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revisión

Papel de A B C transportadores en el transporte de lípidos y

humano enfermedad
Elizabeth J. Tarling 1 , 2 , Thomas P. de Aguiar Vallim 1 , 2 , y Peter A. Edwards 1 , 2
1 Departamento de Biológico Química, la Escuela David Geffen de Medicina en la Universidad de California en Los Angeles (UCLA), Los Ángeles, CA 90095, EE.UU.

2 Departamento de Medicina, Escuela David Geffen de Medicina en la Universidad de California en Los Angeles (UCLA), Los Ángeles, CA 90095, Estados Unidos

Casi medio de la 48 humana casete de unión a ATP (ABC) transportador son formar un transportador funcional. Sobre la base de las parcelas de hidrofobicidad varios
proteínas pensado para facilitar el dependiente de ATP translocación de lípidos o compuestos
transportadores 'completos' tienen TM adicional un- hélices cuya función es poco conocido.
relacionados con los lípidos. Tal incluyen sustratos esteroles colesterol, planta, bilis ácidos,Hay 11 estructuras cristalinas completas de los transportadores ABC (nueve procariota,
fosfolípidos, y esfingolípidos. Las mutaciones en una número sustancial de los 48
transportadores ABC humanos se han relacionado con la enfermedad humana. De
hecho, el hallazgo que 12 enfermedades se han asociado con anormal lípidos transporte
y / o homeostasis demuestra el importancia de esta familia de transportadores en la Glosario
celda fisiología. Esta reseña pone de relieve el papel de los transportadores ABC en
Adrenoleucodistrofia (ALD): un trastorno de ácidos grasos peroxisomal segundo- oxidación que resulta en la acumulación de
lípidos transporte y movimiento, ácidos grasos de cadena muy larga dentro de las células y tejidos.

cassettes de transportadores (ABC) de unión a ATP: proteínas unidas a membrana que utilizan la energía derivada de la
hidrólisis de ATP para impulsar transporte de sustrato a través de una bicapa de membrana.
en
además de discutir sus papeles en celular y la homeostasis heredado trastornos. bomba de exportación de sales biliares (BSEP): un miembro de la superfamilia de transportadores ABC que transporta
los ácidos biliares tauro- y glicina conjugado través de la membrana canalicular del hepatocito en el canalículo biliar.

Canalicular transportador de aniones orgánicos multiespecífico (cMOAT): también expresado en la membrana

los ABC de lípidos transporte canalicular. Este ABC funciones transportadoras para exportar bilirrubina de la hepatocitos en la bilis.

A B C transportadores (ver Glosario ) son proteínas transmembrana ese utilizar el hidrólisis

El síndrome de Dubin-Johnson: un trastorno autosómico recesivo muy raro asociado con un defecto en la capacidad de
de ATP para facilitar el movimiento de una amplia variedad de sustratos a través de los hepatocitos para secretar la bilirrubina conjugada en la bilis. La ictericia leve suele ser asintomática, pero puede ser
bicapas de membrana. Hay más de 250 miembros de la superfamilia ABC que simplista diagnosticada en la infancia temprana.

puede ser pensado como importadores o exportadores [1] . Los importadores están
Ictiosis arlequín: enfermedad de la piel asociada con una mutación en ABCA12,
típicamente asociados con el la captación de hidrófila nutrientes, tales como y se caracteriza por un engrosamiento de la capa de queratina en la piel humana fetal. La piel contiene escalas masivas,

péptidos, iones, y azúcares, en la célula, y son comunes en las bacterias y ausente de en forma de diamante, que son causadas por la hiperqueratosis grave, limitar el movimiento.

eucariotas. Ambos procariotas y eucariotas poseer ABC transportadores que

receptor de lipoproteína de baja densidad (LDLR): un receptor de superficie celular que está implicada en la absorción de las
funcionan para exportar sustratos fuera de la citosol, ya sea en un orgánulo o a lipoproteínas plasmáticas que contienen colesterol a través de endocitosis mediada por receptor.

través de la plasma membrana y fuera de la célula.

proteína de resistencia a múltiples fármacos (MDR / MRP): dos subfamilias de los transportadores ABC que están implicados en la

resistencia a las drogas.

Las proteínas son clasificados como ABC transportadores basado en la
organización de su casete de unión a ATP, una región que abarca 180 aminoácidos, y
contiene tres altamente conservadas motivos: la Caminante A / P-bucle (12
aminoácidos), una firma motivo / C-bucle (5 aminoácidos), y el motivo Walker B (5 aminado
ácidos). ABC funcional transportadores contienen dos transmembrana dominios (TTM),
piensa generalmente que cada uno constará de seis transmembrana un- hélices y dos ABC
[1] . A B C transportadores se pueden dividir además en cualquiera de los dos o 'medio'
'completo' transportistas. En su totalidad transportadores, los dos TMD y dos ABC son codificada
por un único polipéptido, donde los dos ABC interactuar e hidrolizar ATP, generando de
ese modo energía para sustrato transporte. Medias transportistas, en que la cadena
Progresiva colestasis intrahepática familiar (PFIC): enfermedades causadas por defectos en los transportadores epiteliales
biliares, tales como ATP8B1 (un tipo I P-ATPasa), ABCB4, y ABCB11, resultando en la acumulación tóxica de los ácidos
biliares en el hígado. Existen tres tipos conocidos de RCIEP: PFIC1, PFIC2 y CIFP3.
De tipo P ATPasa: un grupo de evolutivamente conservado un- helicoidales transportadores primarios de haces
que se conocen como ATPasas de tipo P, ya que catalizan auto / auto-fosforilación de un residuo clave aspartato.
Hay múltiples grupos de Ptype ATPasas, con ATPasas de tipo IV está implicada en el transporte de fosfolípidos.
sitosterolemia: enfermedad de almacenamiento de esterol vegetal rara enfermedad autosómica recesiva caracterizada
por hiperabsorción y la disminución de la excreción biliar de esteroles dietéticos. Conduce a la hipercolesterolemia,
tendón y xantomas tuberosos, y una fuerte propensión a la aterosclerosis coronaria prematura.
de portador de soluto (SLC) transportadores: un grupo de más de 300 proteínas transmembrana organizado en 51
familias. La mayoría de los miembros del grupo SLC se encuentran en la membrana celular. transportadores SLC
funcionar como monómeros o obligan homo- o hetero-oligómeros y transportar ambas moléculas orgánicas cargadas y

polipeptídica codifica sólo un TMD y uno ABC, son pensado para homo o hetero-dimerizan no cargadas e iones inorgánicos.

a
enfermedad de Stargardt: también conocido como flavimaculatus fundus, es la forma más común de degeneración
macular juvenil hereditaria. Esto causa la pérdida de visión progresiva que suele comenzar entre las edades de seis y
12 años. Se caracteriza por una reducción de la visión central con una preservación de la visión periférica.

enfermedad de Tangier: también conocido como familial un- deficiencia de lipoproteína o hipoalfalipoproteinemia, este
es un raro trastorno autosómico recesivo resultante de defectos en el ABCA1 gene. Se caracteriza por una severa
reducción en la cantidad de HDL en la sangre.
Correspondiente autor: Tarling, EJ ( etarling@mednet.ucla.edu ).
palabras clave: lípidos transporte; intracelular; transportador ABC.

1043-2760 / $ - see front matter 2013 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2013.01.006 Tendencias en Endocrinología y Metabolismo xx (2013) 1-9 1
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dos eucariota) [2-11] y sólo dos estructuras se han solucionado unido a una sustrato podría insertarse fácilmente en bicapas de membrana y difundirse a través de lea bicapa fl
(la permeasa de maltosa [4] ) O un inhibidor (ratón ABCB1 [2] ). A partir de estos De ets. Sin embargo, los ratones con una deleción en el transportador ABCB4 (MDR2)
carecen de la capacidad de secretar fosfolípidos de hepatocitos en los canalículos biliares [13]
resolución media (3.8 A y 3.4 A) estructuras de un modelo se ha propuesto que una poro
es formado por la tradicional de 12 TM un- hélices , Lo que sugiere la necesidad de un transportador activo. El contenido de colesterol de la
bilis también se reduce mucho en Mdr2 /

[2,3] . A B C transportadores, también conocidos como transportadores activos primarios, manejar

sustrato flujo contra una gradiente de concentración por acoplamiento movimiento a la ratones pesar de la expresión normal del heterodímero de colesterol transportador
ABCG5 / ABCG8 [13] . Estos datos son consistentes con el modelo que ABCG5 / ABCG8
energía liberada por la hidrólisis de ATP. Hay otras familias de transporte de membrana proteínas,
tales como el grupo de portador de soluto (SLC) de los transportadores [12] . SLC proteínas fl ips colesterol través de la membrana apical, pero que la desorción desde el exterior et
difieren de los transportadores ABC y puede ser categorizados como cualquiera de los lea fl en el lumen de los canalículos biliares requiere micelas de fosfolípidos que
transportadores de facilitación, o secundario activo transportistas. transportadores de funcionan como un disipador de lípido / esterol.
facilitación permitir sustratos para mover 'cuesta abajo' a lo largo de su concentración gradiente,
mientras que los transportadores activos secundarios permitir sustratos para mover fosfolípidos de la membrana se organizan de una manera estructurada,
'cuesta arriba' o contra su concentración gradientes, por acoplamiento de transporte a un asimétrica. En general, la valva externa de las membranas es rico en
secundario molécula emocionante 'Cuesta abajo', manteniendo así económico energía gasto fosfatidilcolina (PC) y esfingolípidos, mientras que la lea fl interior et está
[12] . Hay más de 300 SLC proteínas, y muchos han sido implicados en el transporte de enriquecida con los aminofosfolípidos fosfatidiletanolamina (PE) y fosfatidilserina
(PS). La importancia de las ATPasas de tipo P, o de tipo P fl ippases, fue
lípidos. Estas incluir la apical dependiente de sodio de ácidos biliares transportador (ASBT), cotransportador
de sodio-taurocolato péptido (PNCT), orgánico polipéptido transportador de aniones (OATP) descubierta hace más de 30 años, en las membranas de eritrocitos. El eritrocito
y transportador de soluto orgánico un y aminofosfolípido fl ippase, específico para el PE y PS, facilita el movimiento de
estos fosfolípidos de la membrana externa de la valva a la LEA interior fl et, de
una manera dependiente de ATP

[17] . PC y esfingolípidos no se translocan, lo que resulta en la distribución asimétrica de

los fosfolípidos de membrana. En contraste con ippases fl de tipo P, se cree que los
b ( OST un y OST segundo) [ 13] . Por último, hay de tipo P transportadores ATPasa que transportadores ABC para ser responsables del movimiento de oposición de los
son también clasificados como transportadores activos primarios [14] . Estas proteínas fosfolípidos, y otros sustratos de lípidos, de una manera 'exterior' de la LEA fl interior et
son ambos transportadores y enzimas que también utilizan la energía liberada durante al LEA fl exterior et de la bicapa de membrana. Este 'fl ipped' lípidos entonces debe
ATP hidrólisis para iones de transporte y moléculas de lípidos a través de la célula membranas.
desorber, o difusa a aceptadores de lípidos ( 'sumideros') en el líquido extracelular.
ATPasas catalizan auto / auto-fosforilación de una específica residuo aspartato, lo que
resulta en una conformacional cambiar en el transportador [14] . ATPasas también poseer
motivos Walker A y Walker B que forman el ATP sitio de unión en el dominio ATPasa, asimetría membrana lipídica es importante en numerosas funciones celulares,
pero que no contienen la LSGGQ motivo de la firma que es exclusiva de los incluyendo la endocitosis de vesículas o caveolae revestidas de clatrina, la señalización a
transportadores ABC. En particulares, tipo IV (P4) ATPasas han sido implicado en la translocación
través phosphatidylinositides, y la generación y la fusión de secretora / vesículas exocíticas
de fosfolípidos [15] . con otras membranas [17] . La pérdida de la asimetría también tiene consecuencias
biológicas funcionales que incluyen la agregación plaquetaria o el reconocimiento por los
macrófagos de PS en la superficie de células apoptóticas [18] . La asimetría es también
crítica para la biogénesis de la membrana. la síntesis de fosfolípidos se produce en el
retículo endoplasmático (ER), donde los sitios catalíticos de enzimas sintéticas se enfrentan
¿Por qué necesitamos lípidos transportadores? al citosol. Por el contrario, los esfingolípidos se sintetizan principalmente en la superficie no
Los lípidos son en general clasificados como moléculas hidrófobas que son soluble en orgánico
citosólica de las membranas [17] . lípidos recién sintetizadas deben entonces ser
disolventes y insoluble en solución acuosa. Sin embargo, varios lípidos, incluyendo fosfolípidos,
transportados desde el sitio de síntesis al contrario lea membrana fl et, a una velocidad de
son anfipático porque tienen superficies distintas o dominios que son cargado y sin su fi ciente para equilibrar la velocidad de síntesis. curvatura de la membrana puede ser
cargar. Esto les permite formar o micelas estructuras de liposomas en soluciones impulsado por ippases fl dependientes de ATP que transportan activamente lípidos de
acuosas. Lípidos tales como esteroles, ésteres de esteroles, fosfolípidos, triglicéridos, soluble
membrana de una valva a la otra. Por ejemplo, endo y exocitosis requieren curvatura
en grasa vitaminas, y ceras son insolubles en agua, y por lo tanto requieren membrana [19] . Aunque vesículas en ciernes son estabilizadas por proteínas de la cubierta
mecanismos de transporte específico Fi o portadores (por ejemplo, plasma lipoproteínas, especializados (tales como COPI, COPII), acumulación local de fosfolípidos en una
ácido graso Unión proteínas) para mover a través de la sangre o citoplasma. lipofílica moléculas,
membrana valva sobre el otro probable que se requiere para iniciar la vesícula hacia el
sin embargo, pueden difundirse pasivamente a través de membranas, impulsado por gradientes
exterior en ciernes y señalización [19] .
de concentración, la disponibilidad de aceptores que facilitan la desorción de la membrana
bicapa, y por el metabolismo celular.

fosfolípidos difusa (pasivo 'flip-op') entre arti fi cial membrana lea fl ets a una
velocidad lenta (difusión entre valva capas a una velocidad de 10 15 cm 2. s 1), con
tiempos medios de
h, mientras colesterol mueve a un ritmo mucho más rápido con tiempos medios de 10 ms a
1 min [dieciséis] . De hecho, se pensaba originalmente que hidrofóbico moléculas, tales
como fosfolípidos,
mecanismos de trans- movimiento bicapa lipídica
La tasa real de movimiento pasivo / espontáneo de lípidos (fl ip fl op) a través de una membrana
depende de múltiples factores, incluyendo la estructura de los lípidos (columna vertebral y grupo
de cabeza), la carga, y el medio ambiente (cambios locales en las propiedades físicas de la
membrana). Pequeñas lípidos no cargados, tales como colesterol, puede fl ip

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(un) Exterior

ATP ATP

Interior

(yo) Pasiva (Ii) BIDIREC? Onal (Iii) Inward (Iv) Hacia afuera
'flip-op' mediada por proteínas 'importación' (de tipo 'exportación' (fl
movimiento P ATPasa) ippase ABC)

(segundo) Aceptador Aceptador

Exterior

Interior

ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ATP

ATP hydrolyis
hydrolyis ATP hydrolyis ATP hydrolyis ATP

(yo) Substrato entra transportador desde lea (Ii) Substrato entra transportador desde lea (Iii) Soluto / ION / anfífilos se mueven (Iv) Substrato entra transportador desde lea
fl interior et y es fl ipped a lea exterior fl et fl interior et y sale directamente al aceptor directamente en bicapa, y hacia fuera con exterior fl et y salidas de aceptor
el entorno externo

Tendencias en Endocrinología y Metabolismo

Figura 1. mecanismos de trans- bicapa lipídica Transporte / movimiento. Los modelos presentados se basan en mecanismos revisados ​en [24] y [66] . ( un) Los lípidos pueden moverse a través de la membrana bicapa por múltiple mecanismos. Se proponen
cuatro mecanismos aquí: (i) los lípidos de membrana de forma pasiva se difunden o 'flip-flop' de un prospecto de la bicapa a otro, (ii) bi-direccional movimiento de los lípidos de un folleto de la membrana a otro se ve reforzada por proteínas presentes
en la bicapa de la membrana, (iii) de tipo P ATPasas median la movimiento de lípidos específicos (fosfolípidos) de la hoja externa de la bicapa de membrana, y (iv) de cassette (ABC) transportadores de unión a ATP-/ flipasas median la 'exterior' movimiento
de los lípidos específicos (Fosfolípidos / colesterol) desde la cara interna de la hoja externa de la bicapa de membrana. ( segundo) Los mecanismos de reconocimiento del sustrato y transporte por proteínas de transporte ABC: (i) sustratos entran en el
transportador de la valva interior y se da la vuelta a la hoja externa donde pueden salir de la membrana bicapa, (ii) como en (i), pero el sustrato sale de la transportador directamente a un aceptor exógeno, (iii) de soluto / iones / anfífilos se mueven
directamente en la bicapa, a través de la transportador proteína y fuera al entorno externo, y (iv) sustratos entran en el transportador de la hoja externa y salida a una molécula aceptora.

eventos, y actividad de la proteína y vías de señalización

a través de lípidos pura bicapas en una cuestión de s o min [dieciséis] . Por el contrario, lípidos
con muy polar grupos de cabeza se mueven más lentamente de uno valva de la bicapa a [22,23] . Se han propuesto varios mecanismos para el reconocimiento del sustrato y el
la otra, un proceso que puede ser regulado por la contenido de colesterol de la transporte por las proteínas ABC [22,23] .
membrana y membrana fl fluidez / rigidez [dieciséis] . Energía-independiente ippases fl se
ha demostrado para facilitar la rápido, bidireccional 'flip-op' de fosfolípidos que es requerido Figura 1 b ilustra cuatro posibles mecanismos que se han propuesto para la exportación
para la crecimiento equilibrado de las membranas de mamíferos tales como el ER [20] . hacia el exterior (revisado en [24] ). En el primer modelo (i) el sustrato entra en el
transportador de la LEA interior fl et, posiblemente mediante la difusión desde el citosol
Además, la misma rápida movimiento ha sido demostrada para fosfolípidos y glucosilceramidas
en el aparato de Golgi [20] . De hecho, como Ya en la década de 1980 la presencia de a la LEA interior fl et, y salidas de la exterior et lea fl en el medio ambiente exógeno,
proteínas dentro de la membrana bicapa fue mostrado para mejorar de lípidos después de haber sido movido en una 'flip-op' manera por el transportador. En el
energyindependent 'Flip-op' ( Figura 1 un) [21] , Que permite a los lípidos (Por ejemplo, segundo modelo (ii), los sustratos entran en el transportador de la LEA fl interior et,
PC) a rápidamente equilibre entre el ets fl bicapa LEA. Sin embargo, ippases fl como se describe anteriormente, pero la salida directamente a un aceptor exógeno. se
dependientes de la energía son responsables de una red de movimiento de los lípidos requieren aceptores de modo que los sustratos de lípidos insolubles en agua pueden
específicos fi (por ejemplo, PS) con una valva en especial ( Figura 1 a, derecha dos ser trasladadas directamente de la bicapa al entorno acuoso externo. Por el contrario,
hay numerosos ejemplos de transportadores ABC ef fl uxing sustratos no lípidos
paneles). En el plasma membranas de células eucariotas, la espontánea 'flip-op' de fosfolípidos
es limitada debido a la colesterol alto contenido de la membrana; por lo tanto el directamente al medio ambiente acuoso, incluyendo los transportadores de múltiples
movimiento de ambos colesterol y fosfolípidos requiere energía, tales como ese generada fármacos (MDR) [25] . El tercer ejemplo (iii) es típico para el transporte de iones y
por ABC transportadores [dieciséis] . Cualquier cambio en lípidos de membrana composición,solutos. Estas moléculas anfifílicas entran directamente el transportador desde el
ya sea en la valva puede afectar membrana curvatura, fusión de membrana de la citosol, y salida en el medio ambiente externo. En el modelo final en Figura 1 b (iv), los
vesícula sustratos entran en el transportador de la exterior lea membrana fl et, y la salida
directamente a un aceptor exógeno.

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Celular ubicación, ubicación, ubicación normalmente sufrir segundo- oxidación [26] . Además, la pérdida funcional de ABCA3 o ABCA12
Veinte de los 48 ABC humana Se cree que los transportadores para transportar o de cuerpos lamelares se traduce en importación alteración de los lípidos en este orgánulo,
lípidos lípidos relacionados compuestos ( Figura 2 ). Estas los transportistas que no son expresado
dando lugar a defectos en la secreción de agente tensioactivo pulmonar (ABCA3) o
exclusivamente en el plasma membrana, similar a la de lípidos fl ippases discute en el anterior
mantenimiento de la función barrera de la piel (ABCA12) [37,38] .
sección. Aproximadamente la mitad de ellos se localizan en intracelular orgánulos
como peroxisomas (ABCD1-3) [26] , cuerpos lamelares (ABCA12, ABCA3)
transportadores de lípidos y enfermedades

[27,28] , lisosomas (ABCA2, ABCA5) [29,30] y endosomas (ABCG1, ABCG4) [31,32] . A
pesar de los informes contrastantes acerca de si ABCG1 y / o ABCG4 están presentes
en el plasma membrana [33-35] , Hay que señalar que la pérdida de ABCG1 resultados en
muchos específica defectos de células intrínseca, sugiriendo que mantenimiento de distribución
intracelular de lípidos por ABCG1 es crítico (revisado en [36] ). esta generalizada intracelular
localización de diferentes transportadores ABC sugiere que la precisa la distribución de
los lípidos dentro de membranas es esencial no sólo para estructura de la membrana,
sino también para la función celular y de orgánulos. Por ejemplo, la pérdida de función
resultados ABCD1 en la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga saturada
debido a la alteración de la importar en el peroxisomas, donde lo harían
Las mutaciones en 24 de los 48 genes transportadores ABC humanos se han relacionado con
enfermedades humanas, y 12 de estas enfermedades están asociadas con el transporte de
lípidos anormal y / o homeostasis ( tabla 1 ). A continuación se discuten estos 12 transportadores
ABC.
ABCA1
ABCA1 se expresa de forma ubicua, pero su función fisiológica depende de célula y
tejido tipo. Por ejemplo, ABCA1 expresa en hepatocitos, los enterocitos intestinales, y
adipocitos está implicada en la generación de partículas de lipoproteínas de alta
densidad (HDL), mientras que ABCA1 macrófagos está implicada en la vía de
transporte inverso del colesterol [39] . Los pacientes con enfermedad de Tangier ( tabla
1 ) Tienen niveles de HDL en plasma en el quinto percentil (generalmente <5-10 mg /
dl) [40] .

Núcleo Las mitocondrias

Re? Varilla nal disco

segmento externo
ABCA1

fosfolípidos
ABCA4 NORTE- re?fosfa?
nyl-
ER
ABCB1 etanolamina dyl-

glucosil
ABCC1
ceramida peroxisomas La bilirrubina
ABCD3 / ABCD3

ABCD2 / ABCD2
ABCB4
fosfolípidos AGCML

ABCC2

Las sales
ABCB11
ABCD1 / ABCD1
endosoma biliares bilirrubina
Las sales biliares

ABCG4 / ABCG4

ABCG5 / ABCG8 Colesterol

ABCC3
esteroles vegetales

colesterol ABCG1 / ABCG1 Las sales biliares

cuerpos lamelares lisosoma

ABCA2 Colesterol
lípidos surfactantes

lípidos lamelares ABCA3

ABCA12 ABCA5

Tendencias en Endocrinología y Metabolismo

Figura 2. La localización de casete (ABC) los transportistas de lípidos de unión a ATP. La localización en la membrana celular de 20 de los 48 transportadores ABC humanos se representa en los dibujos animados. ABCA1, ABCB1 (MDR1), ABCB4 (MDR2 /
3), ABCB11 (BSEP), ABCG5 / ABCG8, ABCC1 (MRP1), ABCC2 (MRP2), y ABCC3 (MRP3) a localizar a la membrana plasmática. Por contraste, ABCA2, ABCA3, ABCA4, ABCA5, ABCA12, ABCD1-3, ABCG1, y ABCG4 localizar a orgánulos intracelulares
específicos. Este dibujo animado no excluye la posibilidad de que ABC transportadores pueden moverse entre diferentes compartimentos de membrana en condiciones particulares. Por ejemplo, en ausencia de extracelular de Apo-AI, puede ser ABCA1 secuestrado
en membranas intracelulares o ser degradado (revisado en [67] ), Mientras que ABCG1 está presente en diferentes clases de vesículas endosomal [31] .

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Mesa 1. lípidos ABC transportadores mutados en la enfermedad humana

transportador (nombre común) símbolo de genes Substrato distribución tisular Major Enfermedad (pérdida de función) Árbitro.

ABCA1 ABCA1 Ubicuo Fosfolípidos, colesterol enfermedad de Tangier [40]

ABCA2 ABCA2 Cerebro, riñón, pulmón, corazón Colesterol la enfermedad de Alzheimer [47]
ABCA3 ABCA3 Pulmón lípidos surfactantes Surfactante disfunción del [28]
metabolismo 3
ABCA4 ABCA4 Retina NORTE- retinylphosphatidylethanolamine enfermedad de Stargardt [49]

ABCA12 ABCA12 Pulmón, piel Los lípidos ictiosis arlequín [51]

MDR1 ABCB1 Muchos epitelios, la barrera glucosilceramidas En la enfermedad inflamatoria intestinal [68]
sangre-cerebro

PRFM3 ABCB4 hepatocitos fosfatidilcolinas de cadena Progresiva colestasis [13]

larga intrahepática familiar 3 (CIFP3)

BESB ABCB11 hepatocitos Las sales biliares PFIC2 [13]

MRP2 ABCC2 Hígado, riñón, intestino sales de bilirrubina / biliares El síndrome de Dubin-Johnson [13]
ALD ABCD1 Muchos Muy ácidos grasos de cadena larga adrenoleucodistrofia [58]
(VLCFA)

ABCG5 ABCG5 Enterocitos, hepatocitos Colesterol, esteroles vegetales sitosterolemia [61]

ABCG8 ABCG8 Enterocitos, hepatocitos Colesterol, esteroles vegetales Sitosterolemia, cálculos biliares [61]

heterocigóticos pacientes con una copia de funcionamiento ABCA1
exposición hipoalfalipoproteinemia, con los niveles de HDL en la décima percentil. Más de
50 mutaciones de sentido erróneo (incluyendo 23 y 17 inserciones / deleciones) han sido
identificados en el
ABCA1 gene lugar, que conduce a los bajos niveles circulantes de HDL, y grave células de
espuma 'en múltiples tejidos cargados de lípidos
[40] . ABCA1 transferencias membrana fosfolípidos y colesterol a pobre en lípidos (apolipoproteínas
Figura 2 ) [41] . El mecanismo involucrados en esta transferencia aún tiene que ser
definido claramente. Sin embargo, una atractivo modelo sugiere que la hidrólisis de
ATP provoca una cambio conformacional dentro de ABCA1, permitiendo pobre en
lípidos Apo-AI se una a ABCA1 y estabilizar la transportador en el plasma membrana [41]
. Hay evidencia ese ABCA1 ips posteriormente fl PS de la LEA fl interior et al exterior
pueden e fl ux colesterol de las células. La acumulación de amiloide extracelular segundo proteína
(A segundo) es la causa principal de la enfermedad de Alzheimer, y los niveles altos de colesterol
celulares se han demostrado para promover la liberación de una segundo [ 45] . ABCA2 también se
ha relacionado con la enfermedad de Alzheimer ( tabla 1 ) Porque la sobreexpresión de ABCA2 se
ha demostrado que resulta en aumento de la expresión de la proteína precursora amiloide (APP),
el aumento de escisión de APP en el secundario ( segundo)
sitio de escisión, glutamina 111, y el aumento de los niveles de fragmento de C89 C-terminal ( segundo-
CTF / C89) los niveles [46] . En 2005, Mace et al. identi fi ed una mutación en el exón 14 de la
ABCA2 gen que estaba significativamente asociada con la enfermedad de Alzheimer [47] . Un

valva de la membrana plasmática ( figura 3 ). Vedhachalam et al. [ 41] han propuesto análisis más detallado de esta mutación revelado que los portadores del alelo T tenían un odds

que la resultante interrupción en la asimetría de la membrana crea regiones aumentado ratio de 3,82 para el desarrollo de la aparición temprana de la enfermedad de Alzheimer [47] .
membrana curvatura, denominada exovesiculated dominios ( figura 3 ). Estos
dominios son más accesibles a partículas Apo-AI pobres en lípidos. Apo-AI ''
solubiliza lípidos desde el membrana, incluyendo PS y el colesterol, a generar partículas ABCA3
de HDL (naciente figura 3 ). El cambio en la Apo-AI estructura debido a lípido de carga expresión ABCA3 se limita a alveolares de tipo II neumocitos en el pulmón [28] .
probablemente facilita disociación de la pre- segundo- partículas de lipoproteínas estudios uorescencia Immuno fl indican que ABCA3 se localiza en la membrana
HDL desde el membrana. ABCA1, y otra subfamilia ABCA miembros, son distingue de limitante de cuerpos lamelares [28] . Los cuerpos lamelares en las células tipo II son
la mayoría de los otros transportadores ABC por la presencia de grandes Bucles / orgánulos secretores especializados que son responsables para el almacenamiento
extracelular dominios que une el transmembrana un- hélices. Hozoji et al. concentrado y posterior secreción de agente tensioactivo pulmonar (una mezcla
compleja de colesterol, fosfolípidos y proteínas). expresión ABCA3 picos antes del
nacimiento, y se induce hormonalmente al mismo tiempo que las proteínas
surfactantes A-D [28] , Lo que sugiere la regulación del desarrollo. De hecho, el análisis
genético de una cohorte de más de 100 pacientes con grave sufrimiento neonatal
respiratoria y síntomas de la deficiencia de tensioactivo, y en el que se había excluido
otras mutaciones hereditarias, identi eliminación fi ed y mutaciones de desplazamiento
identi fi ed dos intramoleculares disulfuro de enlaces entre los dos extracelular dominios
del marco en ABCA3 ( tabla 1 )
de ABCA1, y posteriormente demostraron que estos bonos son esenciales para
Apo-AI unión a ABCA1 y la subsiguiente formación de HDL

[42] . [28,37] . Un análisis más detallado demostró que la pérdida de resultados de la función ABCA3
en cuerpos pequeños, vacío lamelares consistentes con un papel para ABCA3 en el
ABCA2 transporte de fosfolípidos en este orgánulo. ABCA3 / ratones tienen casi una completa ausencia
ABCA2 es altamente expresado en el cerebro, con niveles más bajos se encuentran en de agente tensioactivo pulmonar en el espacio alveolar, acompañado por una profunda
el corazón, riñón y pulmón. Los hallazgos que ABCA2 ARNm niveles se inducen cuando macrófagos
pérdida de cuerpos lamelares maduros y una reducción en el contenido de fosfolípidos de
son loaded con colesterol [43] , y eso la sobreexpresión de ABCA2 en células de pulmón [37] . La pérdida de ABCA3 funcional en seres humanos o ratones es fatal, la muerte se
neuroblastoma resultados en disminuyeron celular colesterol niveles [44] , Sugieren que produce poco después del nacimiento [28,37] .
este transportador

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Fosfa? Dylserine
transloca? en

(un) (segundo)

ABCA1
compresión de
ABCA1 membrana PL

Citoplasma ATP ATP

Citoplasma

hydrolyis ATP

(do) dominio Exovesiculated (re) Ciclo comienza de nuevo

la unión de Apo-AI

Naciente Apo-Al par

Apo-AI discoidal? Culos

ABCA1

ABCA1

Citoplasma Citoplasma

Tendencias en Endocrinología y Metabolismo

Figura 3. casete de unión a ATP transportador-1 (ABCA1) mediada fosfolípido (PL) y el transporte de colesterol. El modelo ilustrado se basa en estudios por Vedhachalam
et al. [ 41] . ( un) ABCA1 media la translocación de fosfatidilserina desde la cara interna de la hoja externa de la membrana plasmática de una manera dependiente de ATP. ( segundo)
los aumentado concentración de fosfatidilserina en la hoja externa de la membrana provoca membrana de presión fosfolípido. ( do) Para aliviar la tensión de la membrana, éstos regiones comprimidas sobresalen y forman dominios exovesiculated.
Apo-AI se une a ABCA1 y estabiliza ABCA1 dentro de la membrana de plasma. Apo-AI también se une a la exovesiculated dominios de lípidos de membrana. ( re) Apo-AI 'solubiliza de los fosfolípidos y colesterol de la dominios de membrana
exovesiculated, y formas naciente Apo-AI discoidal partículas, donde el cara hidrofóbica de la molécula de Apo-AI interactúa con los fosfolípidos y colesterol que forman una jaula alrededor de los lípidos hidrófobos. Una vez el la tensión de la
membrana ha sido relevado el ciclo puede comenzar de nuevo.

ABCA4 formación en la epidermis [51] . El desarrollo anormal de los cuerpos lamelares es una
Durante fototransducción en el ojo, cuando el fotorreceptor pigmento rodopsina reminiscencia de los queratinocitos ABCA3
es estimulado por la luz, 11- cis- mutaciones (véase más arriba). Los recién nacidos que sufren de esta forma de ictiosis
la retina es convertida a todos- trans- de retina. Un subproducto de este ciclo es la formación
tienen una barrera de la piel severamente comprometida resultante en la predisposición a
de NORTE- retinilo-fosfatidiletanolamina (NRPE), una fosfolípidos todo- trans- aducto de sepsis, deshidratación, y la desregulación térmica [51] . Las mutaciones en ABCA12 fueron
retina. ABCA4 transporta NRPE fuera de la varilla exterior discos de segmentos en el citoplasma,
identificados en pacientes con ictiosis arlequín ( tabla 1 ), Que tenía un fi estrato córneo
donde todo- trans- retinal se reduce a vitamina UN, que es entonces transportados a la anormal y congestionado llena de gránulos laminares inmaduros de vacuolas similares.
pigmentario de la retina epitelio (RPE) y convierte de nuevo a 11- cis- ABCA12 se mostró para localizar a los gránulos lamelares en la epidermis superior de
queratinocitos de estos pacientes [27] Y estar involucrado en el transporte de
glucosilceramidas de los queratinocitos. transporte glucosilceramida anormal también se
de retina, así completar el foto-ciclo [48] . Las mutaciones en ha demostrado que afectar la función barrera de la piel [27,38] .
ABCA4 son causal para la de herencia autosómica recesiva Stargardt enfermedad ( tabla
1 ) [49] , Y están asociados con múltiple de retina condiciones degenerativas. El resultado
es la acumulación de automático fluorescente epitelio pigmentario retiniano (RPE) lipofuscina,
una característico de macular de Stargardt degeneración, junto con la pérdida de la
visión periférica y el retraso oscuro adaptación [48] . Más recientemente, de liberación P-glicoproteína familia de resistencia a múltiples fármacos (MDR) transportadores de
de nanopartículas de ABCA4 a ABCA4 / ratones se demostró para rescatar a la retraso ABCB1 / MDR1 MDR1, también conocido como P-glicoproteína, es una glicoproteína,
oscura adaptación y lipofuscina la acumulación observada en el ratones knockout [50] . cuya expresión se incrementa comúnmente en las membranas de células resistentes a
múltiples fármacos a partir de pacientes con cáncer sometidos a tratamientos
quimioterapéuticos ( tabla 1 ) [52] . MDR1 se expresa ampliamente, y se encuentra en el
epitelio intestinal, hepatocitos y las células epiteliales de la barrera sangre-cerebro.
MDR1 también transporta una gran variedad de compuestos que incluyen lípidos,
ABCA12 xenobióticos, drogas (colchicina), agentes quimioterapéuticos (doxorrubicina, etopósido),
Arlequín ictiosis, la forma letal congénita más grave de ictiosis, es caracterizado y bilirrubina. En 2009, Aller et al. resuelto el cristal
por defectos en el transporte de lípidos, proteína la actividad de la fosfatasa, y diferenciación,
acompañado por el desarrollo de cuerpos lamelares anormal

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estructura de MDR1 a 3.8 A, revelando una cavidad interna de aproximadamente Bsep / los ratones de la colestasis desarrollo [56] . Por el contrario, los ácidos biliares
6000 Å que pueden presumiblemente acomodar el diverso gama de sustratos, y un tetra-hidroxilado no son identificados en pacientes con el tipo PFIC 2, que resulta de la
30 separación A de la dos A B C dominios [2] . Distinto sitios de fármaco de unión, inactivación de mutaciones en BESB. Los pacientes con PFIC-2 a menudo desarrollan
capaz de estereoselectividad, han sido más ed fi identi dentro de el cavidad [2] . ABCB1 carcinoma hepatocelular debido a daño hepático causado por la acumulación de sales
/ ratones desarrollan un grave, espontánea intestinal inflamación con patología biliares en los hepatocitos ( tabla 1 ) [13] .
similar a la la de humano en la enfermedad inflamatoria intestinal, y esto tiene
inflamación recientemente sido sugerido que es el resultado de cambios en el cecal microbiano
ambiente [53] . ABCD1 / ALD
funciones ABCD1 para el transporte de ácidos grasos de cadena muy larga en los
peroxisomas [26] . Existen otros dos miembros de la familia ALD de transportadores ABC
(ABCD2,3) que también se localizan en las membranas limitantes de peroxisomas. El
ABCB4 / PRFM3 ABCB4, otro miembro de la familia de la MDR transportadores, es expresado
último miembro de la familia ALD, ABCD4, recientemente se ha demostrado que localizar
en la membrana apical de los hepatocitos, y a funciones transporte fosfatidilcolina (ORDENADOR
a la membrana lisosomal, y está mutado en un error innato de la vitamina B (12)
PERSONAL) de hepatocitos en el canalículo biliar [13] . Dentro la bilis canalículos, PC metabolismo
normalmente chaperones sales biliares a evitar daños en el epitelio biliar, y funciona
como un aceptor de colesterol o fitosteroles que tienen estado fl ipped a través de la [57] . La familia de transportadores de ABCD son medias transportistas, que homo y
apical membrana por ABCG5 / ABCG8 (Revisado en [54] ). Así, ABCB4 / ratones son heterodimerizan con otros miembros de la familia [26] . La adrenoleucodistrofia (ALD) es
incapaces de transporte fosfolípidos en la bilis [55] . ratones heterocigotos no lo hacen mostrar
causada por mutaciones en ABCD1 y resulta en la acumulación de ácidos grasos de
cualquier alteraciones patológicas pero tienen una 50% reducción de contenido de cadena muy larga en el citoplasma ( tabla 1 ) [58] . Los órganos más afectados son la
fosfolípidos en la bilis en comparación con ratones de tipo salvaje [55] . La bilis de ABCB4 mielina del sistema nervioso central, la corteza suprarrenal, y las células de Leydig en
/ ratones es desprovisto de fosfolípidos y ácidos colesterol, pero no biliares, consistente los testículos. Más de 600 mutaciones en ABCD1 han sido reportados, y la mayoría son
con la hipótesis de que vesículas de fosfolípidos en la bilis función canalículos como de origen familiar [58] . disfunción adrenal en ALD puede ser tratada con esteroides, pero
colesterol aceptores en el exterior valva de hepatocitos membranas apicales. no existe ningún tratamiento c especificidad para ALD. Las células hematopoyéticas
Progresivo familiar intrahepática colestasis (PFIC), un grupo de heredado trastornos que ofrecen un tratamiento potencial, y en al menos dos pacientes ALD ligada al X, de
conducen a severa hepática colestásica enfermedad, aparecer en la infancia temprana células madre hematopoyéticas (HSC) entrega de tipo salvaje ABCD1 tuvo éxito en la
y el resultado de defectos biliar epitelial transportistas. PFIC de tipo 3 (PFIC-3) es causado atenuación de la desmielinización cerebral [59] . Se requieren más estudios para
por mutaciones en ABCB4 que conducen a una falta de PC (y colesterol) en la bilis ( tabla determinar si este tipo de terapia será útil para otros pacientes con formas cerebrales de
1 ). Los pacientes son tratado con ácidos biliares (Ácido ursodesoxicólico) que actúan X-ALD.
como aceptadores de colesterol, a no ser que la disfunción hepática es significativo, en qué
órgano caso Se requiere el trasplante

ABCG5 / ABCG8
Este emparejamiento heterodímero obligado de dos transportadores ABC representa la
vía principal para el colesterol y la planta de la secreción de esterol en la bilis, y de los
enterocitos ileales de nuevo en el lumen intestinal (revisado en [60] ). ABCG5 y ABCG8,
[13] .
dos genes adyacentes, pero en sentido opuesto Orientated codificadas por un locus en
ABCC2 / MRP3 ABCC2, también conocido como proteína-3 asociado-MDR (MRP3) el cromosoma humano 2, se expresan en el hígado y el intestino delgado, donde
o canalicular anión orgánico multi-específica transportador (CMOAT), es expresado funcionan para excretar esteroles en la bilis y limitar la absorción intestinal de esteroles.
tanto en el canalicular membrana de los hepatocitos y la membrana apical de proximal Las mutaciones que inactivan ya sea resultado medio-transportador en sitosterolemia ( tabla
renal tubito células endoteliales, donde se cree que secretar morfina-3-glucurónido 1 ), Una enfermedad caracterizada por la acumulación de esteroles vegetales y
(M3G) y M6G [13] . De Dubin-Johnson síndrome, causado por mutaciones en ABCC2, colesterol en numerosos tejidos y la sangre, que finalmente llevan al desarrollo
es asociado con un fracaso para secretar la bilirrubina conjugada glucurónidos en prematuro de aterosclerosis [61] . La interrupción de los dos transportadores en ratones ( Abcg5
la bilis, dando como resultado niveles elevados de conjugado bilirrubina en el / 8 / ratones) resulta en un aumento de tres veces en la absorción fraccional de
plasma ( tabla 1 ) [13] . esteroles vegetales en el intestino, y un aumento concomitante 30% en sitosterol
plasma, acompañada por la disminución de contenido de colesterol biliar [62] . ABCG5 /
ABCG8 transportar selectivamente el colesterol porque los estudios con Abcg5 / 8 / ratones
demostró que los niveles de colesterol, pero no fosfolípido o niveles bileacid, eran
ABCB11 / BESB significativamente reducida en la bilis de estos ratones [62] . comparte muchas
características con Sitosterolemia la enfermedad bien caracterizada hipercolesterolemia
ABCB11 o sales biliares bomba de exportación (BSEP) es el determinante principal de la bilis formación
y la bilis flujo en los seres humanos. BESB es expresado exclusivamente en la membrana familiar (FH), incluyendo el desarrollo de la aterosclerosis coronaria prematura [40] . Sin
apical de los hepatocitos y es responsable del transporte de los conjugados de ácidos biliares desde embargo, en contraste con los pacientes con HF, los individuos con sitosterolemia
el hepatocitos en el canalículo biliar (revisado en [54] ). La secreción de las sales biliares se tienen típicamente normal a moderadamente elevados niveles de colesterol en plasma,
reduce en un 94% en Bsep / ratones, Aunque la producción total de sales biliares solamente era 30%
de los niveles de tipo salvaje [56] . bileacid hidroxilado-tetra productos eran detectado en Bsep / pero
no ratones de tipo salvaje, sugerencia alternativa mecanismos que impiden

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pero niveles anormalmente altos de esteroles vegetales (sitosterol, campesterol, estigmasterol). 2 Aller, SG et al. ( 2009) Estructura de la P-glicoproteína revela una molecular
base para la unión de drogas poli-específico. Ciencia 323, 1718-1722 3 Dawson, RJ y Locher, KP (2006)
Es posible que la modulación de la la actividad de ABCG5 / ABCG8 podría utilizarse como
Estructura de un bacteriana
un agente terapéutico tratamiento para hipercolesterolemias. De hecho, la sobreexpresión
múltiples fármacos transportador ABC. Naturaleza 443, 180-185 4 Oldham, ML et al. ( estructura 2007)
de ABCG5 / ABCG8 en hipercolesterolémicos de baja densidad lipoproteína knockout Crystal de un intermedio catalítico
receptor ( LDLR / ) ratones causó una significativo reducción en el colesterol en plasma y del transportador de maltosa. Naturaleza 450, 515-521 5 Hohl, METRO. et al. ( estructura 2012) Crystal de un

aterosclerótica lesiones comparación con el control LDLR / ratones heterodímero ABC

transportador en su conformación que mira hacia dentro. Nat. Struct. Mol. Biol.
19, 395-402 6 Hollenstein, K. et al. ( 2007) Estructura de un transportador de ABC en el complejo

[63] . Si la orientación de estas transportadores serán traducidos a humano pacientes requiere

con su proteína de unión. Naturaleza 446, 213-216 7 Locher, KP et al. ( 2002) La E. coli BtuCD
un mayor estudio. Estructura: un marco para
arquitectura transportador ABC y el mecanismo. Ciencia 296, 1091-1098 8 Kadaba, NS et al. ( 2008)
La alta fi nidad E. coli ABC metionina
concluyendo observaciones
transporter: estructura y regulación alostérica. Ciencia 321, 250-253 9 Pinkett, HW et al. ( 2007) una
Membrana distribución de lípidos intracelulares es esencial para celular función y señalización.
conformación que mira hacia dentro de un putativo
A B C transportadores, tales como ABCA1, ABCB4, ABCB11, ABCD1, ABCG1, y el de metal-quelato de tipo transportador ABC. Ciencia 315, 373-377 10 Ward, A. et al. ( 2007) Flexibilidad
en el transportador ABC MsbA:
juego ABCG5 / 8, papeles críticos en el mantenimiento de esta organización. En efecto, mutaciones
alternando el acceso con un toque. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 104, 19005 a 19010 11 Gerber, S. et
en muchos de estos transportadores ABC lípidos los resultados en humano enfermedades,
al. ( 2008) Base estructural de trans-inhibición en una
tales como sitosterolemia, Tánger la enfermedad, y familiar colestasis intrahepática. el
ABC transportador es una superfamilia proteína bien caracterizada la familia, pero el sustratos molibdato / tungstato transportador ABC. Ciencia 321, 246-250 12 Roth, METRO. et al. ( 2012)
y las funciones de muchas de estas proteínas en humano enfermedad son desconocido. OATP, avena y PTU: el anión orgánico y

Sustrato especificidad tiene sobre todo sido inferirse de la identificación de los
metabolitos / compuestos que acumularse en los seres humanos con específica enfermedades
o en modelos de ratones knockout. En el caso de A B C proteínas que drogas de
transporte o moléculas pequeñas, directa sustrato transporte puede ser demostrada por
el bien establecido in vitro ensayo de vesículas de transporte [64] . Sin embargo, para lípidos
transportadores de cationes de las superfamilias de genes SLCO y SLC22A. Br. J. Pharmacol. 165,
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debido a la la naturaleza hidrófoba de la lípidos sustrato. transferencia de sustrato, en
Contreras, FX et al. ( 2010) transbicapa (flip-op) y el movimiento de los lípidos
lugar de transporte activo, ha sido esmeradamente demostrada para ABCG5 / ABCG8 y colesterol
[sesenta y cinco] , donde Hobbs, Cohen, y colegas utilizado radiomarcado colesterol en lípidos de aleatorización en las membranas. FEBS Lett. 584, 1779-1786 17 van Meer, G. (2011)
los liposomas donantes, y recipiente proteoliposomas reconstituye con pura ABCG5 / G8 proteína.
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