Farmacología - Tema 15 02/12/2014

Prof. Barrachina Paula Melero

FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA

15 (I) ENDOCRINO (I): TIROIDES Y
HORMONAS QUE REGULAN EL CALCIO
2-12-14 Profesora: Barrachina Paula Melero Guardia FARMACOLOGÍA

Índice:

1. INTRODUCCIÓN

1.1. Concepto de hormona

1.2. Función de las hormonas
1.3. Interés farmacológico
1.4. Regulación de la secreción hormonal

2. TIROIDES

2.1. Hormona adenohipofisaria TSH o Tirotropina

2.2. Hormonas T3 y T4
2.3. Efectos hormonas tiroideas
2.4. Alteraciones de las funciones tiroideas
2.4.1. Hipotiroidismo
2.4.2. Hipertiroidismo

3. HORMONAS QUE REGULAN EL CALCIO

3.1. PTH
3.2. Vitamina D
3.3. Calcitonina
3.4. Fármacos empleados en enfermedades óseas

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1. INTRODUCCIÓN

1.1. Concepto de hormona

Son sustancias químicas que se liberan de forma endocrina al torrente circulatorio, por el cual
circulan a los distintos territorios del organismo (cualquier lugar del cuerpo) y actúan sobre las
dianas en las que ejercen sus efectos.

1.2. Función de hormonas

Mediadores biológicos que presentan la función global de regular el crecimiento y función de

órganos sobre los que actúa, entre otras acciones.

1.3. Interés farmacológico

 Terapia sustitutiva (administración exógena de hormonas o análogos de hormonas)

en situaciones de déficit endógeno hormonal.
 Fármacos antagonistas en situaciones de hipersecreción hormonal.
 Diagnóstico: fundamentalmente las hormonas hipotalámicas se usan para el
diagnóstico de ciertas patologías como retraso en el crecimiento de un niño. Este
punto no lo vamos a estudiar este año en farmacología.

1.4. Regulación de la secreción hormonal

La mayoría de hormonas siguen la regulación del eje hipotálamo-hipofisario.

 Hipófisis anterior o adenohipófisis: Sintetiza y libera las hormonas TSH, ACTH, FSH y
LH, GH, PRL y endorfinas.
 Hipófisis posterior o neurohipófisis: Almacena y libera las hormonas ADH y oxitocina.

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En esta diapositiva aparecen las distintas glándulas endocrinas, las hormonas que segregan y
las funciones de dichas hormonas.

2. HORMONAS TIROIDEAS

Las hormonas tiroideas son sintetizadas en la

glándula tiroides, bajo la influencia de una
hormona de origen hipofisario (hipófisis
anterior): la tirotropina (TSH), cuya liberación
es estimulada por la TRH hipotalámica.
Las hormonas tiroideas son sintetizadas en
respuesta a diferentes estímulos, por
ejemplo: frío, trauma o estrés.
A su vez, su síntesis es inhibida por otros
estímulos como un exceso de iodo, la
presencia de algunos fármacos, o el iodo
radioactivo, entre otros.

Del mismo modo los niveles elevados de hormonas en plasma ejercen un efecto inhibidor
(feedback negativo) sobre el hipotálamo y/o hipófisis (dependiendo de la hormona).

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2.1. Hormona adenohipofisaria TSH o Tirotropina

La TSH estimula todos los pasos de la síntesis de hormonas tiroideas en la glándula tiroides.

El siguiente esquema representa la síntesis y liberación normal de hormonas tiroideas que

tiene lugar a nivel de la célula folicular del tiroides:

1º. El yodo es captado a partir de un transportador

2º. El ion yoduro gracias a un enzima que es la tiroperoxidasa y en presencia de H2O2 va

a ser incorporado a los residuos tirosina de la proteína tiroglobulina. Mediante esta
yodación se van a constituir los residuos MIT (monoyodotirosina) o DIT (diyodotirosina)
que serán la base de la formación de las hormonas tiroideas.

3º. Estos residuos se yodan a nivel del lumen folicular, son captados por endocitosis al
interior de la célula y finalmente las hormonas T3 y T4 son liberadas al plasma.

4º. Estas hormonas que se están sintetizando continuamente se almacenan en vesículas

y se van liberando al plasma de forma progresiva.

La TSH favorece:

 La captación de yoduro a nivel de un transportador específico presente en la célula

folicular.
 La transcripción de los genes de la tiroperoxidasa y la tiroglobulina: la tiroperoxidasa es
un enzima que oxidara al yodo, y una vez oxidado también hará que yodice los residuos
de tirosina de la tiroglobulina, la cual es una glucoproteína con 120 residuos de tirosina.

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 Formación de H2O2 necesaria para la oxidación del os residuos de tirosina.

 La endocitosis y proteólisis de tiroglobulina.
 La secreción de T3 Y T4.
 El flujo sanguíneo a través de la glándula.

2.2. Hormonas T3 y T4

 T4 (Tiroxina): Yodada en 4 puntos. Mayor semivida pero menor actividad

que T3 (menos afinidad por activar el receptor)..
 T3 (Triyodotironina): Yodada en 3 puntos.
 La mayor parte de la T4 es transformada a T3 en tejidos periféricos.

2.3. Mecanismo de acción

Al ser hormonas liposolubles, sus receptores se encuentran en el núcleo celular, y por tanto se
unen al ADN (TRE) es la región reguladora de genes específicos para estimular la transcripción
de genes que tiene que ver con todas aquellas acciones que estas hormonas son capaces de
regular.
Por este motivo, con un tratamiento hormonal no cabe esperar que se vean los efectos a las
pocas horas de haberlo comenzado. La transcripción de genes lleva su tiempo.
Además, en el caso particular de las hormonas tiroideas, éstas se encuentran ya sintetizadas y
almacenadas en la célula folicular de la glándula (como veíamos en el esquema), con lo cual si
lo que queremos es bloquear el efecto de estas hormonas, habrá que esperar a que se vacíe
el pool de reserva.
Como efectos, estas hormonas:

 Incrementan el metabolismo de hidratos de carbono, grasas y proteínas en la mayoría de

tejidos.
 Elevan el consumo de oxígeno y la producción de calor.
 Regulan el desarrollo y crecimiento.
 Son necesarias para el desarrollo y la maduración del SNC. A los 11 días de vida se les
hace la prueba para detectar que los niveles de hormonas tiroideas son los adecuados.

2.4. Alteraciones de las funciones tiroideas

2.4.1. Hipotiroidismo

 Actividad reducida de hormonas tiroideas.

 Son personas que no sintetizan estas hormonas en cantidades adecuadas para realizar las
funciones previamente comentadas.
 El funcionamiento de la glándula está atenuado, disminuido o anulado.

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 Normalmente se trata de una enfermedad inmunológica. El hipotiroideo es una persona

que ha generado anticuerpos frente a su glándula tiroides.

Manifestaciones:

 Metabolismo basal lento.

 Discurso lento.
 Voz ronca y profunda.
 Bradicardia.
 Aumentada o gran sensibilidad al frio.

Tratamiento:
El tratamiento para estos casos será la administración de hormonas tiroideas (tanto de T3
como de T4) vía oral.

Farmacocinética:

Ambas hormonas comparten algunas características:

 Se administran vía oral:
 Absorción duodenal.
 Biodisponibilidad oral: 80% (T4) y 95% (T3).
 Se transportan en plasma unidas a una proteína plasmática especifica: TBG

Particularidades de cada una:

A. Levotiroxina (T4):

 Conversión periférica en T3 por la desyodasa: quita un átomo de yodo de la T4 formando

la T3.
 Elevada unión a proteínas plasmáticas.
 Larga semivida biológica: 6-7 días.
 Niveles plasmáticos estables.
 Hormona de elección en un hipotiroidismo estándar, normalmente basta con una
administración al día.

B. Liotironina (T3 – triyodotironina):

 Tiene vida plasmática corta: < a 2 días.

 Pero es de acción más rápida.
 Es útil en el coma mixedematoso.
 Es más eficaz.

La T4 tiene una semivida algo más prolongada que T3, sin embargo T3 es más activa ante sus
receptores. Por tanto nos conviene administrar T4 en situaciones en que no necesitamos T3

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inmediata, como por ejemplo en el hipotiroidismo crónico; o usaremos T3 en casos bruscos

donde se necesita T3 inmediata, como al tratar un coma mixedematoso.
Hay preparados que combinan T3 con T4, con lo cual se obtiene mayor rapidez de acción que
solo administrando T4, y mayor estabilidad que administrando solamente T3.
RAM:
En el tratamiento con estas hormonas no hay reacciones adversas medicamentosas.

2.4.2. Hipertiroidismo
Es el caso contrario al anterior, se trata de un exceso en la producción de estas hormonas
tiroideas.

Síntomas:

 Alta tasa metabólica.

 Aumento de temperatura y sudoración.
 Marcada sensibilidad al calor.
 Nerviosismo, temblor, taquicardia.
 Elevado apetito pero asociado con pérdida de peso.

Los diferentes orígenes del hipertiroidismo nos darán:

 Bocio tóxico nodular: es una neoplasia benigna y tiene tratamiento quirúrgico.

 Bocio tóxico difuso, bocio exoftálmico o enfermedad de Graves:

 Es una enfermedad autoinmune órgano-específica causada por

inmunoglobulinas estimulantes del tiroides.
 Su tratamiento es farmacológico (reducen esa excesiva actividad tiroidea).

Fármacos a usar en el bocio exoftálmico:

A. Tiourilenos o tionamidas

 Propiltiouracilo.
 Metimazol.
 Carbimazol: Pro-fármaco del metimazol.

Acciones: Van a disminuir la síntesis de hormonas tiroideas.

 Impiden la oxidación del yodo por parte de la tiroperoxidasa.

 Interfieren en la yodación del a tirosina.

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 En el caso particular del propiltiouracilo, además disminuye la desyodación periférica de

T4 a T3. Como comentamos antes, al haber un pool de reserva de hormonas tiroideas, los
beneficios del tratamiento no se verán hasta que desaparezcan todas las reservas de
hormonas. Con este fármaco estamos reduciendo ese tiempo ya que la T4 es la forma
menos activa y lo que hace es no convertirla a T3, lo cual se podría ver como una
reducción de los niveles de T3.

Farmacocinética:
Van a ser fármacos que se usan vía oral, y cuya respuesta clínica puede demorarse varias
semanas, ya que es necesario que los depósitos de T4 sean deplecionados.

Efectos secundarios:

 Agranulocitosis reversible con 1% de incidencia: suele aparecer durante los 3 primeros

meses de tratamiento, si aparece.
 Rash cutáneo: alteración cutánea, poco importante.
 Se ha visto sensibilidad cruzada entre propiltiouracilo y metimazol: esto quiere decir
que si un paciente presenta agranulocitosis al ser tratado con uno de los dos fármacos,
con toda seguridad el 2º fármaco también producirá agranulocitosis si es administrado
a este paciente. Efecto adverso poco frecuente pero importante como para
caracterizarlos durante los primeros meses de tratamiento.

B. Yodo y anión yoduro

Si bien el yodo es necesario para la síntesis de hormonas tiroideas, a concentraciones elevadas

(superiores a las fisiológicas) el yodo inhibe la actividad del tiroides y con ello la secreción de
hormonas de forma rápida.
El mecanismo que justifica este efecto sería por un lado, que el yodo disminuye la
vascularización de la glándula, y por otro, que bloquean el transportador para que el yodo
acceda a la célula folicular y en la yodación de la tirosina.
Además la administración de concentraciones elevadas de yodo actúa prácticamente de
inmediato, y no en semanas como pasa con los otros fármacos.
Aplicaciones:

 En el preoperatorio de tiroidectomía.
 Crisis tirotóxica.
 Protección de tiroides frente a la precipitación de yodo radiactivo en la atmósfera por
ejemplo tras un accidente nuclear.

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C. Yodo radiactivo / isótopo 131:

Se trata de otra herramienta farmacológica para disminuir la síntesis de estas hormonas.

De administración oral. Se introduce en pocos segundos al folículo tiroideo, se incorpora de
forma muy selectiva a la molécula de tiroglobulina, y una vez ahí, emite “partículas β
radiactivas” que ejercen efecto citotóxico sobre las células del parénquima tisular de la
glándula. Esto degrada la glándula impidiendo que secrete hormona.
Se usa en el tratamiento del hipertiroidismo a dosis dependientes del grado de captación de
yodo y del peso y tamaño de la glándula.

Efecto secundario:

 Posible hipotiroidismo: porque no podemos graduar cuanto dañamos la glándula para

hacerla que deje de funcionar.

3. HORMONAS IMPLICADAS EN METABOLISMO Y REMODELAMIENTO ÓSEO

El hueso además de la función estructural ejerce un papel importante en la homeostasis del

calcio y fosfatos.
El hueso está en un continuo proceso de remodelado. El remodelado óseo incluye la actividad
de osteoblastos y osteoclastos, el recambio de calcio y de fosfatos.
Todos estos procesos están regulados de forma fundamental por la actividad
fundamentalmente de tres hormonas: PTH, vitamina D (calcitriol) y calcitonina.
Por un lado, implica la resorción de matriz ósea por los osteoclastos. Los osteoclastos son
células multinucleadas que irán ingiriendo la matriz ósea.
Por otro lado hay células que están sintetizando nueva matriz: los osteoblastos.
Tanto unas como otras proceden de precursores de la médula ósea.

 La diferenciación de estos precursores hacia osteoclastos es regulada de forma

fundamental por la vitamina D (calcitriol), la PTH y citocinas como por ejemplo la IL-6.

 De forma paralela la diferenciación de estos precursores hacia osteoblastos es

regulada de forma fundamental por la PTH y algunas citocinas.

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En esta diapositiva pretende mostrar los mecanismos de reabsorción de los osteoclastos y los
de formación ósea mediados por osteoblastos. Estos procesos, normalmente se encuentra en
equilibrio.
Este equilibrio entre la actividad osteoclástica y la actividad osteoblástica determina la
homeostasis. Hay algunas circunstancias donde este equilibrio puede romperse. Por ejemplo
sabemos que los estrógenos ejercen un efecto inhibidor sobre la actividad de los
osteoclastos. Esto justifica que asociado a la menopausia el riesgo de osteoporosis en la
mujer es muy alto, pues caen los niveles de estrógenos y desaparece esa inhibición sobre los
osteoclastos.
Glucocorticoides efecto estimulante sobre los osteoclastos. Por tanto un efecto adverso de
los glucocorticoides es la osteoporosis.
El calcio y el fosforo son constituyentes esenciales del esqueleto, y la regulación de los niveles
de estos 2 elementos químicos se debe a la acción combinada de:

 PTH (paratohormona).
 Vitamina D.
 Calcitonina.

Normalmente el recambio de minerales óseos durante la remodelación involucra alrededor de

unos 700 mg de calcio diarios.

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3.1. PTH

 Es una hormona sintetizada en las glándulas paratiroides.

 Su principal estímulo es la disminución de los niveles del calcio plasmático.
 Acciones:
o A nivel renal: va a disminuir la excreción de calcio.
o A nivel óseo: va a movilizar el calcio desde el hueso al plasma pues favorece la
resorción ósea al estimula la actividad de osteoclastos.
o A nivel intestinal: de forma indirecta incrementará la absorción de calcio, función
mediada por la vitamina D.
 Es la principal hormona implicada en la síntesis de vitamina D activa.
 Esta hormona incrementa la concentración plasmática de calcio y disminuye la de
fosfatos.

Teriparatida:

 Se trata de un análogo estructural de la PTH que paradójicamente es capaz de favorecer

la formación de hueso a dosis bajas y de forma intermitente: se utiliza en el tratamiento
de la osteoporosis al incrementar la masa ósea.
 El mecanismo que no está claro: Parece tener relación con la secreción de unos ligandos
que favorece la actividad osteoblástica.  No necesario saber, estudios no confirmados.

3.2. Vitamina D

La obtenemos a partir del sol (rayos UV) o de la dieta (vitamina D o ergocalciferol).

Se trata de una prehormona, que necesita un paso hepático y un paso renal para generar la
hormona activa (calcitriol) que incrementará la absorción de calcio y fosfatos a nivel del
intestino.

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Tanto la vitamina D2 o ergocalciferol proveniente de la dieta, como la vitamina D3 o

colecalciferol se metabolizan a nivel hepático dando calciferol, y después a nivel renal (gracias
a la PTH) dando el metabolito más activo: el calcitriol.
Esto explica lo que hemos comentado antes de la actividad de la PTH a nivel intestina.

Utilidad de la vitamina D:

Se utiliza en situaciones donde la vitamina D sea deficitaria como en:

 Hipoparatiroidismo.
 Osteodistrofia renal o fallo renal crónico. Si el riñón no funciona con normalidad la
síntesis de vitamina D tampoco lo será.
 Osteomalacia (en adultos) o raquitismo (en niños).
 En osteoporosis no está muy clara su utilidad.

Farmacocinética:

Normalmente se administra a nivel oral, tiene absorción intestinal. Sí que hay que tener una
cierta monitorización del os niveles de Ca2+ por el riesgo de hipercalcemia.

R.A.M.: Hipercalcemia

 Debilidad
 Cansancio
 Fatiga

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 Poliuria
 Polidipsia
 Depósito de calcio en tejidos blandos

3.3. Calcitonina

Es secretada por el tiroides. Se encarga de inhibir la resorción ósea al inhibir la acción de los
osteoclastos óseo y a su vez disminuye la reabsorción de calcio a nivel renal: Tiene acciones
antagónicas con la PTH.
Su acción reducirá los niveles de calcio en plasma cuando están elevados, estimulo por el cual
se secreta.
Se utiliza la calcitonina humana sintética:
 Sacaltonina (calcitonina de salmón).
 Calcitonina humana sintética.

Aplicación:

Se usa en hipercalcemias, las cuales normalmente están asociadas a neoplasias, aunque

también podría ser debido a un exceso de hormona paratiroidea.

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3.4. Fármacos empleados en enfermedades óseas

Bifosfonatos: alendronato, ibandronato, zoledronato

Reducen la resorción ósea al inhibir la actividad osteoclástica. No forman nuevo hueso pero si
deisminuyen de forma significativa su elimincación.
Se trata de fármacos que se están utilizando en el momento actual para prevenir y tratar la
osteoporosis.
La administración es oral y no presentan buena biodisponibilidad, pero el porcentaje de
fármaco que accede al hueso va a ser captado por la matriz ósea gracias a que presentan gran
avidez por la matriz ósea.
Presentan una estructura química derivada del pirofosfato y gracias a ella, después de su
administración oral acceden y se integran en la matriz ósea formando complejos con el calcio.
El osteoclasto ingerirá el calcio unido al fármaco, y en el interior de la célula favorecerá la
apoptosis del osteoclasto. También inhiben el reclutamiento de los osteoclastos.
Además, estimulan la actividad de los osteoblastos.
Farmacocinética:

 Su administración debe ser oral en ayunas (biodisponibilidad baja).

 Tiene baja biodisponibilidad y elevada semivida de eliminación: acumulación en matriz
durante semanas, meses, años.
RAM:

 Tienen una gran capacidad de irritar y erosionar la mucosa del esófago y del estómago:
Tienen que administrarse en ayunas y con mucha agua, y el paciente tiene que estar
durante media hora en posición vertical después de la administración. Con esto evitamos
la aparición de úlceras evitando el contacto con el esófago.
 El uso prolongado está relacionado, aunque no demostrado, con algunos casos de
osteonecrosis mandibular y con cierto dolor óseo.

Usos:

Fármacos de elección para osteoporosis y para enfermedades malignas del hueso.

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