COLANGITIS AUTOINMUNE.

REPORTE DE UN CASO

V Casado1, JC González, M Garassini Ch, C Louis2, ME Ruiz3 y L Caniche1.

1
Residente del Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario de Caracas.
2
Adjunto del Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario de Caracas.
3
Adjunto del Servicio de Patología Digestiva. Instituto de Anatomía Patológica UCV.

RESUMEN

La Colangitis Autoinmune es una enfermedad hepática de causa desconocida, con hallazgos clínicos,
de laboratorio y cambios histológicos de colestasis. Algunos la consideran sinónimo de cirrosis biliar
primaria con anticuerpos Anti mitocondriales (AMA) negativos. Aún no existe consenso en su definición
como entidad individual. Sin embargo han sido publicados numerosos estudios con el objetivo de
unificar criterios. Las pruebas de Inmunohistoquímica, la determinación de la expresión de moléculas de
histocompatibilidad y recientemente la identificación de anticuerpos contra la enzima anhidrasa
carbónica, han facilitado la caracterización de la Colangitis Autoinmune como una enfermedad hepática
autoinmune distinguible de las otras y no simplemente un subtipo de Cirrosis biliar primaria con
anticuerpos antimitocondriales negativos. Se presenta la clínica, el diagnóstico, hallazgos
colangiográficos e histológico y el manejo terapéutico de una paciente de 33 años con diagnóstico
histológico de Colangitis Autoinmune.

Palabras Clave: Colangitis Autoinmune, Cirrosis biliar primaria, Hepatitis autoinmune.

ABSTRACT

Autoimmune Cholangitis is a disease of unknown etiology, with clinical, biochemical and histological
findings of colestasis.Autoimmune Cholangitis has been considered a Primary Biliary Cirrhosis without
Antimitochondrial Antibodies. It is a disease that lacks uniform diagnostic criteria. Advances in
biochemistry, inmmunology, and pathology has facilitated to determine the place of autoimmune
colangitis in the spectrum of autoimmune liver disease.We report a case of a 33 year-old woman with
symptoms, laboratory and histological features of Autoinmune Cholangitis.

Key Words: Autoimmune Cholangitis, Primary biliary cirrhosis, Autoimmune hepatitis.

INTRODUCCIÓN

Dentro del espectro de las enfermedades autoinmunes del hígado la Cirrosis Biliar Primaria (CBP) y la
Hepatitis Autoinmune tipo 1 (HAI) son las entidades mejor definidas de acuerdo con criterios clínicos y
patológicos. Por esta razón se ha situado en un extremo a la Cirrosis Biliar Primaria y a la Colangitis
Esclerosante Primaria (CEP), como síndromes colestasicos por lesión de ductos biliares; En el otro
extremo a la Hepatitis autoinmune caracterizada por lesión hepatocelular. Los Síndromes de "Overlap" o
superposición constituyen el punto intermedio e incluye pacientes que tienen hallazgos clínicos,
serológicos e histológicos tanto de CBP como de HAI(1). La Colangitis Autoinmune, InmunoColangitis o
Colangiopatía Inmune es una entidad recientemente descrita como parte de estas enfermedades y hasta la
fecha no existe acuerdo sobre su definición, de hecho es considerada por algunos autores como una
variante de la Cirrosis biliar primaria (CBP)(2), de la Hepatitis autoinmune (HAI), como un híbrido de
ambas. Recientemente se maneja el concepto de que la CAI es enfermedad distinguible de las anteriores,
con límites bien establecidos(3).

CASO CLÍNICO
 Paciente femenino de 35 años de edad, quien consulta por presentar dolor abdominal de inicio
insidioso, difuso, tipo cólico, de leve a moderada intensidad, no relacionado con las comidas, además
flatulencias y dispepsia de cuatro meses de evolución. Al interrogatorio la paciente niega prurito,
ictericia, astenia y cambio del hábito intestinal.

Antecedente de Hepatitis Viral en la infancia sin determinación serológica y Eritema nodoso 6 años
previos a su evaluación. Examen físico: normal. Laboratorio: Hemoglobina: 11.7 gr/dl, Hcto: 37%.
(Anemia normocítica hipocrómica leve). Aminotransferasas: AST: 96 U/L; ALT: 210 U/L (VN: < 40
U/L), alcanzando un máximo de 365 U/L la AST y 525 U/L la ALT. Fosfatasa alcalina: 540 U/L (V.N:
ALP: < 128 U/L) valor máximo alcanzado: 1245 U/L; γ glutamiltransferasa (GGT) 473 U/L (V.N: 4-53
U/L), bilirrubina normal. Proteínas totales: 10.4 g/dl (V.N: 6.0–8.0 g/dl), Albúmina: 2.8 g/dl (V.N: 3.5 -
5.2), Globulinas: 7.6 g/dl (V.N: 2.3 - 3.5 g/dl). Tiempo de Trombina; control: 11.9 / paciente: 12.7 (razón
1.06), Tiempo de Protrombina; control: 29 / paciente: 30. Serología para hepatitis B y C: Negativa. HIV
negativo y VDRL no reactivo. Serología para hepatitis A: IgG positiva. Inmunoserológicos: Anticuerpos
Anti- Mitocondriales negativo; Anticuerpos Anti- músculo liso Positivo; Anticuerpos Antinucleares
positivo, patrón difuso +2 y patrón moteado +2. Inmunoglobulina G total elevada (4040 mg/dl).

Ultrasonido abdominal: Hígado de ecopatrón homogéneo, detalle vascular conservado.

Hepatomegalia. Vías biliares intrahepáticas izquierdas levemente dilatadas. Resto del estudio normal.
Endoscopia Digestiva Superior: Esófago normal sin la presencia de varices, Gastritis antral.
Diagnóstico histológico: Gastritis antral crónica moderada. Helicobacter pylori presente. Endoscopia
Digestiva Inferior Pancolitis. Biopsia: colitis inespecífica.

Colangio - Pancreatografía Retrograda Endoscópica (CPRE): Discreta dilatación de las vías

biliares intrahepáticas predominantemente las izquierdas, de bordes irregulares, (Figura 1).

Biopsia hepática por punción: Arquitectura trabecular levemente distorsionada. Los Hepatocitos
exhiben balonamiento leve. Espacios porta expandidos con infiltrado inflamatorio de mononucleares y
polimorfonucleares. Alteración del epitelio ductular. Lesión de la trabécula limitante (hepatitis de
interfase). Sinusoides dilatados y congestivos. Conclusión: Hepatitis crónica con actividad moderada y
lesión del epitelio ductular. Dilatación sinusoidal. Probable Colangitis Autoinmune. La coloración con
Rodanina no fue concluyente, (Figura 2).
 A) Distorsión lobulillar. Daño hepatocelular acentuado. (H-E 10x). B) Espacio porta con
proliferación y lesión ductular. C) Expansión de espacio porta con inflamación y fibrosis (H-E). D)
Fibrosis portal y parenquimatosa marcada. Tricrómico de Masson (10x). E) Daño hepatocelular
acentuado. Transformación pseudoacinar del parenquima. F) Detalle de un espacio porta. Fibrosis
portal.

Basados en los criterios clínicos y bioquímicos de colestasis, en la presencia de autoanticuerpos

ANA y Anti Músculo liso positivos así como biopsia hepática con lesión ductular y hepatitis de interfase,
establecimos el diagnóstico de Colangitis Autoinmune y se inició tratamiento con ácido ursodeoxicolico
300mg dos veces al día y Prednisona esquema inicial 50 mg/día con disminución gradual de la dosis
hasta al alcanzar dosis de 5 mg/día. La respuesta al tratamiento fue notoria y se obtuvo mejoría desde el
punto de vista clínico y de la bioquímica hepática, (Tabla 1).

Tabla 1

Antes Despuésdel
Parámetro tratamiento
del tratamiento
Octubre 2002
Mayo 2002
Hemoglobina 11.7 gr/dl 10.7 gr/dl

Hcto 37% 33%

Leucocitos 7.800 9.400

Plaquetas 316.000 362.000

Glicemia 82 mg/dl 51 mg/dl

Creatinina 1.0 mg/dl 1.2 mg/dl

ALP 362 U/L 42 U/L

GGT 473 U/L 22 U/L

 AST 96 U/L 14 U/L

ALT 210 U/L 11 U/L

BT 1.0 0.5

BD 0.45 0.2

BI 0.55 0.3

Proteínas 8.9 g/dl 7.8 g/dl

Totales
3.3 g/dl 3.6 g/dl
Albúmina
5.6 g/dl 4.2 g/dl
Globulina

DISCUSIÓN

El diagnóstico de las enfermedades autoinmunes del hígado representa un reto para el gastroenterólogo
y el patólogo. Durante las últimas décadas han habido significativos avances en bioquímica, inmunología
y patología que han facilitado la distinción entre estas enfermedades. La Cirrosis Biliar Primaria y
Hepatitis Autoinmune son las entidades mejor descritas dentro del espectro. Así, muchos autores sitúan
en un extremo a los Síndromes Colestasicos que incluyen CBP y Colangitis Esclerosante Primaria y en el
otro extremo a la HAI. En el intermedio los Síndromes de "Overlap" o Superposición y Colangitis
Autoinmune, (Figura 3). Estas enfermedades comparten mecanismos patogénicos. De allí la complejidad
para el diagnóstico y la variabilidad en la respuesta al tratamiento. En la CBP las células blanco del
ataque inmunológico son las epiteliales de los conductos biliares. En la Hepatitis Autoinmune los
hepatocitos son las células lesionadas por el sistema inmune(4,5). El objetivo nuestra presentación fue
destacar el abordaje diagnóstico de un paciente con sospecha clínica de enfermedad hepática autoinmune
colestatica.

Representación del espectro de las enfermedades autoinmunes del hígado, que situa en un extremo
la Cirrosis biliar primaria (CBP) y en el otro extremo a la Hepatits Autoinmune (HAI). En el
intermedio síndrome de superposición y Colangitis autoinmune.

El concepto de Colangitis Autoinmune fue introducido en 1987 por Brunner et al(3) para describir el
caso de 3 mujeres con hallazgos histológicos típicos de Cirrosis Biliar Primaria con anticuerpos Anti-
mitocondriales negativos. La CPRE era normal y el tratamiento con esteroides y azatrioprina fue
exitoso.Posteriormente al mejorar los métodos de determinación de anticuerpos, Ben-Ari et al,
describieron 4 pacientes con AMA negativos y hallazgos histológicos de CBP, reafirmando el concepto
de "Inmuno Colangitis"(7).

Han sido descritos casos de pacientes con hallazgos histológicos típicos de CBP con AMA negativos.
La incidencia de CBP con AMA- negativos en diversas series es de un 5 a 10%(6). Para este grupo de
pacientes se ha utilizado el término "Colangitis Autoinmune o Inmuno Colangitis", para diferenciarlos de
aquellos con CBP. Sin embargo para algunos autores los pacientes con CBP AMA positivo y aquellos
con AMA negativo, presentan un curso clínico parecido, la historia natural es similar, los hallazgos en la
biopsia hepática son indistinguibles y el uso de Acido Ursodeoxicólico induce mejoría clínica y
bioquímica, por lo que los pacientes con Colangitis Autoinmune son catalogados como un subgrupo de
pacientes con CBP con AMA negativos y hallazgos histológicos no típicos de CBP sino de Hepatitis
Autoimune(8).

Los pacientes con Colangitis Autoinmune tienen anticuerpos contra la anhidrasa carbónica positivos.
Está enzima presente en las células de los conductos biliares y la producción de anticuerpos en contra de
la misma es un marcador específico de enfermedad en la lesión biliar. Esto ha hecho pensar que la
Colangitis autoinmune es una entidad distinta de la CBP y no sólo una variante con AMA negativos(5).

Los criterios diagnósticos que han sido utilizados para definir a los pacientes con Colangitis
Autoinmune son los siguientes: 1) Inmunológicos: ANA y/o Antimúsculo Liso seropositivos (AML). 2)
Hipergammaglobulinemia. 3) Ausencia de Antimitocondriales. 4) Colestasis Clínica, por laboratorio y/o
cambios histológicos. 5) Serología para virus de hepatitis B y C negativa. 6) Ausencia de otra posible
causa de lesión hepática. 7) Biopsia hepática con marcada infiltración celular de las áreas portales y
lesión de los ductos biliares(1,4). Nuestra paciente cumplía con todos los criterios antes señalados.

Cada día se abandona más el concepto de que los pacientes con CAI son un subgrupo de CBP AMA
negativos. Basados en la evidencia, la tendencia actual es considerar la Colangitis Autoinmune como una
entidad individual con manifestaciones de expresión variable; sin embargo el reducido número de casos
reportados en la literatura y la variabilidad en la presentación clínica de estos pacientes hace difícil
establecer conclusiones definitivas(9).

La ausencia de EII, niveles más bajos de Fosfatasa Alcalina y títulos ANA positivos permite
diferenciar a los pacientes con Colangitis Autoinmune de aquellos con Colangitis Esclerosante Primaria.
En esta última la Colangiografía endoscópica es diagnóstica y la mayoría de los pacientes son de sexo
masculino.

Los pacientes con Colangitis Autoinmune son separados de los pacientes con Hepatitis Autoinmune
tipo 1 porque los primeros presentan mayor evidencia de Colestasis con niveles más altos de Fosfatasa
Alcalina; niveles más bajos de: AST, γ globulina e Inmunoglobulina G, títulos más bajos de ANA y anti -
músculo liso (Anti-SM) y por último un puntaje promedio menor de acuerdo con el Sistema Internacional
modificado para Hepatitis Autoinmune(6). En la Hepatitis Autoinmune los ductos biliares están respetados
(No hay ductopenia). Nuestra paciente mostraba un score de 10 puntos, bioquímica de colestasis y severa
lesión ductular en la biopsia de hígado, lo que la separaba del diagnóstico de Hepatitis Autoinmune.

En los Síndromes de Overlap y Hepatitis Autoinmune predomina el daño hepatocelular (Necrosis

lobular y confluente). Los hepatocitos expresan el antígeno HLA-DR. Al igual que en los síndromes de
superposición las biopsias hepáticas de los pacientes con Colangitis Autoinmune muestran lesión de la
trabécula limitante o hepatitis de interfase por lo que es difícil el diagnóstico diferencial. En nuestro caso
podría plantearse también el diagnóstico de Síndrome de Superposición, sin embargo, histológicamente
era llamativo el daño ductular por lo que el diagnóstico de Colangitis Autoinmune era más sustentable.
Para la distinción entre estas dos entidades serían necesarias pruebas de expresión antigénica y
determinación enzimática que solo están disponibles de manera experimental.

Los hallazgos histológicos del caso presentado se concluyeron como Colangitis Autoinmune. Había
signos de hepatitis crónica con actividad pero sin necrosis y predominaba la lesión ductular. Desde el
punto de vista histológico no era una cirrosis biliar primaria: no había granulomas, los ductos
interlobulillares no se vieron afectados y infiltrado inflamatorio estaba constituido principalmente por
Polimorfonucleares y mononucleares.

Los individuos con Colangitis Autoinmune responden en forma variable al tratamiento con ácido
Ursodeoxicolico y a los esteroides. Con este tratamiento pueden mejorar los hallazgos clínicos y de
laboratorio pero no los cambios histológicos según las publicaciones de casos clínicos. La escasa
respuesta a los esteroides es uno de los aspectos importantes a considerar al momento de diferenciar a
esta entidad de la HAI(1,8). Geubel et al en 1976 sugirieron que en los casos de confusión diagnóstica se
probará la respuesta terapeútica con prednisolona para distinguir entre HAI y CBP (2).

Los primeros casos descritos de Colangitis Autoinmune fueron tratados con Prednisona mostrando
favorable respuesta clínica y bioquímica. Las biopsias mostraron reducción de la inflamación pero el
daño ductular persistió(8). En una serie se dividieron los pacientes para recibir los siguientes esquemas de
tratamiento: un grupo recibió ácido Ursodeoxicolico en forma exclusiva, un segundo grupo solo
Prednisona, un paciente recibió Prednisona, Azatriopina más Ursodeoxicolico y el último grupo no
recibió tratamiento. En el curso de 12 meses los pacientes con Colangitis Autoinmune respondieron
pobremente al tratamiento con esteroides cuando se compararon con los pacientes con HAI. La respuesta
al tratamiento con esteroides y Ursodeoxicolico fue discreta y comparable a la alcanzada por el grupo de
pacientes con Cirrosis Biliar Primaria AMA +. En nuestro caso la respuesta al tratamiento con Urso y
esteroides fue notoria.

En conclusión la Colangitis Autoinmune es una enfermedad hepática de causa desconocida, con

hallazgos clínicos, de laboratorio de colestasis con autoanticuerpos y cambios histológicos de Hepatitis
Autoinmune. La tendencia actual es considerarla como una entidad clínica individual. La respuesta al
tratamiento con esteroides y Urso ha sido variable en las diferentes series por lo que una prueba
terapéutica esta justificada y sustentada en los estudios de casos clínicos. Son necesarios futuras
investigaciones para fijar criterios diagnósticos que puedan estandarizarse.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Terracciano L, Patzina R, Lehmann F, et al. A Spectrum of histopathologic findings in autoimmune

liver disease. Am J Clin Pathol. 2000; 114: 705 - 711.

2. Goodman Z, McNally P, Davis D, et al. Autoimmune Cholangitis: A Variant of Primary Biliary

Cirrhosis. Clinicpathologic and Serologic Correlations in 200 cases. Dig Dis Sci 40; 6: 1232-1242.

3. Michielletti P, Wanless IR, Katz A, et al. Antimitochondrial antibody negative primary biliary
cirrhosis: a distinct syndrome of autoimmune cholangitis. Gut 1994; 35: 260-265.

4. Lohse A, Meyer K, Franz B, et al. Characterization of the Overlap Syndrome of primary biliary
cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: Evidence for it being a hepatitic form of PBC en genetically
susceptible individuals. Hepatology 1999; 29: 1078-1084.

5. Cazja A. Frecuency and Nature of the Variant Syndromes of Autoinmmune Liver Disease. Hepatology
1998; 28: 360-365.

6. Heathcote Jenny. Autoimmune Cholangitis. Gut. Leading article. 1997; 40: 440-442.

7. Ben Ari Z, Dhillon A and Sherlock S. Autoimmune Cholangiopathy: Part of the spectrum of
autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology 1993; 18: 10-15.
8. Kaplan MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1998; 335: 1570-1580.

9. Heathcote J. Management of Primary Biliary Cirrhosis. Hepatology 2000; 31(13): 1005-1013.

10. Chauzquilleres O, Wendium D, Serfaty L, et al. Primary Biliary Cirrhosis - Autoimmune hepatitis
Overlap Syndrome: Clinical Features and Response to therapy. Hepatology 1998; 28: 296-301.

11. Alvarez P, Berg F, Bianchi B, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of
criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 1999;31(14): 929-938.

12. Desmet V, Gerber M, Hoofnagle J, et al. Classification of Chronic Hepatitis: Diagnosis, Grading and
Staging. Hepatology 1994; 19: 1513-1520.

13. Gordon SC et al. Antibodies to carbonic anhydrase in patients with immune cholangiopathies.
Gastroenterology 1995; 108: 1802.

14. Lacerda M, Ludwing J, Dickson E, et al. Antimitochondrial Antibody- Negative Primary Biliary
Cirrhosis. Am J of Gastroenterology. 90; 2: 247-250.

15. Gordon SC, Quattrociocchi-Longe TM, Khan BA, et al. Antibodies to carbonic anhydrase en patients
with immune cholangiopathies. Gastroenterology 1995; 108: 1802-1809.

16. Czaja A, Carpenter A, Santrach P, et al. Autoimmune Cholangitis Within the Spectrum of
Autoinmmune Liver Disease. Hepatology 2000; 31:1231-1238.

COLANGITIS AUTOINMUNE.
REPORTE DE UN CASO

V Casado1, JC González, M Garassini Ch, C Louis2, ME Ruiz3 y L Caniche1.

1
Residente del Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario de Caracas.
2
Adjunto del Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario de Caracas.
3
Adjunto del Servicio de Patología Digestiva. Instituto de Anatomía Patológica UCV.

RESUMEN

La Colangitis Autoinmune es una enfermedad hepática de causa desconocida, con hallazgos clínicos,
de laboratorio y cambios histológicos de colestasis. Algunos la consideran sinónimo de cirrosis biliar
primaria con anticuerpos Anti mitocondriales (AMA) negativos. Aún no existe consenso en su definición
como entidad individual. Sin embargo han sido publicados numerosos estudios con el objetivo de
unificar criterios. Las pruebas de Inmunohistoquímica, la determinación de la expresión de moléculas de
histocompatibilidad y recientemente la identificación de anticuerpos contra la enzima anhidrasa
carbónica, han facilitado la caracterización de la Colangitis Autoinmune como una enfermedad hepática
autoinmune distinguible de las otras y no simplemente un subtipo de Cirrosis biliar primaria con
anticuerpos antimitocondriales negativos. Se presenta la clínica, el diagnóstico, hallazgos
colangiográficos e histológico y el manejo terapéutico de una paciente de 33 años con diagnóstico
histológico de Colangitis Autoinmune.

Palabras Clave: Colangitis Autoinmune, Cirrosis biliar primaria, Hepatitis autoinmune.

ABSTRACT

Autoimmune Cholangitis is a disease of unknown etiology, with clinical, biochemical and histological
findings of colestasis.Autoimmune Cholangitis has been considered a Primary Biliary Cirrhosis without
Antimitochondrial Antibodies. It is a disease that lacks uniform diagnostic criteria. Advances in
biochemistry, inmmunology, and pathology has facilitated to determine the place of autoimmune
colangitis in the spectrum of autoimmune liver disease.We report a case of a 33 year-old woman with
symptoms, laboratory and histological features of Autoinmune Cholangitis.

Key Words: Autoimmune Cholangitis, Primary biliary cirrhosis, Autoimmune hepatitis.

INTRODUCCIÓN

Dentro del espectro de las enfermedades autoinmunes del hígado la Cirrosis Biliar Primaria (CBP) y la
Hepatitis Autoinmune tipo 1 (HAI) son las entidades mejor definidas de acuerdo con criterios clínicos y
patológicos. Por esta razón se ha situado en un extremo a la Cirrosis Biliar Primaria y a la Colangitis
Esclerosante Primaria (CEP), como síndromes colestasicos por lesión de ductos biliares; En el otro
extremo a la Hepatitis autoinmune caracterizada por lesión hepatocelular. Los Síndromes de "Overlap" o
superposición constituyen el punto intermedio e incluye pacientes que tienen hallazgos clínicos,
serológicos e histológicos tanto de CBP como de HAI(1). La Colangitis Autoinmune, InmunoColangitis o
Colangiopatía Inmune es una entidad recientemente descrita como parte de estas enfermedades y hasta la
fecha no existe acuerdo sobre su definición, de hecho es considerada por algunos autores como una
variante de la Cirrosis biliar primaria (CBP)(2), de la Hepatitis autoinmune (HAI), como un híbrido de
ambas. Recientemente se maneja el concepto de que la CAI es enfermedad distinguible de las anteriores,
con límites bien establecidos(3).

CASO CLÍNICO

Paciente femenino de 35 años de edad, quien consulta por presentar dolor abdominal de inicio
insidioso, difuso, tipo cólico, de leve a moderada intensidad, no relacionado con las comidas, además
flatulencias y dispepsia de cuatro meses de evolución. Al interrogatorio la paciente niega prurito,
ictericia, astenia y cambio del hábito intestinal.

Antecedente de Hepatitis Viral en la infancia sin determinación serológica y Eritema nodoso 6 años
previos a su evaluación. Examen físico: normal. Laboratorio: Hemoglobina: 11.7 gr/dl, Hcto: 37%.
(Anemia normocítica hipocrómica leve). Aminotransferasas: AST: 96 U/L; ALT: 210 U/L (VN: < 40
U/L), alcanzando un máximo de 365 U/L la AST y 525 U/L la ALT. Fosfatasa alcalina: 540 U/L (V.N:
ALP: < 128 U/L) valor máximo alcanzado: 1245 U/L; γ glutamiltransferasa (GGT) 473 U/L (V.N: 4-53
U/L), bilirrubina normal. Proteínas totales: 10.4 g/dl (V.N: 6.0–8.0 g/dl), Albúmina: 2.8 g/dl (V.N: 3.5 -
5.2), Globulinas: 7.6 g/dl (V.N: 2.3 - 3.5 g/dl). Tiempo de Trombina; control: 11.9 / paciente: 12.7 (razón
1.06), Tiempo de Protrombina; control: 29 / paciente: 30. Serología para hepatitis B y C: Negativa. HIV
negativo y VDRL no reactivo. Serología para hepatitis A: IgG positiva. Inmunoserológicos: Anticuerpos
Anti- Mitocondriales negativo; Anticuerpos Anti- músculo liso Positivo; Anticuerpos Antinucleares
positivo, patrón difuso +2 y patrón moteado +2. Inmunoglobulina G total elevada (4040 mg/dl).

Ultrasonido abdominal: Hígado de ecopatrón homogéneo, detalle vascular conservado.

Hepatomegalia. Vías biliares intrahepáticas izquierdas levemente dilatadas. Resto del estudio normal.
Endoscopia Digestiva Superior: Esófago normal sin la presencia de varices, Gastritis antral.
Diagnóstico histológico: Gastritis antral crónica moderada. Helicobacter pylori presente. Endoscopia
Digestiva Inferior Pancolitis. Biopsia: colitis inespecífica.

Colangio - Pancreatografía Retrograda Endoscópica (CPRE): Discreta dilatación de las vías

biliares intrahepáticas predominantemente las izquierdas, de bordes irregulares, (Figura 1).
 Biopsia hepática por punción: Arquitectura trabecular levemente distorsionada. Los Hepatocitos
exhiben balonamiento leve. Espacios porta expandidos con infiltrado inflamatorio de mononucleares y
polimorfonucleares. Alteración del epitelio ductular. Lesión de la trabécula limitante (hepatitis de
interfase). Sinusoides dilatados y congestivos. Conclusión: Hepatitis crónica con actividad moderada y
lesión del epitelio ductular. Dilatación sinusoidal. Probable Colangitis Autoinmune. La coloración con
Rodanina no fue concluyente, (Figura 2).

A) Distorsión lobulillar. Daño hepatocelular acentuado. (H-E 10x). B) Espacio porta con
proliferación y lesión ductular. C) Expansión de espacio porta con inflamación y fibrosis (H-E). D)
Fibrosis portal y parenquimatosa marcada. Tricrómico de Masson (10x). E) Daño hepatocelular
acentuado. Transformación pseudoacinar del parenquima. F) Detalle de un espacio porta. Fibrosis
portal.

Basados en los criterios clínicos y bioquímicos de colestasis, en la presencia de autoanticuerpos

ANA y Anti Músculo liso positivos así como biopsia hepática con lesión ductular y hepatitis de interfase,
establecimos el diagnóstico de Colangitis Autoinmune y se inició tratamiento con ácido ursodeoxicolico
300mg dos veces al día y Prednisona esquema inicial 50 mg/día con disminución gradual de la dosis
hasta al alcanzar dosis de 5 mg/día. La respuesta al tratamiento fue notoria y se obtuvo mejoría desde el
punto de vista clínico y de la bioquímica hepática, (Tabla 1).
 Tabla 1

Antes Despuésdel
Parámetro tratamiento
del tratamiento
Octubre 2002
Mayo 2002
Hemoglobina 11.7 gr/dl 10.7 gr/dl

Hcto 37% 33%

Leucocitos 7.800 9.400

Plaquetas 316.000 362.000

Glicemia 82 mg/dl 51 mg/dl

Creatinina 1.0 mg/dl 1.2 mg/dl

ALP 362 U/L 42 U/L

GGT 473 U/L 22 U/L

AST 96 U/L 14 U/L

ALT 210 U/L 11 U/L

BT 1.0 0.5

BD 0.45 0.2

BI 0.55 0.3

Proteínas 8.9 g/dl 7.8 g/dl

Totales
3.3 g/dl 3.6 g/dl
Albúmina
5.6 g/dl 4.2 g/dl
Globulina

DISCUSIÓN

El diagnóstico de las enfermedades autoinmunes del hígado representa un reto para el gastroenterólogo
y el patólogo. Durante las últimas décadas han habido significativos avances en bioquímica, inmunología
y patología que han facilitado la distinción entre estas enfermedades. La Cirrosis Biliar Primaria y
Hepatitis Autoinmune son las entidades mejor descritas dentro del espectro. Así, muchos autores sitúan
en un extremo a los Síndromes Colestasicos que incluyen CBP y Colangitis Esclerosante Primaria y en el
otro extremo a la HAI. En el intermedio los Síndromes de "Overlap" o Superposición y Colangitis
Autoinmune, (Figura 3). Estas enfermedades comparten mecanismos patogénicos. De allí la complejidad
para el diagnóstico y la variabilidad en la respuesta al tratamiento. En la CBP las células blanco del
ataque inmunológico son las epiteliales de los conductos biliares. En la Hepatitis Autoinmune los
hepatocitos son las células lesionadas por el sistema inmune(4,5). El objetivo nuestra presentación fue
destacar el abordaje diagnóstico de un paciente con sospecha clínica de enfermedad hepática autoinmune
colestatica.

Representación del espectro de las enfermedades autoinmunes del hígado, que situa en un extremo
la Cirrosis biliar primaria (CBP) y en el otro extremo a la Hepatits Autoinmune (HAI). En el
intermedio síndrome de superposición y Colangitis autoinmune.

El concepto de Colangitis Autoinmune fue introducido en 1987 por Brunner et al(3) para describir el
caso de 3 mujeres con hallazgos histológicos típicos de Cirrosis Biliar Primaria con anticuerpos Anti-
mitocondriales negativos. La CPRE era normal y el tratamiento con esteroides y azatrioprina fue
exitoso.Posteriormente al mejorar los métodos de determinación de anticuerpos, Ben-Ari et al,
describieron 4 pacientes con AMA negativos y hallazgos histológicos de CBP, reafirmando el concepto
de "Inmuno Colangitis"(7).

Han sido descritos casos de pacientes con hallazgos histológicos típicos de CBP con AMA negativos.
La incidencia de CBP con AMA- negativos en diversas series es de un 5 a 10%(6). Para este grupo de
pacientes se ha utilizado el término "Colangitis Autoinmune o Inmuno Colangitis", para diferenciarlos de
aquellos con CBP. Sin embargo para algunos autores los pacientes con CBP AMA positivo y aquellos
con AMA negativo, presentan un curso clínico parecido, la historia natural es similar, los hallazgos en la
biopsia hepática son indistinguibles y el uso de Acido Ursodeoxicólico induce mejoría clínica y
bioquímica, por lo que los pacientes con Colangitis Autoinmune son catalogados como un subgrupo de
pacientes con CBP con AMA negativos y hallazgos histológicos no típicos de CBP sino de Hepatitis
Autoimune(8).

Los pacientes con Colangitis Autoinmune tienen anticuerpos contra la anhidrasa carbónica positivos.
Está enzima presente en las células de los conductos biliares y la producción de anticuerpos en contra de
la misma es un marcador específico de enfermedad en la lesión biliar. Esto ha hecho pensar que la
Colangitis autoinmune es una entidad distinta de la CBP y no sólo una variante con AMA negativos(5).

Los criterios diagnósticos que han sido utilizados para definir a los pacientes con Colangitis
Autoinmune son los siguientes: 1) Inmunológicos: ANA y/o Antimúsculo Liso seropositivos (AML). 2)
Hipergammaglobulinemia. 3) Ausencia de Antimitocondriales. 4) Colestasis Clínica, por laboratorio y/o
cambios histológicos. 5) Serología para virus de hepatitis B y C negativa. 6) Ausencia de otra posible
causa de lesión hepática. 7) Biopsia hepática con marcada infiltración celular de las áreas portales y
lesión de los ductos biliares(1,4). Nuestra paciente cumplía con todos los criterios antes señalados.

Cada día se abandona más el concepto de que los pacientes con CAI son un subgrupo de CBP AMA
negativos. Basados en la evidencia, la tendencia actual es considerar la Colangitis Autoinmune como una
entidad individual con manifestaciones de expresión variable; sin embargo el reducido número de casos
reportados en la literatura y la variabilidad en la presentación clínica de estos pacientes hace difícil
establecer conclusiones definitivas(9).

La ausencia de EII, niveles más bajos de Fosfatasa Alcalina y títulos ANA positivos permite
diferenciar a los pacientes con Colangitis Autoinmune de aquellos con Colangitis Esclerosante Primaria.
En esta última la Colangiografía endoscópica es diagnóstica y la mayoría de los pacientes son de sexo
masculino.

Los pacientes con Colangitis Autoinmune son separados de los pacientes con Hepatitis Autoinmune
tipo 1 porque los primeros presentan mayor evidencia de Colestasis con niveles más altos de Fosfatasa
Alcalina; niveles más bajos de: AST, γ globulina e Inmunoglobulina G, títulos más bajos de ANA y anti -
músculo liso (Anti-SM) y por último un puntaje promedio menor de acuerdo con el Sistema Internacional
modificado para Hepatitis Autoinmune(6). En la Hepatitis Autoinmune los ductos biliares están respetados
(No hay ductopenia). Nuestra paciente mostraba un score de 10 puntos, bioquímica de colestasis y severa
lesión ductular en la biopsia de hígado, lo que la separaba del diagnóstico de Hepatitis Autoinmune.

En los Síndromes de Overlap y Hepatitis Autoinmune predomina el daño hepatocelular (Necrosis

lobular y confluente). Los hepatocitos expresan el antígeno HLA-DR. Al igual que en los síndromes de
superposición las biopsias hepáticas de los pacientes con Colangitis Autoinmune muestran lesión de la
trabécula limitante o hepatitis de interfase por lo que es difícil el diagnóstico diferencial. En nuestro caso
podría plantearse también el diagnóstico de Síndrome de Superposición, sin embargo, histológicamente
era llamativo el daño ductular por lo que el diagnóstico de Colangitis Autoinmune era más sustentable.
Para la distinción entre estas dos entidades serían necesarias pruebas de expresión antigénica y
determinación enzimática que solo están disponibles de manera experimental.

Los hallazgos histológicos del caso presentado se concluyeron como Colangitis Autoinmune. Había
signos de hepatitis crónica con actividad pero sin necrosis y predominaba la lesión ductular. Desde el
punto de vista histológico no era una cirrosis biliar primaria: no había granulomas, los ductos
interlobulillares no se vieron afectados y infiltrado inflamatorio estaba constituido principalmente por
Polimorfonucleares y mononucleares.

Los individuos con Colangitis Autoinmune responden en forma variable al tratamiento con ácido
Ursodeoxicolico y a los esteroides. Con este tratamiento pueden mejorar los hallazgos clínicos y de
laboratorio pero no los cambios histológicos según las publicaciones de casos clínicos. La escasa
respuesta a los esteroides es uno de los aspectos importantes a considerar al momento de diferenciar a
esta entidad de la HAI(1,8). Geubel et al en 1976 sugirieron que en los casos de confusión diagnóstica se
probará la respuesta terapeútica con prednisolona para distinguir entre HAI y CBP (2).

Los primeros casos descritos de Colangitis Autoinmune fueron tratados con Prednisona mostrando
favorable respuesta clínica y bioquímica. Las biopsias mostraron reducción de la inflamación pero el
daño ductular persistió(8). En una serie se dividieron los pacientes para recibir los siguientes esquemas de
tratamiento: un grupo recibió ácido Ursodeoxicolico en forma exclusiva, un segundo grupo solo
Prednisona, un paciente recibió Prednisona, Azatriopina más Ursodeoxicolico y el último grupo no
recibió tratamiento. En el curso de 12 meses los pacientes con Colangitis Autoinmune respondieron
pobremente al tratamiento con esteroides cuando se compararon con los pacientes con HAI. La respuesta
al tratamiento con esteroides y Ursodeoxicolico fue discreta y comparable a la alcanzada por el grupo de
pacientes con Cirrosis Biliar Primaria AMA +. En nuestro caso la respuesta al tratamiento con Urso y
esteroides fue notoria.

En conclusión la Colangitis Autoinmune es una enfermedad hepática de causa desconocida, con

hallazgos clínicos, de laboratorio de colestasis con autoanticuerpos y cambios histológicos de Hepatitis
Autoinmune. La tendencia actual es considerarla como una entidad clínica individual. La respuesta al
tratamiento con esteroides y Urso ha sido variable en las diferentes series por lo que una prueba
terapéutica esta justificada y sustentada en los estudios de casos clínicos. Son necesarios futuras
investigaciones para fijar criterios diagnósticos que puedan estandarizarse.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Terracciano L, Patzina R, Lehmann F, et al. A Spectrum of histopathologic findings in autoimmune

liver disease. Am J Clin Pathol. 2000; 114: 705 - 711.

2. Goodman Z, McNally P, Davis D, et al. Autoimmune Cholangitis: A Variant of Primary Biliary

Cirrhosis. Clinicpathologic and Serologic Correlations in 200 cases. Dig Dis Sci 40; 6: 1232-1242.

3. Michielletti P, Wanless IR, Katz A, et al. Antimitochondrial antibody negative primary biliary
cirrhosis: a distinct syndrome of autoimmune cholangitis. Gut 1994; 35: 260-265.

4. Lohse A, Meyer K, Franz B, et al. Characterization of the Overlap Syndrome of primary biliary
cirrhosis (PBC) and autoimmune hepatitis: Evidence for it being a hepatitic form of PBC en genetically
susceptible individuals. Hepatology 1999; 29: 1078-1084.

5. Cazja A. Frecuency and Nature of the Variant Syndromes of Autoinmmune Liver Disease. Hepatology
1998; 28: 360-365.

6. Heathcote Jenny. Autoimmune Cholangitis. Gut. Leading article. 1997; 40: 440-442.

7. Ben Ari Z, Dhillon A and Sherlock S. Autoimmune Cholangiopathy: Part of the spectrum of
autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology 1993; 18: 10-15.

8. Kaplan MM. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1998; 335: 1570-1580.

9. Heathcote J. Management of Primary Biliary Cirrhosis. Hepatology 2000; 31(13): 1005-1013.

10. Chauzquilleres O, Wendium D, Serfaty L, et al. Primary Biliary Cirrhosis - Autoimmune hepatitis
Overlap Syndrome: Clinical Features and Response to therapy. Hepatology 1998; 28: 296-301.

11. Alvarez P, Berg F, Bianchi B, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of
criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology 1999;31(14): 929-938.

12. Desmet V, Gerber M, Hoofnagle J, et al. Classification of Chronic Hepatitis: Diagnosis, Grading and
Staging. Hepatology 1994; 19: 1513-1520.

13. Gordon SC et al. Antibodies to carbonic anhydrase in patients with immune cholangiopathies.
Gastroenterology 1995; 108: 1802.

14. Lacerda M, Ludwing J, Dickson E, et al. Antimitochondrial Antibody- Negative Primary Biliary
Cirrhosis. Am J of Gastroenterology. 90; 2: 247-250.

15. Gordon SC, Quattrociocchi-Longe TM, Khan BA, et al. Antibodies to carbonic anhydrase en patients
with immune cholangiopathies. Gastroenterology 1995; 108: 1802-1809.

16. Czaja A, Carpenter A, Santrach P, et al. Autoimmune Cholangitis Within the Spectrum of
Autoinmmune Liver Disease. Hepatology 2000; 31:1231-1238.

© 2011 Sociedad Venezolana de Farmacológia y Farmacológia Clínica y Terapéutica.

Universidad Central de Venezuela. Facultad de Medicina. Comisión de Publicaciones de la

Facultad de Medicina, Edificio del Decanato, Oficina 50 P.B.

veloscom@cantv.net