป็น คานวณ Eq Na
ยา ทดสอบยา beer’s law ทดสอบยา ทดสอบยา mono/ ทดสอบยา
anhydrous
เลือกวิธี ยา คานวณ %LA ให้ คานวณการ เลือกเทคนิค %RSD ใช้สูตรไร คานวณน้าหนักชั่ง เลือกเทคนิค คานวณ beer’s law
เน้น IR UV ค่า std / sam มา ไทเทรต สมมูล ทดสอบยา รูปเกลือ/รูปตัวยา ทดสอบยา
ดูโครโมฟอ ดู fn gr
โชว์กราฟ ตอบชื่อ ความสาคัญของ คานวณ UV UV วัดสาร เลือกเทคนิค คานวณน้าหนักชั่ง ชนิดไทเทรต
เทคนิค การทดสอบ beer’s law หา โครงสร้างไหนได้/ ทดสอบยา รูปเกลือ/รูปตัวยา
UV วัดสารได้ %LA ไม่ได้
โชว์กราฟ ตอบชื่อ หลักการ HPLC โชว์กราฟ ตอบชื่อ หลักการ pH
เทคนิค พีคซ้อนกัน เทคนิค
โชว์กราฟ ตอบชื่อ
เทคนิค
หลักการ HPLC
โชว์กราฟ ตอบชื่อ
เทคนิค
Unknown หลักการ pH วิเคราะห์โปรตีน ศึกษา stability ศึกษา stability ศึกษา stability degrad ศึกษา stability โชว์กราฟ ตอบชื่อ เลือกเทคนิคทดสอบยา
เทคนิค

78
 PHARMACEUTICAL ANALYSIS
เครื่องมือทีใ่ ช้ในการวิเคราะห์ทางเภสัชกรรม
 Infrared Spectroscopy
หลักการ: เป็นการวิเคราะห์หมู่ฟังก์ชันของสารโดยพิจารณาจากพลังงานที่สารดูดกลืน (Absorption) หรือปลดปล่อยออกมา
(Transmission) เพื่อใช้ในการสั่น (vibration)ของโมเลกุลในรูปแบบต่างๆ โดยโมเลกุลจะดูดกลืนพลังงานเมื่อความถี่ของคลื่น
แม่เหล็กไฟฟ้ามีค่าเท่ากับความถี่ของการสั่น (ช่วง Infra-red ซึ่งจะอยู่ในช่วง 4,000 ถึง 600 cm-1)
จุดเด่น: เป็นวิเคราะห์เชิงคุณภาพเพื่อพิสูจน์เอกลักษณ์(Identification) จากหมู่
ฟังก์ชันของสาร
ข้อจากัด: ไม่สามารถวิเคราะห์เชิงปริมาณได้
กราฟที่ได้จากเครื่องมือ: แกนX คือ ค่าความยาวคลื่น (cm-1) แกนY คือ
ค่า % transmittance
 UV-Vis Spectrophotometry
หลักการ: เป็นการตรวจวัดปริมาณแสงและค่า intensity ในช่วงรังสี UV
visibleที่ทะลุผ่านหรือถูกดูดกลืนของสารซึ่งผลที่ได้คือ ค่าการดูดกลืน (Absorbance, A) ซึ่งค่าการดูดกลืนแสงจะมากหรือน้อยขึ้นอยู่กบั
ความเข้มข้นของสาร โดยช่วงรังสี UV visibleจะอยู่ในช่วง 200 -700 nm
จุดเด่น: เป็นวิเคราะห์เชิงคุณภาพและปริมาณ (ความเข้มข้นของสาร)
ข้อจากัด: เหมาะกับสารทีม่ ี โครโมฟอร์ (Chormophore) ซึ่งมีลักษณะเป็น
conjugated double bondแต่ไม่เหมาะกับการวิเคราะห์ตารับยาต่างๆ(ที่มี
สารช่วยอื่นๆรบกวน λmax)
กราฟที่ได้จากเครื่องมือ: แกนX คือ ค่าความยาวคลื่น (nm) แกนY คือ ค่า
การดูดกลืนแสง (Aborbance)
 Mass Spectrometry
หลักการ: สารตัวอย่างเข้าไปสูเ่ ครือ่ ง MS ซึ่งบริเวณ Ion source จะทาหน้าที่ ionize ให้โมเลกุลสารกลายเป็นประจุไฟฟ้า Ion ประจุตา่ งๆ
จะถูกหักเหโดยสนามแม่เหล็กซึ่งมวลที่ต่างกันจะถูกหักเหไม่เท่ากัน เมื่อเข้าไปเข้าสู่ detector จะแปลผลออกมาได้เป็นค่าความสัมพันธ์ของ
m/z และปริมาณประจุของมวลนัน้ ๆ
จุดเด่น: เป็นวิเคราะห์เชิงคุณภาพ(พิสูจน์เอกลักษณ์และโครงสร้างของสาร)
และเชิงปริมาณอีกทัง้ สามารถต่อกับเครื่องมือการวิเคราะห์อื่นๆได้
ข้อจากัด: -
กราฟที่ได้จากเครื่องมือ: แกนX คือ m/z แกนY คือ ค่า Relative
abundance หรือ intensity
 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy
หลักการ: Nuclei จะเกิดการหมุน (spinning) อยู่ตลอดเวลา ทั้งนี้เพราะ
nuclei มีประจุเมื่อได้รับพลังงานจาก radiofrequency (rf) coil จนกระทั่งมี
พลังงานเท่ากับความแตกต่างของระดับพลังงาน ณ จุดนี้ nuclei ก็จะ absorb
พลังงานเข้าไป ทาให้ nuclei เคลือ่ นที่จากระดับพลังงานต่าไปสู่ระดับพลังงานที่สูง
ซึ่งจะเรียกว่าเกิด nuclear magnetic resonance
จุดเด่น: เป็นวิเคราะห์เชิงคุณภาพ(พิสูจน์เอกลักษณ์และโครงสร้างของสาร)

79
 PHARMACEUTICAL ANALYSIS
ข้อจากัด: -
กราฟที่ได้จากเครื่องมือ: แกนX คือ Chemical shift แกนY คือ ค่า intensity
 High performance liquid chromatography (HPLC)
หลักการ: เป็นเทคนิคการแยกสารประกอบอาศัยหลักการความแตกต่างของอัตราการเคลื่อนที่ของสารประกอบระหว่างstationary phase
กับ mobile phaseซึ่งสารจะถูกแยกออกมาในเวลาที่แตกต่างกัน
จุดเด่น: เป็นวิเคราะห์เชิงคุณภาพ และเชิงปริมาณโดยสามารถหาปริมาณของ
สาร ได้อย่างถูกต้องและแม่นยาโดยที่สามารถแยกสารรบกวนอื่นๆในตารับยาได้
ข้อจากัด: -
กราฟที่ได้จากเครื่องมือ: แกนX คือ Retention time แกนY คือ ค่า intensity
 X-ray Diffractrometer (XRD)
หลักการ: อาศัยหลักการเลี้ยวเบนของรังสีเอ็กซ์เมื่อรังสีตกกระทบวัตถุหรือ
อนุภาคจะเกิดการหักเหของลารังสีสะท้อนออกมาทามุมกับระนาบของอนุภาค
เท่ากับมุมของลารังสีตกกระทบซึ่งธาตุแต่ละชนิดจะมีค่าความเข้มของรังสีที่สะท้อนออกมาที่มุมต่างๆทีแ่ ตกต่างกันจากนั้นจึงนามา
เปรียบเทียบกับข้อมูลมาตรฐานที่ทาการตรวจวัดโดยองค์กร JCPDs
จุดเด่น: เป็นวิเคราะห์เชิงคุณภาพ(พิสูจน์โครงสร้างผลึกของสารประกอบและแร่สามารถแยกแยะประเภทและชนิดของวัสดุ)
 Gas chromatography (GC)
หลักการ: คล้ายกับ HPLCแต่สารที่ต้องการวิเคราะห์ผ่านเข้าสูเ่ ครื่อง GC จะถูกเปลี่ยนสถานะจากของเหลว (Liquid) เป็นแก๊ส (Gas) จะ
ถูกพาเข้าสู่คอลัมน์โดยแก๊สฮีเลียม ซึ่งภายในคอลัมน์จะเกิดการแยกสารผสม (Separation) โดยอาศัยการทาปฏิกิรยิ า (Interaction)
ระหว่างสารที่อยู่ภายในคอลัมน์ (Stationary phase) และสารผสม
จุดเด่น: เป็นวิธีวิเคราะห์เชิงคุณภาพและเชิงปริมาณด้วย
ข้อจากัด: เป็นเครื่องมือที่ใช้สาหรับวิเคราะห์กลุ่มของสารประกอบอินทรีย์ระเหยได้
กราฟที่ได้จากเครื่องมือ: คล้ายกับ HPLC
การไทเทรต
แบ่งตามปฏิกิรยิ าเคมี ได้แก่
1. ปฏิกิริยาสะเทิน (neutralization reaction) เป็นปฏิกริ ิยาที่เกิดขึ้นระหว่างกรดและเบส
2. ปฏิกิริยาการตกตะกอน (precipitation reaction) จะเกิด solid เป็นจุดยุติของการไทเทรต เช่น Ag+ + Cl- เป็น AgCl(s)
3. ปฏิกิริยาการเกิดสารประกอบเชิงซ้อน (complex formation reaction) มักจะใช้ EDTA สร้างเป็นสารประกอบเชิงซ้อนกับโลหะ
4. ปฏิกิริยาออกซิเดชัน-รีดักชัน (oxidation-reduction หรือ redox reaction) ประกอบด้วยการให้อิเล็กตรอนและการรับอิเล็กตรอน
แบ่งตามลักษณะของการไทเทรต ได้แก่
1. การไทเทรตโดยตรง (Direct titration) คือการไทเทรตด้วย A + B ทาปฏิกิริยากันพอดีได้เป็น product คือจุดยุติ
2. การไทเทรตโดยอ้อม (Indirect (Back) titration) คือการไทเทรตด้วย A + B ทาปฏิกิริยากันมากเกินพอ เกิด excess A จากนั้น
ไทเทรตกลับด้วย C ไทเทรต excess A จนหมดพอดี
คานวณสมมูลไทเทรต
การไทเทรต (titration) เป็นการวิเคราะห์หาปริมาณของสารที่ไม่ทราบความเข้มข้น โดยนาสารนั้นๆ มาทาปฏิกิรยิ ากับสารที่ทราบปริมาณ
หรือความเข้มข้นที่แน่นอน สารที่ไม่ทราบความเข้มข้น เรียกว่า ไทแทรนด์ (titrand) ส่วนสารที่ทราบความเข้มข้นแล้วหรือเรียกว่าสาร

80
 PHARMACEUTICAL ANALYSIS
มาตรฐาน เรียกว่า ไทแทรนต์ (titrant) สามารถคานวณหาความเข้มข้นของ titrand โดยใช้ความสัมพันธ์คือ จานวนโมลของสาร titrand =
จานวนโมลของสาร titrant โดย mol โดยที่ N คือความเข้มข้นของสาร V คือ ปริมาตรของสาร
000

ตารางสรุปเครื่องมือในการวิเคราะห์ทางเภสัชกรรม
เครื่องมือ ประเภทการวิเคราะห์ คุณสมบัตขิ องสารที่จะนามา
Iden Quantity วิเคราะห์
UV / / สารควรมี conjugated double
bond
HPLC / / ได้หมด
MS / / ได้หมด
IR / สารที่จะนามาทดสอบควรมี
หมูฟ่ ังก์ชัน
NMR / จากที่เราเรียนจะเป็นการหา
1H-NMR ดังนัน้ สารส่วนใหญ่
จึงจะเป็นสารไฮโดรคาร์บอน
GC / / ควรเป็นสารที่สามารถระเหย
ได้
X-ray / สารที่นามาวิเคราะห์จะเป็น
สถานะของแข็ง

ตัวอย่างคู่สารเคมีของการไทเทรต
แบ่งตามปฏิกิรยิ าเคมี ได้แก่
1.ปฏิกิริยาสะเทิน (neutralization reaction) เป็นปฏิกิริยาทีเ่ กิดขึน้ ระหว่างกรดและเบส
- ปฏิกิรยิ าระหว่างกรดแก่กับเบสแก่ เช่น HCl (aq) + KOH (aq) KCl (aq) + H2O (l)
- ปฏิกิรยิ าระหว่างกรดแก่กับเบสอ่อน เช่น HCl (aq) + NH4OH (aq) NH4Cl (aq) + H2O (l)
- ปฏิกิรยิ าระหว่างกรดอ่อนกับเบสแก่ เช่น CH3COOH (aq) + NaOH (aq) CH3COONa (aq) + H2O (l)
- ปฏิกิรยิ าระหว่างกรดอ่อนกับเบสอ่อน เช่น HCN (aq) + NH4OH (aq) NH4CN (aq) + H2O (l)
2.ปฏิกิริยาการตกตะกอน (precipitation reaction) จะเกิด solid เป็นจุดยุติของการไทเทรต
เช่น Ag+ + Cl- เป็น AgCl(s)
3.ปฏิกิริยาการเกิดสารประกอบเชิงซ้อน (complex formation reaction) มักจะใช้ EDTA สร้างเป็นสารประกอบเชิงซ้อนกับโลหะ

81
 PHARMACEUTICAL ANALYSIS
เช่น M2+ + EBT<--------> [M-EBT] Complex
[M-EBT] Complex+ EDTA <-----------> [M-EDTA] Complex + EBT

4.ปฏิกิริยาออกซิเดชัน-รีดักชัน (oxidation-reduction หรือ redox reaction) ประกอบด้วยการให้อิเล็กตรอนและการรับอิเล็กตรอน

เช่น 6FeSO4 + K2Cr2O7 + 7H2SO4 3Fe2(SO4)3 + Cr2(SO4)3 + K2SO4 + 7H2O

สรุปกราฟที่ได้จากเครื่องมือการวิเคราะห์
UV-Vis Spectrophotometry Infrared Spectroscopy
แกนX คือ ค่าความยาวคลื่น (nm) แกนY คือ ค่า Absorbance แกนX คือ ค่าความยาวคลื่น (cm-1) แกนY คือ ค่า %
transmittance

Nuclear Magnetic Resonance

Spectroscopy Mass
Spectrometry
แกนX คือ intensity แกนY คือ Chemical shift แกนX คือ Relative abundance แกนY คือ m/z

High performance liquid chromatography (HPLC) Gas chromatography (GC)

แกนX คือ intensity แกนY คือ Retention time (min) แกนX คือ intensity แกนY คือ Retention
time (min

82
 PHARMACEUTICAL ANALYSIS

X-ray Diffractrometer (XRD) (ไม่มีกราฟ)

****หมายเหตุ กราฟแสดงวิธีการแปลผลของเครื่องมือIR ได้แนบไฟล์ไว้ประกอบเพื่อทาความเข้าใจแบบละเอียดไว้
ให้นะดูตามในนั้นน่าจะเข้าใจสุดละ สู้ๆครับ
HPLC (high performance liquid chromatography)
ทฤษฏี HPLC เทคนิคในการแยกสารละลายผสมโดยใช้หลักโครมาโตกราฟี (ของเหลว)
คือ สารผสม A+B+C → ถูกชะด้วย mobile phase → ผ่าน column(stationary phase) →
A, B, C ออกมาไม่พร้อมกัน ขึ้นอยู่กับความชอบ stationary ph และ mobile ph ของสาร →
ออกมาแล้ววัดสารต่างๆ ด้วย detector มีหลายชนิด ที่ใช้บ่อยๆ จะวัดด้วย)UV(
ชนิดของระบบ 1. Normal phase
/ ไม่มีน้าในระบบ -mobile phase ไม่มีขั้ว เช่น hexane, methanol
- stationary phase มีขั้ว เช่น silica
2. Reverse phase
- mobile phase ประกอบด้วยน้า เช่น buffer ต่างๆ, acetonitrile
- stationary phase ไม่มีขั้ว เช่น C8 C18
โครมาโตแกรมที่ จะเป็นกราฟที่เป็นค่า absorbance ของ UV detector ที่ wavelength ที่เราตั้งค่า วัดตามเวลาตั้งแต่ฉีดสารเข้า column จน
ได้ ออกมาผ่าน detector

จะเห็นเป็นพีคของสารที่ออกมา ทีเ่ วลาหนึ่ง เรียกว่า retention time (Rt)

สารไหนออกมาก่อน จะเห็นเป็นพีคที่ Rt น้อยๆ จากซ้ายไปขวา
เวลาคานวณ conc. ก็จะใช้พื้นที่ใต้กราฟ )peak area( มาคานวน

83
 PHARMACEUTICAL ANALYSIS
ปัจจัยอะไรส่งผล (ให้นึกภาพองค์ประกอบหลักๆของระบบในหัว สาร, mobile ph, column, detector มีแค่นี้แหละ(
ต่อ - การเตรียมสาร, diluent ไม่เกี่ยวกับ Rt ทีได้ แค่เป็นตัวทาละลาย เจือจางสาร
-retention
time ของสาร - injection volume ไม่ทาให้ Rt เปลี่ยน แต่มผี ลต่อขนาดพีคโดยตรง
- flow rate ยิ่งมากจะดันสารให้ออกมาได้เร็วขึ้น จึงมีผลต่อ Rt แต่ถ้าดันแรงไปจะแยกกันได้ไม่ดี พีคจะติดกันเกินไป
- mobile phase composition, ratio ส่งผลโดยตรงต่อ Rt เพราะเป็นตัวชะสารให้ผ่านคอลัมน์ออกมา pH อาจรบกวน
column มีผลต่อ shape ของพีค, Rt shift
- column
physical – ความยาว เส้นผ่านศูนย์กลางของคอลัมน์ ขนาดอนุภาคของ packing มีผลต่อ Rt ทีได้ ยิ่งยาวเท่าไหร่
สารยิ่งใช้เวลาในการผ่านออกมานานเท่านั้น
chemical – ชนิดอนุภาคของ stationary ph เช่น C18, silica ส่งผลต่อความชอบจับของสาร จับทาให้ Rt ไม่
เท่ากัน
- detector ไม่เกี่ยวกับ Rt ที่ได้ แต่ถ้าตั้ง wavelength ไม่เหมาะสมกับสารที่เราวิเคราะห์ ก็ไม่เห็นพีคเกิดขึ้น

84