2b z ad por occecccomeeeog eT UNIVERSIDAD FRANCISCO MARROQUIN FACULTAD DE : MEDICINA o once Bd POR posure 7 “ 2 a “Saad le sittulod He. Guatemala, julio de 2000ESTA TESIS FUE ELABORADA POR SU AUTOR COMO-REQUISITO PREVIO A OPTAR AL TITULO ACADEMICO DE: MEDICO Y CIRUJANO EN EL GRADO DE LICENCIADO GUATEMALA, JULIO DE 2000Guatemala, mayo de 2000 Doctores. Unidad de Investigacién Facultad de Medicina Universidad Francisco Marroquin Presente Doctores Unidad de Investigacion: Atentamente me dirljo a ustedes para comunicarles que he revisado el informe final de tesis de la bachiller Joyce Matheu Azpuru, titulado “Antibidticos utiizados en el Departamento de Pediatria del Hospital Roosevelt, racionalizacién y costos’, el cual me parece lena con los objetivos establecidos y cumple con los requisitos de una tesis de graduacién. Por tal motivo, me permito recomendar a ustedes su aprobaci6n. Sin otro particular, Atentamente,Guatemala, mayo de 2000 Doctores Unidad de Investigacion Facuitad de Medicina Universidad Francisco Marroquin Presente Estimados Doctores: Por medio de la presente me permito informarles que he revisado el informe final de tesis realizado por Joyce Matheu Azpuru, titulado “ANTIBIOTICOS UTILIZADOS EN EL DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA DEL HOSPITAL ROOSEVELT, RACIONALIZACION Y COSTOS'", contando con mi aprobacién. Sin otro paricular, me es grato saludarlos, Atentamente, (\Wof am Dr. RicardoFACULTAD DE MEDICINA REP: FM-763-00 JUNTA DIRECTIVA Dr. Rodolfo Herrera-Llerandi, Decane Dr. Edgar Lopes Alvares, Sectetrio Dr. Francisco Arredondo, Tesorero Dea. Silvia de Villanueva, Pro-Secretaria Dr. Jorge Tutlo Rodrigues, Vocal Dr. Marco Antonie Petalonzo, Vocal ee a te se Dro. Irs Cacall, Vocal Doctor Rodolfo Herrera-Llerandi Presente Estimado Dr. Herrera-Llerandi: ‘tenemos mucho gusto en informarle que luego de haber revisado el trabajo de tesis de la Br. Joyce Matheu Azpuru y que consisti6 en:"ANTIBIOTICOS UTILIZADOS EN EL DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA DEL ROSPITAL ROOSEVELT, RACIONALIZACION ¥ COSTOS", consideramos que lena los requisitos establecidos por la Unidad de Investigacién y vecomendamos su aprobacién. Atentamente, f Grlacterge? Dr. Jorge Tulio Rodriguez Director Unidad de Investigacién ‘gTR/mepFACULTAD DE MEDICINA REF:FM-773-00 JUNTA DIRECTIVA, Dr. Rodolfo Herrera-Llerandi, Decano Dr. Edgar Lope: Alvaret, Secretaria Dr, Francisco Arredondo, Tesorero Dra, Sitvia de Villanweva, Pr Dr. Jorge Tullo Rodrigues, Vacat Dr. Marco Antonio Pehatonze, Voce! Guatemala, 25 de julio del 2000 Dra Iris Casal, Vocal ‘Secretaria Bachiller Joyce Natheu Azpuru Presente Estimada Br. Matheu: He revisado su tesis: "ANITBIOTTOOS UPILIZADOS FN EL DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA DEL HOSPITAL ROOSEVELT, RACTONALIZACION Y COSTOS".. Habiéndola encontrado adecuada, queda autorizada su impresién. De alod- Meurale. and Dr. Rodolfo Herrera-Llerandi. Decano y Profesor de Cirugia RHLL/mepTRIBUNAL EXAMINADOR: Tesis: “ANTIBIOTICOS UTILIZADOS EN EL DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA DEL HOSPITAL ROOSEVELT, RACIONALIZACION Y Autor: JOYCE MATHEU AZPURU Asesores: DR. GUIDO ANDRETTA DR. RICARDO BLANCO Tribunal Examinador: Dra. Iris Cazali Dr. Ramiro Batres Dr. Pedro VillanuevaAGRADECIMIENTOS. ADios A Mis padres A\ Dr. Guido Andretta AI Dr. Rodolfo Marroquin Al Dr. Ricardo BlancoDEDICATORIA ADios y a La Virgen Maria Amis padres Sydney y Carolina A Erich por el carifio, apoyo y confianza de toda una vida ‘A Marco Tulio Marroquin, por haberme ayudado, acompafiado y apoyado siempre a lo largo de a carrera; sobre todo en los momentos dificiles A Juan Femando, Paula, Emilio, Nadjam, Luis David, Luis René, Michael y PattyCONTENIDO RESUMEN CAPITULO! INTRODUCCION CAPITULO II FUNDAMENTOS TEORICOS A, Historia B. Generalidades B.1. Clasificacién y mecanismo de accion B.2._ Seleccién de un farmaco antimicrobiano B.3. Factores farmacocinéticos B.4. Efectos adversos 8.5! Terapéutica con combinaciones antimicrobianas C. Resistencia antimicrobiana C.1. Mecanismos de resistencia C.2. Bases genéticas de la resistencia antibidtica C.3. Medidas de contro! D. Consideraciones generales para el uso de antibidticos E. Tipos de antibiéticos E.1. Antibiéticos R-lactémicos E.1.1. Penicilinas E.1.2. Cefalosporinas E.1.3. Carbapenemas E.1.4. Monobactamas E.2. Aminoglucésidos E.3. Cloramfenicol Pag Daan oe ~ "1 16 7 19 24 24 24 28 28 29 31E.4. Tetraciclinas E.5. Trimetoprim sulfametoxazol E6. Macrélidos E7 _Lincomicinas E.8. Quinolonas E.9. Vancomicina E.10. Metronidazol F. Costos y dosis promedio CAPITULO Itt METODOLOGIA A. Objetivos Hipétesis Variables Andlisis de datos . Poblacién y muestra Disefio experimental Materiales |. Procedimiento ZToanmmson CAPITULO IV RESULTADOS CAPITULO V DISCUSION DE RESULTADOS. CONCLUSIONES RECOMENDACIONES ANEXOS 32 33 35 7 38 BESSRERS &CONTENIDO DE TABLAS TABLAS Reacciones adversas de los antibiéticos cominmente utilizados. 2. Blancos de los antibiéticos. 3. Agentes bactericidas y bacteriostaticos. 4. Principal via de excrecién de los antibiéticos. 5. Duracién del tratamiento con antibisticos en infecciones comunes. Costo y dosis pediatrica de antibiéticos utilizados actual- mente en el Hospital Roosevelt. 7. Distribucién de papeletas evaluadas por mes. 8. Distribucién por sexo en los dos meses de estudio. 9. Distribucién por servicio de ingreso. 10, Diagnésticos de ingreso al Hospital. 44, Resumen de cultivos realizados. a 12.Resumen del uso de antibiéticos: ntimero de casos, edad y patologias més frecuentes. 13, Justificacién del uso de antibiéticos en general. 14, Analisis de la justificacién del uso de antibiéticos por antibiético. 15.Costo del uso de antibiéticos durante el mes de noviembre de 1999. 16.Costo del uso de antibidticos durante el mes de diciembre de 1999. Pog 12 23 23 24 a 49 49 51 52 60 61RESUMEN El presente estudio se llevd a cabo en el Departamento de Pediatria del Hospital Roosevelt durante los meses de noviembre y diciembre de 1999 ¢ incluyé a todos los pacientes que ingresaron al hospital y que astuvieron recibiendo tratamiento antibidtico. Se incluyeran todos les servicios exceptuando Alto y Minimo Riesgo de Recién Nacidos. Los servicios incluidos fueron: Unidad de Cuidados Intensivos, Unidad de Cuidados Intermedios, Segundo piso A, Segundo piso B, Cuarto piso A y Cuarto piso B. Se evalu un total de 230 papeletas (113 para noviembre y 117 para diciembre) y se encontré que en el 64% de los casos, el uso de antibidticos estuvo justificado, mientras que en el 36% no lo estuvo. Este alto porcentaje de casos no justificados estuvo asociado, en su mayoria, al uso de ampicilina y gentamicina para el tratamiento de neumonias adquiridas en la comunidad en pacientes mayores de un mes. De acuerdo con estos datos y, utiizanda la prueba estadistica de ji-cuadrado, se acepta la hipétesis nula y se concluye que en mas del 50% de los casos en que se prescribié un antibidtico, su uso estaba justificado. Los diagnésticos de ingreso mas frecuentes fueron neumonias (30.9%), sospecha de sepsis (23.6%) y neumonfas nosocomiales (8.3%), Los antibiéticos que representan el mayor impacto econémico para el hospital son cefotaxime y amikacina (directamente relacionados con los diagnésticos de ingreso mds frecuentes) y ceftazidime e imipenem (por su elevado costo) Por ultimo, se encontré que en noviembre, el 38.05% del presupuesto asignado para la compra de medicamentos en el Departamento de Padiatria se utilizé en la compra de antibiéticos, mientras que para diciembre fue del 21.77%; con estos datas y, utilizanda la prueba estadistica de ji-cuadrado, se acepta la hipdtesis nula concluyendo que menos del 50% del presupuesto total asignado para la compra de medicamentos es utilizado en la compra de antibidticos.CAPITULO! INTRODUCCION Los antibiéticos son sustancias producidas por diversas especies de microorganismos que suprimen la proliferacién de otros gérmenes y al final pueden destruirios. Desde su introduccién hasta fa fecha, se ha advertido el abuso y el uso equivocado de los antibiéticos; sus consecuencias son cada vez mas problematicas por el aparecimiento de bacterias resistentes que ponen en peligro la eficacia de los mismos. Esto ha llevado a la necesidad, cada vez mayor, de contar con nuevos farmacos que han contribuido de manera importante a los costos cada vez mayores de la atencién médica. Para que un antibidtico sea eficaz, se necesita que elimine al microorganismo susceptible con la menor concentracién posible y sin provocar toxicidad en el huésped. Con La administracién inapropiada del antimicrobiano se expone al paciente a toxicidad innecesaria y a mayores costs; por el contrario, concentraciones subéptimas contribuyen de manera importante al aparecimiento de cepas resistentes. Se necesita juicio y criterio cinco para elegir el tratamiento con el antimicrobiano de primera eleccién para la enfermedad que se desea tratar, escoger la via de administracién, la dosis, duracién del tratamiento y la susceptibilidad bacteriana al antibi ylo contraindicaciones asociadas a cada tipo de antibidtico para no poner en peligro la vida dal paciente. ico. Es importante tener en mente las posibles complicacionesSe deben implementar medidas de control con el fin de evitar el uso desmedido de los antibiéticos, asi como medidas que aseguren que el paciente est& recibiendo el mejor tratamiento al menor costo posible.CAPITULO II FUNDAMENTOS TEORICOS A. HISTORIA Las bacterias fueron identificadas por primera vez en 1674 por Anton van Leeuwenhoeck, sin embargo no se reconocié su capacidad para provocar enfermedades hasta finales del siglo XIX. Este descubrimiento realizado por Louis Pasteur inicié la revolucién médica modema que llevé a mediados del siglo XX al desarrollo de los antibiéticos. En 1928, Alexander Fleming noté los efectos de la peniciiina al dejar un cultivo de estafilococo descubierto mientras vacacionaba. Al regresar, Fleming not6 que habia crecido un moho, y que ademas, éste estaba atacando a las bacterias. Fleming llamé a este moho “penicilina’. En 1940 Howard W. Florey y Emst B. Chain aistaron una muestra de! moho de Fleming y crearon un nuevo tipo de penicilina un millén de veces mas potente que la muestra original. Sin ‘embargo, esta droga se mantuvo en secreto hasta 1942. En este afio se produjo un importante incendio en Boston que costé fa vida a mas de doscientas personas y dejé a otras doscientas con quemaduras severas. Fue hasta este momento cuando un laboratorio de New Jersey proporcioné treinta y dos litros de penicilina que habian sido cultivados de un moho de penicilina, El resultado fue sorprendente, al eliminar tas bacterias, los médicos pudieron realizar injertos y salvar asi muchas vidas (1, 2) B. GENERALIDADES Los antibiéticos son sustancias producidas por diversas especies de microorganismos que suprimen la proliferacién de otros gérmenes y al final pueden 3destruirlos. Los farmacos antibacterianos se dividen en 2 grupos: las drogas sintéticas 0 quimioterapicos y los antibidticos. Los quimioterdpicos son obtenidos or la mano del hombre, en el laboratorio, y los antibidticos son elaborados, en su metabolismo propio, por seres vivos. Sin embargo el uso comin a menudo ha ampliado el término de antibidticos de modo que incluya todos los antibacterianos sean 0 no sintetizados por microbios. Los antibidticos muestran diferencias notables en sus propiedades fisicas, quimicas y farmacoldgicas, asi como en sus espectros antibacterianos y en sus mecanismos de accién (1,3,4). Existen un gran numero de quimicos naturales y sintéticos que inhiben el crecimiento microbiano in vitro, pero pocos son tiles como agentes Quimioterapéuticos. Para que un medicamento sea util, éste debe inhibir el crecimiento microbiano in vivo y no ser daftino para el huésped, es decir, debe ser selectivamente t6xico (6). BL. Clasificacién y mecanismo de accién Desde el punto de vista histérico, la clasificacién mas comin se ha basado ‘en la estructura quimica y en el mecanismo de accién propuesto, y asi se consideran: 1. Compuestos que inhiben la sintesis de la pared bacteriana (penicilinas, cefalosporinas, vancomicina, etc.). 2. Compuestos que actiian de modo indirecto en la membrana celular del microorganismo y que afectan su permeabilidad permitiondo fa fuga de ‘compuestos intracelulares (polimixina, nistatina, anfotericina B, etc.). 3. Medicamentos que afectan la funcién de las subunidades ribos6micas 30 S 6 50 S y causan inhibicisn iravarsible de ta sintesis protainica (cloramfenicol, tetraciclina, eritromicina y clindamicina),4, Compuestos que se unen a la subunidad 30 $ y alteran la sintesis de protefna, todo lo cual culmina con la muerte del microorganismo (aminoglucésidos). 5. Medicamentos que afectan el metabolismo del acido nucleico como las rifamicinas (rifampicina) que bloquean a la RNA polimerasa dependiente de DNA y las quinolonas que inhiben a la DNA girasa 6. Antimetaboltos como el trimetoprim y las sulfonamidas que bloquean fases que son esenciales para los microorganismos. 7. Anélogos de Acidos nucleicos que bloquean a las enzimas virales que son esenciales para la sintesis de DNA y asi impiden la réplica viral (Zidovudina, ganciclovir, etc.) (5,6) B.2 Seleccién de un farmaco antimicrobiano La seleccién dptima de antimicrobianos para combatir enfermedades infecciosas exige juicio clinico y conocimiento detallado de los factores farmacolégicos y microbiolégicos. Por desgracia, a menudo la decisién de utilizar antibi6ticos se hace a la ligera sin considerar la identidad del microorganismo infectante 0 de las caracteristicas farmacolégicas del medicamento (5). Los antibiéticos se utiizan de dos formas generales: como terapéutica empirica y como farmacos definitives. A menudo se utiizan combinaciones de férmacos 0 de un solo compuesto de amplio espectro; sin embargo, una vez identificado el microorganismo infectante se debe emprender la antibioticoterapia definitva, es decir, un régimen de baja toxicidad y con espectro preciso para completar el ciclo terapéutico. EI comienzo de antibioticoterapia empirica exige conocer los microorganismos infectantes mas frecuentes y su Sensibilidad a los antimicrobianas (5).B.3 Factores farmacocinéticos Los buenos resultados de un tratamiento dependen no solo de la actividad que posea el antibiético in vitro contra el microorganismo infectante, sino también de lograr una actividad antibacteriana en el sitio de la infeccién sin toxicidad notable para el huésped. El sitio en que se encuentra la infeccién puede ser, en gran medida, el elemento que rija al férmaco y a la via de administracién que se elija. La concentracion minima de! medicamento que se alcanza en el sitio infectado debe ser casi igual a la concentracién minima inhibitoria (MIC) del microorganismo infectante (5,7). EI acceso de los antibiéticos a los sitios de infeccién depende de multiples factores. La penetracién de medicamentos en sitios infectados casi siempre depende de difusién pasiva. De este modo, la velocidad o ritmo de penetracién son directamente proporcionales a la concentracién del compuesto libre en plasma o en liquido extracelular. Por tal motivo, los medicamentos jigados extensamente a proteinas no penetran en la misma magnitud en que lo hacen los que estén ligados en menor grado. Los férmacos que se unen avidamente a proteinas poseen menor actividad ya que solo a fraccién libre del medicamento puede interactuar con su objetivo (5,7) Es esencial conocer la principal via de eliminacién que tienen los farmacos, sobre todo cuando las concentraciones plasméticas o tisulares excesivas de los medicamentos pueden ocasionar toxicidad grave (5 -7). B.4 Efectos adversos Los efectos adversos asaciados con el uso de agentes antimiembianos incluyen: 1. Reacciones alérgicas, 2. Reacciones t6xicas como resultado de dosisaltas 0 interacciones entre drogas, 3. Reacciones idiosincraticas y 4. Reacciones relacionadas con la alteracién de la flora normal (5). Las reacciones mas frecuentemente observadas son las gastrointestinales (néusea, vémitos, diarrea). Otras reacciones incluyen las reacciones alérgicas, las cuales varian en intensidad desde reacciones cuténeas leves hasta anafilaxis fatales. La mayoria de los antimicrobianos son seguros cuando se utilizan en dosis, apropiadas por ciertos periodos de tiempo. Sin embargo, en altas concentraciones, algunos antimicrobianos pueden tener efectos toxicos como neuropatia, ototoxicidad, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad o desequilibrios electroliticos. Debido a que el rifién es la via de excrecién mas importante para la mayorla de antimicrobianos, {a insuficiencia renal puede resultar en niveles séricos elevados Por un periodo largo de tiempo y toxicidad (1,5-7). Aigunas reacciones adversas no estan relacionadas a la respuesta inmune ni una propiedad farmacolégica conocida del antimicrobiano y son conocidas como idiosincréticas. Por ejemplo, las sulfonamidas y el cloramfenicol pueden precipitar la hemélisis aguda en pacientes con deficiencia severa de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Ver tabla 1 (5,8). B.5 Terapéutica con combinaciones de antimicrobianos Los agentes antimicrobianos pueden ser bacteriostaticos (tienen la propiedad de inhibir fa muttiplicacién bacteriana, la que se reanuda cuando se retira el medicamento) bactericidas (aquel que tiene la propiedad de eliminar a las bacterias). La accién bactericida difiere de la bacteriostatica Unicamente en que es irreversible; es decir, e! microorganismo “muerto” no puede reproducirse més, atin cuando sea retirado del contacto del agente (4).ak aes meepatiod | {EOUENENU! ‘e} ep ONS [e Ue Jo|op “(eu Lop) PepwAIUesO}O} ‘8p SaJOUOW! soUlU ep seqUEIp ous popotey OPP Joc OO SeuOPOBS! ‘UOISHYU ep OMIS |e. Uo:“LE19 d 286) ‘SUI? SEMIN :oOMNER UONpD , “KEERUT TRESS HORST POT ‘or neveg | “FUSESTEROTIITY “op yoqieg wong Fees pols wezyinsip ugove! ‘ (Ul ‘smu! “(eupoounu), oBqeA 'soue’Se pueden lograr diferentes resultados con Ja utilizacién conjunta de dos antimicrobianos. Jawetz y Gunnison (1952) crearon un esquema sencillo, alin util, para predecir el efecto de combinar 2 antibidticos: ~ Sinergismo: (bactericida + bactericida) El resultado terapéutico es superior a la suma de sus efectos aistados. ‘Suma de efectos: (bacteriostatico + bacteriostatic) El resultado terapéutico es igual a fa suma de sus efectos. Antagonismo: (bactericida + bacteriostatico) EI resultado terapéutico es inferior a ta suma de sus efectos aislados. Indiferencia: Cuando la presencia de un antibiético no modifica la actividad del otro; es decir, actiia el mas activo de los dos (4). + Las indicaciones para la aplicacién clinica de combinaciones de antimicrobianos incluyen: Pacientes con neutropenia febri Tratamiento de infecciones bacterianas mixtas. Terapéutica de infecciones graves de causa especifica desconocida. Intensificaci6n de la actividad antibacteriana en el tratamiento de infecciones espectficas (sinergismo). Prevencién de la aparicién de microorganismos resistentes. Esto es cierto cuando se usan para evitar la aparicién de mutantes resistentes durante el tratamiento. En caso de que las mutaciones esponténeas constituyan el mecanismo predominante por el cual los microorganismos adquieran resistencia a fos antibi6ticos, las combinaciones farmacoterapéuticas en teoria quizé sean un medio eficaz de evitarlas (1,5,7). + Las desventajas de las combinaciones antimicrobianas incluyen: Riesgo de toxicidad por dos o mas medicamentos. Aparicion de microorganismos resistentes 10= Mayor costo para los pacientes ‘Antagonismo entre los antimicrobianos (1,5,7). C, RESISTENCIA ANTIMICROBIANA Para que un antimicrobiano sea eficaz debe llegar al sitio predeterminado (blanco) y unirse @ el. Las bacterias pueden ser resistentes a un antimicrobiano porque: 1). El farmaco no liegue a su objetivo; 2). El medicamento sea inactivado, 0 3), Se altere el objetivo (1) Histéricamente, a resistencia antibidtica se definia retrospectivamente basada en la falta de respuesta clinica a la administracion dei antibidtico. Los métodos de taboratorio actuales permiten la prediccién de la resistencia antimicrobiana basada en exémenes de susceptibilidad combinado con las mediciones de los niveles séricos alcanzados por el antibidtico (9). El objetivo principal de la susceptibilidad antimicrobiana es la determinacion del MIC de un antibiético, que es la minima concentracién que visiblemente inhibe el crecimiento bacteriano. Una extensién del MIC es la concentracién minima bactericida (MBC), que se define como la minima concentracién de un antibistico que mata a la célula bacteriana (4,9). C.1 Mecanismos de Resistencia La resistencia a un antibiético puede ser relativa o absoluta. La resistencia relativa se refiere al aumento gradual en la concentracién inhibitoria minima (MIC) que oourre en un microorganismo suscepuble a traves del tempo. EN la resistencia relativa, el antibiético atin es efectivo contra el microorganismo sensible. EI aumento en la resistencia relativa se manifiesta por el aumento gradual en tas "concentraciones inhibitorias minimas. La resistencia absoluta ocurre cuando un microorganismo previamente sensible sibitamente deja de setlo, independientemente de la dosis. La resistencia absoluta adquirida hacia un tratamiento antibiético representa el problema mas comin y serio que se encuentra en la préctica médica (10,11). Mecanismos de la actividad antibiética: Para poder provocar la muerte bacteriana, los antibidticos deben de ganar acceso a Ia célula bacteriana y actuar sobre el blanco del medicamento. Los blancos varian segun la clase de antibiéticos. Ver tabla 2 (9). TABI INCOS DE Li BIOTIC! &- lactamicos Proteinas ligadoras de penicilinas Vancomicina Precursores de peptidoglucano: Polimixinas Lipopolisacarido. Aminoglucésidos ‘Subunidad ribosomal 30s. ‘Tetraciclinas Subunidad ribosomal 30S. Cloramfenicol ‘Subunidad ribosomal 50S Macrolidos ‘Subunidad ribosomal 50S Quinoionas DNA girasa Sulfonamidas Dihidropteroate sintetasa Trimetoprim Dihidrofotato reductasa: Fuente: Bums JL. Mechanisms of bacterial resistance. Pediatr Clin North Am 1995;3:497-507.1. Enzimas inactivadoras del antibidtico: El mecanismo de resistencia ms comtin es la inactivacién del medicamento. Algunas enzimas probablemente se originaron para prevenir el “suicidio" por tas especies productoras de antibiéticos. Cuando se transfieren a otras especies, estas enzimas inactivadoras resultan en ta resistencia antibistica. Ejemplos de esta categoria incluyen las R-lactamasas, enzimas modificadoras de aminoglucésidos y la cloramfenicol acetiltransferasa (9). Las Bactamasas hidrolizan el anillo Blactémico de las penicilinas y cefalosporinas convirtiéndolo en el derivado inactivo Acido peniciloico. Tanto los microorganismos gram positivos como gram negatives producen R-lactamasas. Las @4actamasas de los microorganismos gram positives son mucho mas activas contra las penicilinas que contra fas cefalosporinas. Debido a la simpleza de la estructura de la pared celular de los microorganismos gram Positivos, las @-lactamasas son enzimas inducibles que son secretadas al medio que las rodea. Las B-lactamasas de los microorganismos gram negativos son mucho mas diversas y pueden ser constitutivas 0 inducibles. Debido a que la estructura de la pared celular de ios gram negativos es mas complicada, ‘compuesta por una membrana intema y otra extema, permite la sintesis de &- lactamasas dentro del citoplasma con excrecién hacia el espacio periplasmatico. Por medio de este mecanismo, los microorganismos gram negatives pueden producir constituyentemente cantidades relativamente pequefias de enzimas que previenen el acceso de los antibiéticos R-lactémicos hacia sus blancos de unién en la membrana, las proteinas ligadoras de penicilina (9, 12,13). Las enzimas modificadoras de aminoglucésides son el mecanismo principal de la resistencia adquirida a los aminoglucésidos, tanto en los organismos gram positives, como en los gram negatives. Las tres clases. principales de estas enzimas son {as acetitransferasas. fosfotransferasas y adeniltransferasas. Cada clase modifica el aminogiucésido al transferir el grupo quimico indicado (acetil, fosforil y adenil) a una cadena lateral especifica. La modificacion de los 13aminoglucésidos no parece resultar en la inactivacién extracelular del antibiético, sino en la disminucién de su transporte, 0 en su modificacién durante el transporte con disminucién de la unién ribosomal (9). Se han descrito numerosas cloramfenicol acetitransferasas en los microorganismos gram positivos y gram negativos. Todos parecen actuar en un proceso de tres pasos: acetilacién del grupo 3-hidroxilo del cloramfenicol, reorganizacién intramolecular para formar cloramfenicol 1-acetato y re- acetilacién del grupo 3-hidroxilo. Por lo tanto, se necesitan dos moléculas de aceti-CoA que resultan en cloramfenicol 1,3-diacetato. Las cloramfenicol acetiltransferasas de los gram positives generalmente son inducibles, mientras que las de los gram negativos son con mayor frecuencia producidas constituyentemente. Esto refleja una similitud con las Rtactamasas en cuanto que los organismos gram positivos deben excretar la enzima al ambiente, mientras que las gram negativas pueden contener la actividad enzimatica dentro del espacio periplasmatico (9). Acceso disminuido dei antibitico: EI acceso del antibiético hacia sus blancos intracelulares es un factor critico en la determinacién de la susceptibilidad del antibidtico. Muchos organismos gram negativos son “intrinsecamente" resistentes a una gran variedad de antibiéticos debido a que su complicada estructura de membrana no permite la entrada del medicamento; contrariamente, el estreptococo y el enterococo son resistentes a los aminoglueésidos debido a ta baja permeabilidad a través de su pared celular. El mecanismo primario del menor acceso del antibiético a la pared bacteriana es la disminucién de la permeabilidad de la membrana extema, el atrapamiento del antibiético y la expulsién activa del antibiético (9,13). La membrana extema es una bicapa lipidica asimétrica compuesta de lipopolisacéridos en su capa extema y fosfollpidos en su capa intema. Insertadas en la bicapa se encuentran las proteinas transmembrana (como las 14porinas) que forman canales a través de la membrana externa. Los antibiéticos hidrofébicos (como las tetraciclinas) penetran la pared bacteriana por difusion a través de la bicapa lipidica mientras que fos antibiéticos hidrofilicos (como los lactamicos, algunas quinolonas y los aminoglucésidos) utilizan los canales de porinas para penetrar al espacio periplasmatico. Los cambios en {a cantidad, estructura y funcién de las porinas y lipopolisacéridos pueden resultar en resistencia a los antibiéticos provocada por la disminucién en la permeabilidad, Se ha reportado resistencia a los R-lactémicos, tetraciclinas, quinolonas y cloramfenicol debido a una disminucién en el numero o tamafio del poro de los canales de porinas transmembrana. Los cambios en la composici6n u organizacién de los lipopolisacarides de los microorganismos gram negativos ha resultado en algunas cepas resistentes a la polimixina y a los aminoglucdsidos (9.13) La expulsion del antibiético ha sido reconocida como un mecanismo importante de resistencia en la década pasada y se ha demostrado en la tetraciclina, cloramfenicol y fluoroquinolonas (9,12). Bianoos resistentes a antibiticos: Como se menciond, los antibidticos actiian en blancos intracelulares especificos. A pesar que muchos de estos blancos son esenciales para la funcién celular, pueden ocurrir mutaciones no letales en estos sitios, Jo cual resulta en resistencia al antibiético. Muchas de estas mutaciones pueden ser deletéreas en la ausencia del antibidtico; pero cuando esté presente le confiere cierta ventaja de sobrevivencia. Existen tres mecanismos para este tipo de resistencia: - La produccién de un blanco resistente al antibiético - la sintesis de una via metabilica resistente que no sea afectada Por el antibiético - la sobreproduccién de un blanco suscentible al antibidtico (9,12) La produccién de un bianco resistente al antibiético generalmente significa que la afinidad de unién del blanco por el antibiético ha disminuido. Este es un 18mecanismo de resistencia reportado por los &-lactémicos (por alteracién de las. Proteinas ligadoras de penicitina), eritromicina (por metilacion de a subunidad 23S del rRNA que resulta en una disminucién de la unién de la subunidad 50S) y fluoroquinolonas (alteracién de la DNA girasa). La resistencia a las sutfonamidas y al trimetoprim se puede llevar a cabo por los primeros dos mecanismos mencionados de los blancos resistentes. Se ha reportado en algunas cepas resistentes a las sulfonamidas, fa sintesis normal de la dihidropteroato sintetasa y una enzima resistente, y en otras cepas, se ha descrito la sobreproduccién de para-aminobenzoato, el cual compite con las sulfonamidas por el sitio de unién a la dihidropteroato sintetasa (9,12). C.2 Bases genéticas de la resistencia antibidtica Las bases genéticas de la resistencia estén fuertemente relacionadas con el mecanismo bioquimico de resistencia y es importante para determinar la rapidez con la que va a aparecer la resistencia en una poblacién bacteriana. La resistencia Puede ser cromosémica o mediada por plésmidos. La resistencia cromosémica puede ser el resuitado de una mutacién genética 0 un cambio en la regulacién genética (9) 1. Mutaci6n_cromosémica: Las mutaciones cromosémicas que resultan en la ‘resistencia antibidtica son infrecuontes (aproximadamente una en 10"). La resistencia mutacional a algunos antibiéticos, como la rifampicina, ocurre con mayor frecuencia que la resistencia a otros agentes y algunos organismos pueden tener una frecuencia mutacional mayor. A pesar que las mutaciones cromosémicas ocurren raramente, el resultado es una resistencia estable que se mantiene en una poblacién (9,12). 16Los mecanismos intrinsecos de la resistencia antibidtica, tales como ta disminucién en ta permeabilidad y la alteracién en los blancos, estan comunmente asociadas con la resistencia mediada por cromosomas (9,12). 2. Resistencia cromosémicamente inducible: La resistencia cromosémica también puede resultar de la induccién o desrregulacin de la expresion de un determinante latente de resistencia. Si el determinante de la resistencia se encuentra dentro de! genoma, la frecuencia de la resistencia inducible es extremadamente alta en presencia del inductor. Debido a que la expresién de muchos determinantes de la resistencia no representan beneficio para la bacteria en ausencia del antibidtico, este regulador es altamente adaptativo. Un ejemplo de resistencia inducible es la produccién de R-lactamasa cromosémica por Pseudomonas aeruginosa (7,9). 3. Resistencia mediada por plasmidos: Es el tipo mas comiin de resistencia, Estos fragmentos auto-transmisibles de Acido desoxiribonucleico (DNA) permiten el intercambio de informacién genética tanto dentro y entre las especies bacterianas. La frecuencia de la transferencia de plasmidos (conjugacién) puede ser tan baja como uno en 10°, de manera que la adquisicién de nuevos determinantes de resistencia puede ocurrir mas rapido que por mutacién genética. E1 mecanismo de resistencia mediado por plésmidos mas frecuentemente descrito es la produccién de enzimas inactivadoras de antibiéticos. La produccién de la cloramfenicol acetiltransferasa y de fas enzimas alteradoras de aminoglucésidos son codificadas siempre por plésmidos. La mayoria de las &-lactamasas también estan codificadas por plasmidos, La resistencia mediada por plasmidos no ocurre con las quinolonas (5,7.9) €.3 Medidas de control El concepto mas importante para minimizar el surgimiento de la resistencia antimicrobiana dentro del hospital es tener un formulario que contenga los 7antibidticos que historicamente no se han asociado a resistencia. Debido a que la resistencia no es una funcién del uso del antibidtico, ta resistencia a estos antibiéticos no va a surgir con su uso continuo. La dosis del antibiético también es importante y se deben utilizar dosis plenas para el tratamiento de infecciones. Las dosis subéptimas que resultan en concentraciones subinhibitorias claramente predisponen al desarrollo de la resistencia antimicrobiana. La duracién del tratamiento es otro factor fundamental. Los antibiéticos deben administrarse en el menor periodo de tiempo posible para erradicar la infeccién y no se deben de dar més de lo necesario. El uso ilimitado de los antibiéticos con bajo potencial de resistencia es un factor importante para controlar el surgimiento de cepas resistentes dentro del hospital. Otro factor importante es recordar que la Unidad de Cuidados intensivos no es la "Unidad de Antibiéticos Intensivos" y por tanta se debe evitar el sobreuso 0 abuso de los antibiéticos. La Unidad de Cuidados intensivos provee el escenario perfecto para el uso excesivo de antibiéticos para enfermedades no infecciosas, se trata de tener cubiertos a los pacientes con antibiéticos de amplio espectro con base en el miedo y no a las evidencias clinicas (10,14,15). Otro punto importante es recordar la diferencia entre colonizacién e infeccion. Las colonizaciones no deben ser tratadas con antibidticos, sdlo las infecciones. Si un microorganismo altamente resistente se encuentra colonizando un sitio 0 fluido corporal, entonces se deben tomar todas las precauciones posibles con ese Paciente para evitar la transmision del microorganismo via fomites 0 por el personal médico a otros pacientes (14,15). El uso combinado de antibiéticos para prevenir el surgimiento de cepas resistentes ha sido exitosa solo en dos situaciones: trimetoprim-sutfametoxasol y en las penicilinas anti-pseudomonas combinadas con un aminoglucbsido. Aparte de ‘estos, no hay evidencia que sugiera que la combinacién de dos antibiéticos vaya @ Prevenir la resistencia. Los antibiéticos se pueden combinar para aumentar el espectro 0 adquirir sinergismo, pero no para disminuir la resistencia (10). 18Se tiene el concepto erréneo de "reservar" un antibidtico para preservar su actividad basado en la nocién incorrecta que la resistencia es una funcién de! uso. Histéricamente, se ha demostrado que los antibisticos con un alto potencial de resistencia desarroliaron problemas de resistencia temprano en los ensayos clinicos, © poco después de su distribucién. Por ejemplo, todas las cefalosporinas de tercera generacién se han usado extensamente sin problemas de resistencia a excepcion de la ceftazidima. La P. aeruginosa resistente a ceftazidima aparecié répidamente luego de que la droga se distribuyd para uso general. Por tanto, los antibiéticos con potenciales bajos de resistencia deben ser usados, no reservados y los antibidticos con potenciales altos de resistencia deben ser restringidos y usados unicamente cuando no existe otra alternativa (10,16). D. CONSIDERACIONES GENERALES PARA EL USO DE ANTIBIOTICOS Luego de una historia clinica cuidadosa y una valoracién fisica y clinica, existen 10 preguntas fundamentals que pueden y deben ser estudiadas antes de ‘elegir un antibidtico especifico (7). 1. ZEsté el antibiético indicado? 1.1 Las infecciones bacterianas obvias requieren tratamiento antibiético. 1.2 Las infecciones bacterianas probables son més problematicas. Se debe considerar la severidad de los sintomas, la edad det paciente, la exposicin a factores de riesgo para enfermedades bacterianas, etc. Un factor muy importante en la decisin del uso de antbiéticos es la “urgencia del problema”. Un paciente con una supuesta infeccién que se encuentra gravemente enfermo necesita tratamiento inmediato, tenga 0 no un foco infeccioso aparente. Algunos ejemplos de pacientes que requieren terapia presuntiva incluyen: 19* Pacientes sépticos con o sin un foco aparente de infeccion + Pacientes leucopénicos febriies * Probable endocarditis aguda ‘+ Meningitis bacteriana (conocida 0 sospechada) 2. gSe han obtenido muestras apropiadamente? Se han examinado y cultivado? Es muy importante, atin en tas situaciones de mayor urgencia, tomar las muestras y los cultivos antes de iniciar el tratamiento antibiético, 2.1 Tincién de Gram. Da una respuesta répida y orienta sobre a que grupo de microorganismos debe ir dirigido ef tratamiento. 2.2Cultivos aerdbicos y anaerébicos de liquides corporales, exudados y sangre. 3. éCuales son los microorganismos mas probables? 3.1 Hallazgos localizados: Identificar el sistema que esta siendo afectado por la infecci6n, correlacionarlo con la clinica y con las tinciones de gram 3.2 Edad del paciente, 3.3Severidad de la enfermedad: determina no sélo si la terapia antibidtica debe iniciarse, sino también si se debe usar terapia combinada. 3.4Factores epidemiolégicos: se debe tomar en cuenta si la infeccion fue adquirida en el hospital, y si el paciente habia recibido un curso previo con antibiéticos. Siempre que se sospecha una infeccion por estafilococo se debe suponer que es resistente a penicilina; ya sea adquirida en el hospital o en fa comunidad. 3.5Récords de cultivos anteriores. 4. Sise disponen de varios antibidticos, cual es el mejor? Se deben tomar en cuenta varias variables: 4.1 Descartar que exista una droga de elecci6n obvia. 4,2 Descartar que existan alergias conocidas al antibiético. 4.3Evaluar la penetracién del antibidtico y pH del sitio de infeccién: La penetracién del antibidtico es especialmente importante en infecciones del sistema nervioso central en donde los aminoglucésidos, la Glindamicina y las cefalosporinas de primera generacién (y algunas de 20segunda) penetran pobremente. Los aminoglucésidos son mucho mas efectivos a un pH fisiolégico que en un medio Acido (por ejemplo en un absceso) 4.4Valorar los efectos adversos potenciales (por ejemplo el uso de tetraciclinas y fluoroquinolonas en niffos). 45Valorar los efectos bacteriostaticos contra los bactericidas: esto es importante en las infecciones severas que amenazan la vida del paciente (particularmente las bacteremias en el paciente leucopénico o pacientes con meningitis © endocarditis) en las que se prefieren agentes bactericidas, Ver Tabla 3 4.6 Costo de los antibidticos: se debe tomar en cuenta el costo del antibidtico, la frecuencia en la administracion, el numero de antibiéticos que se van a utilizar, la via de administracién y el monitoreo de los niveles séricos y toxicidad. GES apropiada una combinacién de antibiéticos? éCuales son los factores importantes del huésped? 6.1Factores genéticos. Por ejemplo, los pacientes con deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa pueden desarrollar hemblisis con uso de sulfonamidas. 6.2Funci6n Renal. La insuficiencia renal afecta no solo al tipo de antibiético que se va a utilizar sino también la dosis. Ver tabla 4, 6.3Funcién hepatica. La vida media de un antibiético excretado por el higado puede proiongarse si existe una insuficiencia hepatica relativa. Ver tabla 4. 6.4Mecanismos de defensa humorales y celulares del huésped: los pacientes que reciben terapia con corticosteroides, quimicterapia o radioterapia, especialmente si estén leucopénicos, tienen un mayor riesgo de contraer infecciones bacterianas. _Cual es la meior via de administracion? 7.1 Parenteral: La via parenteral se prefiere en infecciones serias para asegurar niveles séricos adecuados. 247.1.1 Intravenosa: cuando existe hipotensién, didtesis hemorragicas o trombocitopenia y cuando los niveles séricos elevados son importantes. 7.1.2 Intramuscular: el inconveniente de fa via intramuscular es que Muchas drogas no son toleradas por varias dosis. Algunas cefalosporinas (como la cefazolina y ceftriaxone) alcanzan niveles séricos excelentes luego de la inyecci6n intramuscular. El imipenem también se puede administrar por esta via. 7.20ral. La absorcién oral es muy impredecible. 7.2.1 Completacion de un tratamiento antibiético en infecciones no ‘complicadas 7.22 Situaciones especiales. En circunstancias especiales, los agentes rales que son bien absorbidos pueden ser usados iniciaimente en infecciones serias. Por ejemplo, el trimetoprim-sulfametoxasol (TMP-SMX) puede utlizarse inicialmente, o luego de Ia terapia intravenosa en pacientes con sindrome de inmuno deficiencia adquirida (SIDA) y neumonia por Pneumocystis carinii 8 ¢Cual es la dosis apropiada? A modo de reducir el riesgo de efectos adversos, el potencial de superinfeccién y el costo de! tratamiento, la dosis apropiada es la menor dosis a la cual el antibidtico es eficaz. 9. Luego que los resultados de los cultivos son obtenidos, se necesitard ‘modificar la terapia inicial? Para responder a esta pregunta se utilizan las Siguientes guias: 9.1 Agentes de amplio espectro contra espectro limitado: en lo posible, se debe utilizar un agente de espectro limitado para disminuir el riesgo de Colonizaci6n y posible superinfeccién con microorganismos resistentes. ®.2Infecciones por Gram negatives: generalmente se utiliza un aminoglucésido como terapia inicial; si el patégeno identificado es Susceptible a un agente con espectro més limitado, entonces se debe hacer el cambio a este agente. 229.3Cultivos iniciales multiples negativos: Si los cultivos fueron tomados y manipulados apropiadamente, entonces se deben considerar otros agentes infecciosos. 10. ,Cuél es la duracién éptima del tratamiento? La duracién del tratamiento varia segiin el paciente y el tipo de infeccién. En la tabla 5 se presentan algunos ejemplos de la duracién de algunos tratamientos (7) TABLA 3. AGENTES BACTERICIDAS Y BACTERIOSTATICOS “BACTERICIDAS BACTERIOSTATICOS Penicitinas Entromicina Cefalosporinas ——_Clindamicina Aminoglucésides —-‘Tetraciclina ‘Vaneomicina Sulfonamidas ‘Actreonam Cloramfenicol imipenem Fluoroquinolonas Metronidazot Fuente: Reese RE, Betts RF. Antibiotic use. in Reese RE, Betts RF. Reese: Practical Approach toinfectious diseases. 4" edition. Boston: Litle Brown; 1996. p. 1083. TABLA 4. PRINCIPAL VIA DE EXCRECION DE LOS ANTIBIOTICOS Cloramfenicol Aminoglucésidos: Clindamicina ‘Aztreonam Doxiciclina Cefalosporinas (excepto Eritromicina ‘cefoperazona) Metronidazo! imipenem Rifampicina Fluoroquinolonas Sulfametoxazol_ —_—Penicilina y sus derivados: Nafelina ‘Trimetoprim. Dicloxactiina ‘Tetraciclina ‘Oxaclina \Vaneomicina Fuente: Reese RE, Betts RF. Antibiotic use. in Reese RE, Betts RF. Reese: Practical Approach infectious diseases, 4” edition, Boston: Lite Brown; 1996. p. 1083 23TABLA 5. DURACION DEL TRATAMIENTO CON ANTIBIOTICOS ENINFECCIONES COMUNES Meningitis meningocéccica 7-40 Meningitis neumocdccica 10-44 Meningitis por H.influenzae tipo B 10-14 Faringitis por Streptococo del grupo A 10 Ottis media 740 Sinusitis bacteriana 10-14 Neumonia por neumococo Sptimo:2* Neumonias por gram negatives (Klebsiella. 212° Pseudomonas, Enterobacter). Neumonia por Mycoplasma 14 Endocarditis (no prostética) ‘Streptococcus virktans. 28 ‘Staphylococcus 28-42 Astitis séptica 14.21 ‘Osteomictis 28° ‘@ Muchos concuerdan que fa terapia debe continuarse por lo menos 3 dias més luego que cede la fiebre, » Difict de erradicar. Los pacientes pueden necesitar ciclos mas protongados. c Ena osteomielis vertebral los pacientes son tratados por 6 semanas Fuente: Reese RE, Betts RF. Antibiotic use. In Reese RE, Betts RF. Reese: Practical Approach toinfectious diseases. 4" edition. Boston: Litle Brown; 1996. p. 1084 E. TIPOS DE ANTIBIOTICOS E.1 Antibidticos &4actémicos E.1.1 Penicilinas: Las penicilinas representan a un amplio grupo de compuestos que comparten basicamente el mismo niicleo quimico. La estructura quimica basica es el 4cido 6-aminopenicilénico, La actividad antimicrobiana de la penicilina reside en el anillo B-lactami ; fa destruccién de este anillo resulta en la formacién de Acido Peniciloico, el cual es inactivo. La adicién de una cadena lateral resulta en la 24