HEMATOLOGÍA CLÍNICA
ción intravascular diseminada) o localizada (grandes heman­
giomas, aneurisma aórtico), a su patogenia, a las enfermeda­
des asociadas o a sus consecuencias clínicas.
Coagulación intravascular diseminada (CID)
La definición del correspondiente subcomité de la Sociedad
Internacional de Trombosis y Hemostasia es la siguiente: «La
CID es un síndrome adquirido caracterizado por la activa­
ción intravascular de la coagulación, con pérdida de la lo­
calización y asociada a diversas causas. Puede ser originada
por una lesión en la microcirculación, y también causarla, la
cual, si es suficientemente grave, puede dar lugar a disfun­
ción orgánica»10.
Las consecuencias de la activación generalizada de la coa­
gulación son, por una parte, la depleción de las proteínas de la
coagulación y, también, de las plaquetas, lo que induce com­
plicaciones hemorrágicas, y, por otra parte, el depósito de fibri­
na en los vasos pequeños y medianos, lo cual conduce a su
progresiva obstrucción trombótica, pudiendo comprometer el
aporte de sangre a diversos órganos, contribuyendo, junto con
las alteraciones hemodinámicas y metabólicas propias del pro­
ceso patológico causante del cuadro, a su insuficiencia funcio­
nal (fallo orgánico). También puede ser causa de las necrosis
cutáneas y de la gangrena distal que se observan en casos gra­
ves de sepsis meningocócica (fig. 36.1).
[Activación sistémica de la coagulaciónj
I I
Consumo de factores de la coagulación Obstrucción de vasos pequeños
y de plaquetas y medianos por depósitos de fibrina
Fallo orgánico
Manifestaciones hemorrágicas Necrosis cutánea
Gangrena distal
Figura 36.1. Consecuencias clínicas de las formas de coagulación
intravascular diseminada.
1 Patogenia
En la mayor parte de casos, la patogenia de la CID debe ser
considerada dentro del marco de las respuestas inflamatorias
sistémicas, y en ella desempeñan un papel principal deter­
minadas citocinas, especialmente la interleucina 6 (IL-6) y el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Aunque la formación
de la trombina que da lugar al cuadro de consumo puede ser
debida, al menos parcialmente, a una directa liberación de
sustancias procoagulantes a partir de los tejidos, como ocu­
rriría en los traumatismos con afectación encefálica, en algu­
nos tipos de cáncer y en complicaciones obstétricas, la
causa principal de su formación, en la mayoría de casos, y
especialmente en la sepsis, es la síntesis y expresión del fac­
tor tisular (TF) por parte de los monocitos y, probablemente,
de las células endoteliales, inducida principalmente por la
IL-611. La activación de la coagulación, con formación de
depósitos de fibrina intravasculares, está favorecida por la
reducción de la actividad de sus inhibidores fisiológicos.
La de la antitrombina es secundaria a su consumo en la neu­
tralización de factores activados, a lo que se añade su degra­
Sü----------------------------
dación por la elastasa liberada por los neutrófilos activados, y
la reducción de su síntesis en caso de afectación funcional
hepática. Esta última causa también es aplicable a la dismi­
nución de proteína C activada (PCA), junto con la reducción,
mediada por citocinas, de la actividad de la trombomodulina
endotelial (necesaria para su activación), y la disminución de
la fracción libre de su cofactor, la proteína S. Por último, si
bien existe una respuesta inicial de activación fibrinolítica
ante el depósito de fibrina, con liberación del activador tisu­
lar del plasminógeno (t-PA), pronto es superada por una
supresión de la actividad del sistema fibrinolítico, secundaria
a un importante incremento del nivel plasmático del inhibi­
dor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1). Estos cam­
bios en la actividad fibri nol ítica están mediados especial­
mente por el TNF-a, de acuerdo con varios estudios en
modelos animales12.
La hiperfibrinól¡sis como complicación clínica está, en
general, asociada con cuadros de CID más o menos relevan­
tes. Dejando aparte la fibrinólisis terapéutica, no es probable
que existan cuadros clínicos de hiperfibrinólisis primaria,
exceptuando las secundarias a déficit congénito de antiplas-
mina o en algunas hepatopatías por falta de aclaramiento de
activadores y síntesis reducida de inhibidores.
fi Manifestaciones clínicas
Se distinguen formas agudas y subagudas. Estas últimas pue­
den definirse como procesos de media o larga duración, con
coagulopatía de consumo de bajo grado, muc-has veces asin­
tomática y sólo detectable por las pruebas de laboratorio.
Como ejemplos típicos de ellas está la CID secundaria a la
existencia de un feto retenido muerto y también muchos de
los cuadros de consumo asociados a neoplasias, en los que
pueden coexistir datos biológicos de CID con complicacio­
nes tromboembólicas localizadas.
En las formas agudas, la importancia clínica de la hemorra­
gia es muy variable, pudiendo limitarse al sangrado por los
lugares de punción o producir manifestaciones más difusas,
como equimosis múltiples, sangrado por mucosas o graves
hemorragias gastrointestinales. Las lesiones necróticas cutá­
neas hemorrágicas y la gangrena en los miembros, especial­
mente distal, pueden observarse en casos graves de sepsis
meningocócica, que cuando se asocia a la necrosis hemorrá­
gica de las glándulas suprarrenales evoluciona hacia el shock
rápidamente mortal (síndrome de Waterhouse-Friderichsen).
Esta forma de purpura t'ulminans debe distinguirse de la
denominada idiopática, que se presenta principalmente en la
infancia, durante la convalecencia de una enfermedad bacte­
riana o vírica (escarlatina, varicela), desarrollando lesiones
cutáneas de necrosis hemorrágica secundaria a infartación
por obstrucción trombótica de los vasos. No suele afectar a
otros órganos, y va acompañada de signos de CID, como
trombocitopenia e hipofibrinogenemia.
Un tema que ha sido objeto de larga discusión es el papel
que pueden desempeñar los depósitos de fibrina en la mi­
crocirculación de ciertos órganos en la morbimortalidad de
la enfermedad subyacente, especialmente en el caso de la
sepsis. Aunque la influencia de estos depósitos en el fallo or­
gánico parece lógica, no es probable que sea su única causa
y, de hecho, varios estudios han fracasado en demostrar que
el tratamiento de la CID con heparina reduzca la mortalidad
en el enfermo séptico. Solamente en el estudio PROWESS13,
la administración de proteína C activada humana recombi-
 H ip o c o a g u l a b il id a d e s a d q u ir id a s . S ín d r o m e d e la c o a g u l a c ió n in t r a v a s c u l a r d is e m in a d a . D e fic ien c ia s c o m p l e ja s d e la h e m o s t a s ia

nante a pacientes con sepsis grave, demostró una reducción

significativa del riesgo relativo de muerte, pero queda por es­
TABLA 36.4
tablecer qué papel desempeñan los efectos antitrombóticos y Principales situaciones clínicas que pueden
cuál los antiinflamatorios del fármaco en estos resultados. complicarse con coagulopatía de consumo
1 Situaciones clínicas que pueden asociarse con CID CID
Enfermedades infecciosas
La sepsis y, especialmente, el shock séptico son la situación Procesos Bacterianos: sepsis por gramnegativos
clínica con mayor frecuencia asociada con la CID. Puede ser infecciosos y grampositivos
causada en similar proporción por gérmenes gramnegativos, Víricos: fiebres hemorrágicas (dengue, Ébola)
Parasitarios: paludismo grave
debido al papel de las endotoxinas, como grampositivos, por
Neoplasias Tumores sólidos: próstata, mama, ovario,
acción de los mucopolisacáridos. Su presencia en las infec­
pulmón, intestino
ciones víricas es poco frecuente, pero puede presentarse en
Leucemia aguda promielocítica (M3); otras
aquellas que van asociadas con afectación directa de la célu­
leucemias agudas
la endotelial y expresión de factor tisular, denominadas fie­
Accidentes Eclampsia y síndrome HELLP,
bres hemorrágicas (dengue, Ébola).
obstétricos desprendimiento precoz de placenta,
placenta previa, embolia de líquido
Neopiasias amniótico, feto muerto retenido,
Casi el 50% de los pacientes con cáncer presentan alteracio­ aborto séptico
nes hemostáticas sugestivas de coagulopatía de consumo, y Necrosis Grandes traumatismos, traumatismos
esta cifra se eleva al 90% en caso de diseminación metastási- de tejidos craneoencefálíeos, quemaduras extensas,
ca; sin embargo, la frecuencia de CID clínicamente significa­ transfusión incompatible, necrosis
tiva es mucho más baja. En la generación de la alteración hepática aguda
hemostática desempeña un papel estelar la expresión deTF Varios Mordedura de serpientes, reacciones
en la superficie de muchos tumores sólidos, el cual también alérgicas o tóxicas graves
es expresado por los monocitos en respuesta a antígenos Coagulopatías Hemangiomas gigantes (síndrome
tumorales o a inmunocomplejos. Algunos tumores (cáncer de de consumo de Kasabach-Merritt)
pulmón, de mama o colorrectal) pueden generar también localizadas Aneurisma aórtico
una cisteinproteasa con capacidad para activar el factor X,
contribuyendo a la activación de la coagulación14. Un caso
especial es el de la leucemia aguda promielocítica, en la que
clásicamente se observaba un cuadro hemorrágico grave res­ en la cirrosis hepática no complicada. Probablemente, ésta
ponsable del 10-20% de la mortalidad. El elemento más des­ no existe o carece de interés clínico por su escasa relevancia.
tacado en él era la activación t'ibrinolítica debida a la libera­ Como datos que se deben considerar a favor de esta opinión
ción de t-PA y u-PA por las células leucémicas, que coexistía está: el hecho de que el déficit de factores de coagulación se
con un cuadro de CID secundario a una simultánea libera­ debe fundamentalmente a la falta de síntesis y no afecta al
ción de TF y cisteinproteasas, dando lugar al hallazgo de factor VIII (factor VIII), exceptuando la necrosis hepática
depósitos diseminados de fibrina en la necropsia en el 20% aguda, que suele asociarse a CID; la reducción del nivel de
de casos. La introducción del ácido holo-transretinoico fibrinógeno es, en general, tardía; cuando existe una eleva­
(ATRA) en el tratamiento de la enfermedad ha reducido ción del dímero-D sería probablemente atribuible a la falta
espectacularmente la incidencia de estas complicaciones. de aclaramiento, que afecta también a los activadores de la
fibrinólisis, lo que unido a la reducida síntesis de inhibidores,
Otras situaciones clínicas daría lugar a un aumento de la actividad fibrinolftica. Por
que pueden complicarse con CID último, cabe recordar la baja incidencia de microtrombos
Cabe citar ante todo, por su relativa mayor frecuencia, las (2,2%) en los tejidos de los pacientes que fallecen de enfer­
complicaciones obstétricas (eclampsia, síndrome HELLP, des­ medad hepática avanzada14.
prendimiento precoz de placenta, placenta previa, embolia
de líquido amniótico, feto muerto retenido). También los 1 Diagnóstico
pacientes con grandes traumatismos, especialmente cuando Dada la escasa especificidad de las pruebas de laboratorio
van acompañados de shock, y en los traumatismos craneoen- habitualmente utilizadas, es fundamental la valoración clíni­
cefálicos pueden desarrollar cuadros biológicos y clínicos de ca del paciente, para identificar la existencia de una situa­
CID. Lo mismo puede ocurrir en caso de quemaduras de gran ción clínica que con frecuencia se asocie a la CID. En cuan­
extensión (necrosis de tejidos). En los accidentes transfusiona­ to al diagnóstico biológico, se basa en la existencia de
les (transfusión incompatible), los elementos desencadenantes trombocitopenia, prolongación de las pruebas de coagula­
son la liberación de sustancias procoagulantes a partir de los ción básicas (TP y TTPA) secundaria a un déficit de factores
eritrocitos hemolizados y la presencia de inmunocomplejos. múltiple que afecta a los factores V y VIII, la elevación de la
Por último, cabe citar la mordedura de algunas serpientes concentración de los productos de la fibrinólisis de la fibrina
cuyo veneno contiene activadores directos de la coagulación. estabilizada (dímero-D) y el descenso de la actividad de la
En la tabla 36.4 se presenta, de forma resumida, la relación de antitrombina. La existencia de una concentración normal de
situaciones clínicas que pueden complicarse con CID. fibrinógeno no excluye la existencia de un consumo, ya que,
Durante años se ha especulado con la posibilidad de una al tratarse de un reactante de fase aguda, su valor inicial
situación de CID crónica en las hepatopatías, especialmente puede ser muy elevado, y un marcado descenso sólo lo
HEMATOLOGÍA CLÍNICA
devolverá al margen de referencia. En cambio, las cifras por
debajo de dicho margen tienen un claro valor diagnóstico.
Insistimos en que la valoración de las pruebas de laboratorio
sólo puede realizarse en el contexto del cuadro clínico, ya
que casi todas ellas (excepto el descenso del factor VIII) pue­
den ser halladas en las hepatopatías crónicas.
Otras pruebas más específicas de la activación de la coa­
gulación y fibrinólisis, como complejos trombina-antitrombi-
na, fragmento 1 + 2 de la protrombina, fibrinopéptido A o
complejos plasmina-antiplasmina, no están disponibles en
muchos laboratorios y, además, su positividad señala una
activación de la coagulación in vivo, que puede no corres­
ponderse con un cuadro de CID clínicamente significativo,
por lo que su valor diagnóstico es escaso y son más adecua­
dos para el campo de la investigación.
H Tratamiento
El principal objetivo de la terapéutica debe ser la elimina­
ción de la alteración desencadenante de la CID. Esta ase­
veración es especialmente válida para los cuadros de con­
sumo asociados a complicaciones obstétricas, agudas o
subagudas, en las que el principal objetivo es vaciar el con­
tenido uterino. Cuando la eliminación de la causa subya­
cente no es alcanzable, al menos a corto plazo, la actitud
terapéutica se debe limitar a las medidas de soporte destina­
das a reducir las manifestaciones hemorrágicas, que analiza­
remos a continuación.
El soporte hemostático consiste en la transfusión de plasma
fresco en dosis suficiente para tratar de mantener la razón
paciente/control del TP y TTPA inferior a 1,5; de concentra­
dos de fibrinógeno si la concentración de éste es menor de
1 g/L a pesar del aporte de plasma, administrando unos 3 g/día
en el adulto, y de concentrados de plaquetas cuando el
recuento de éstas sea inferior a 50 x 109/L. Este soporte se ha
mostrado eficaz cuando existen manifestaciones hemorrági­
cas o previamente a procedimientos invasivos, pero no se ha
demostrado la utilidad de su administración profiláctica fuera
de estas condiciones. Los concentrados de protrombina se
consideran contraindicados por su riesgo de agravar la coa­
gulopatía, dado que pueden contener factores de coagula­
ción activados.
El tratamiento con heparina, como ya se ha dicho anterior­
mente, no ha demostrado una reducción en la mortalidad de
los pacientes sépticos con CID, ni una mejoría de la disfun­
ción orgánica asociada, pero tampoco se ha demostrado que
su administración aumente las manifestaciones hemorrági­
cas. Generalmente, se considera que su uso puede ser bene­
ficioso como elemento de soporte para limitar la gravedad
del cuadro de consumo, especialmente en los casos en que
existan grandes depósitos de fibrina, como en la purpura ful-
minans o en las necrosis distales, y cuando exista una marca­
da reducción del fibrinógeno plasmático14. Las dosis de
heparina empleadas son bajas, entre 300 y 500 Ul/h en per­
fusión continua, y suelen asociarse a terapéutica hemostática
de soporte, especialmente si existe clínica hemorrágica.
La administración de concentrados de antitrombina sólo
ha mostrado, en tres estudios aleatorizados15, una tendencia
al beneficio, no significativa, en la reducción de la mortali­
dad y en la evolución clínica del paciente séptico con CID. El
papel de la proteína C activada recombinante ya ha sido
comentado antes y, dejando aparte ciertas irregularidades en
el desarrollo del estudio PROW ESS16'17, no está claro que su
beneficio en la supervivencia de los pacientes con sepsis esté
relacionado solamente con la mejoría de la CID.
Coagulopatías de consumo localizadas
Se incluyen en este apartado aquellas situaciones de consu­
mo localizadas en áreas vasculares limitadas y secundarias a
alteraciones morfológicas de los vasos que condicionan un
elevado grado de estasis circulatoria. Los principales ejem­
plos son los cuadros asociados a hemangiomas gigantes (sín­
drome de Kasabach-Merritt) y a grandes aneurismas aórticos.
En ellos, junto con la coagulopatía de consumo suele desa­
rrollarse una intensa respuesta fibrinolítica. Ocasionalmente,
el defecto hemostático puede dar lugar a complicaciones
hemorrágicas, respondiendo generalmente bien al tratamien­
to con heparina en bajas dosis y terapéutica de soporte he­
mostática. Es especialmente necesario aplicar este tratamien­
to para obtener una corrección hemostática preoperatoria,
sea para la eliminación del aneurisma aórtico o para proce­
der a un trasplante hepático, en caso de hemangioma gigan­
te hepático18.
ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS
DE LA COAGULACIÓN _ _
En este apartado se tratará de los inhibidores adquiridos
específicos contra un factor que aparecen en pacientes sin
coagulopatías congénitas, y de las paraproteinemias mono­
clonales, como las propias del mieloma múltiple o de la
macroglobulinemia de Waldenstróm que pueden interferir en
la hemostasia. No se tratará de los llamados anticuerpos anti-
fosfolípido, ya que no inducen una hipocoagulabiI¡dad real
in vivo, puesto que sólo prolongan las pruebas de coagula­
ción in vitro, en las que la interacción entre factores se pro­
duce sobre micelas de fosfolípidos, pero no cuando dicha
interacción se realiza sobre membranas celulares (sea in vivo
0 in vitro). Por otra parte, no sólo no inducen, como era de
esperar, riesgo hemorrágico alguno sino que son un factor
de trombofilia adquirida, por lo que serán tratados en el capí­
tulo correspondiente a esas alteraciones.
Inhibidores adquiridos de la coagulación
Los inhibidores adquiridos de la coagulación, también llama­
dos anticoagulantes circulantes, son mayoritariamente anti­
cuerpos contra factores de la coagulación, que pueden estar
dirigidos o no contra su epítopo funcional. Sólo escapan de
esta definición las sustancias con acción similar a la heparina
que se observan ocasionalmente en pacientes neoplásicos, y
que, como la heparina, son glucosaminoglucanos, de los que
no nos ocuparemos por su rareza.
Los anticuerpos específicos contra factores de la coagula­
ción pueden aparecer en pacientes con déficit congénito del
factor, como resultado de su aporte transfusional, o aparecer
en sujetos sin déficit previo del factor. Sólo nos ocuparemos
de los segundos, ya que los primeros son una complicación
del tratamiento de las coagulopatías congénitas, y con ellas
serán tratados.
1 Inhibidores del factor VIII de aparición espontánea
Son los más frecuentes entre ios inhibidores de aparición
espontánea, a pesar de su relativa rareza (un caso por millón