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18 ANTINEOPLÁSICOS
27/11/2014 Sara Calatayud Impar Cuenca Farmacología
1. INTRODUCCIÓN
Compartimento D: suele ocupar la parte central de los tumores sólidos siendo un acúmulo
de restos celulares (células muertas por hipoxia, lisis, exfoliación, etc.).
Solo muy pocos fármacos son capaces de atacar las células en reposo.
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Farmacología – Tema 18 12/11/2015
Prof. Sara Calatayud
2. FÁRMACOS CITOTÓXICOS:
Vamos a explicar un bloque importante de fármacos cuyo objetivo es matar células, cómo bien
explica su nombre.
Son los fármacos más empleados en el tratamiento del cáncer hasta el momento.
Los vamos a ir explicando según su mecanismo de acción.
N7 de la guanina
N1 y N3 de la adenina y de la citosina
De este modo, cuando los agentes alquilantes entran en contacto con una célula, tienen
afinidad por el DNA.
Si el alquilo se añade por un fármaco mono-funcional (sólo un punto por el que añadirse
al DNA, sólo tienen 1 parte reactiva): Hemos añadido un único grupo alquilo al DNA, de
este modo, la célula va a tratar de repararlo, es decir, eliminarlo.
Si lo consigue, la célula sobrevivirá normalizando el DNA.
También puede ocurrir que al añadir dicho grupo alquilo se produzca una mutación no
definitiva para la muerte celular, y la célula sobreviva con dicha mutación aunque no se
repara la alquilación del DNA.
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O finalmente puede producir muerte celular por mecanismos de apoptosis o necrosis.
Obviamente de las tres posibilidades, la deseada cuando se administra un citotóxico es
conseguir la muerte celular.
De este modo, esta capacidad de la célula de “sobrevivir” al fármaco va a marcar la
sensibilidad de los fármacos respecto diferentes tipos tumorales y, además, las células que
sobrevivan tras mutaciones pueden ser origen de nuevas alteraciones y por ende, nuevos
cánceres.
En el grupo de los bifuncionales se encuentran las mostazas nitrogenadas, derivadas del gas
mostaza que se utilizó como arma química en la 1a Guerra Mundial. Esto nos da una idea de la
toxicidad que tienen estos fármacos.
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La principal acción de los alquilantes
ocurre durante la replicación pues el
DNA está más accesible al aparecer
partes no emparejadas y por tanto,
más sensibles; aunque pueden
actuar en cualquier fase del ciclo.
Dentro de los compuestos relacionados con los alquilantes encontramos los complejos de
platino (Cisplatino, Carboplatino, Oxaloplatino), que tienen un átomo de platino y que también
reaccionan con los grupos nucleófilos de las bases nitrogenadas por el mecanismo descrito con
anterioridad: su parte reactiva reacciona con diferentes bases nitrogenadas y se establecen
uniones covalentes entre distintas bases nitrogenadas. (en concreto presentan dos puntos
reactivos con capacidad de interaccionar con el DNA)
Establecen puentes entre bases nitrogenadas, no se pueden llamar alquilantes porque NO son
grupos alquilos sino que se tratan de moléculas de platino.
Además pueden afectar a células quiescentes.
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2.2 Antimetabolitos:
Los antimetabolitos son moléculas que se parecen a
metabolitos endógenos, pero que no son metabolitos, y
que se implican en rutas biosintéticas concretas
bloqueándolas. Es decir, son falsas moléculas endógenas
que allí donde se impliquen bloquearan las vías sintéticas,
en este caso, la síntesis de ácidos nucleicos.
Los fármacos que emplearemos a este nivel son antimetabolitos que se parecen a todos estos
elementos fundamentales en la síntesis de DNA:
- Análogos de nucleósidos
- Análogos de bases púricas y pirimidínicas
- Análogos del ácido dihidrifólico ( metotrexato). Como consecuencia inhibe dihidrofolato
reductasa.
El metotrexato ya ha aparecido como inmunodepresor y recordemos que tiene que ver con la
inhibición de la síntesis de cofactores del ácido fólico (recordemos que aparece tanto en
inmunodepresores, antibacterianos, antiparasitarios, anemias…). Por tanto además de actuar
como inmunodepresor porque inhibe la proliferación de linfocitos (comprometiendo la
respuesta inmune, presenta capacidad de actuación como antineoplásico.
Cuando estos fármacos ingresen en la célula, ésta los va a confundir con los metabolitos
normales, los va a intentar implicar en la ruta biosintética, y esa ruta va a quedar bloqueada.
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Uno de estos fármacos es el metotrexato (análogo del ácido dihidrofólico).
El ácido dihidrofólico tiene que transformarse en tetrahidrofólico para ser un cofactor activo
en la síntesis de ácidos nucleicos y aquí es donde interviene el metotrexato, inhibiendo la
enzima que cataliza esta transformación (dihidrofólico reductasa –DHFR) y por tanto la síntesis
de purinas y de timidilato.
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Recordemos que la tubulina dentro del ciclo celular es importante en la formación del huso
mitótico.
Existen dos subgrupos, ambos obtenidos inicialmente de la naturaleza:
Alcaloides de la vinca: Vincristina, Vinblastina, Vindesina.
Taxanos (taxoides): Paclitaxel (obtenido de Taxus brevifolia – tejo) y el Docetaxel
(producto semisintético).
Estos dos grupos de fármacos van a interaccionar con la tubulina, pero lo hacen de forma
opuesta pero obtendremos la misma acción:
Mecanismo de acción:
La tubulina se organiza en forma de microtúbulos, que dentro
del ciclo celular son esenciales en la formación del huso mitótico.
A nivel de la formación de microtúbulos a partir de la tubulina
van a actuar estos fármacos:
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2.4. Inhibidores de las topoisomerasas:
Las topoisomerasas del DNA son:
Enzimas nucleares.
Controlan la estructura y la topología del DNA durante la
replicación y la traslación.
Reducen la tensión torsional en el DNA superenrollado,
permitiendo que las regiones seleccionadas de DNA estén
lo suficientemente relajadas para permitir la replicación,
reparación y transcripción.
Provocan cortes transitorios en el DNA para reducir la
tensión originada por el superenrollamiento y de esta manera permiten que la replicación
tenga lugar. Es decir, impiden que el ADN adquieran tensiones inasumibles.
Se trata de un grupo muy heterogéneo de fármacos ya que son moléculas muy distintas entre
sí, dentro del cual destacamos los siguientes 4 que añaden algún mecanismo como:
BLEOMICINA
o Provoca daño oxidativo en el DNA que ocasiona roturas.
o Tiene cierta eficacia frente a células quiescentes.
ANTRACICLINAS
o Daño oxidativo en el DNA roturas.
o Inhibición de la topoisomerasa II.
MITOMICINA
o Fármaco alquilante.
DACTINOMICINA
o Se une al DNA e interfiere el movimiento de la RNA polimenrasa.
o Posible acción sobre topoisomerasa II.
También se apoyan, en cierta medida, en mecanismo que ya hemos descripto para los demás
fármacos.
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El problema que plantean los fármacos anteriores es que no son específicos de células
tumorales y que actúan sólo sobre las células proliferantes
El empleo de todos los fármacos citotóxicos genera dos problemas importantes: la toxicidad
(elevada cantidad de patología derivada del uso de estos fármacos) y la resistencia ( que el
paciente no se cure, falta eficacia).
2.6.1 TOXICIDAD:
Este tipo de fármacos son muy tóxicos porque no son selectivos de células tumorales, sino
que sus dianas están presentes en todas las células.
Si vemos las diferentes dianas de los quimioterápicos podemos entender por qué es tan tóxico,
porque no se afecta a las células tumorales en sí, sino a todas:
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El único parámetro que indica un poco de especificidad es el hecho de que se verán más
afectadas aquellas células con un índice proliferativo mayor, como las células cancerosas.
No obstante, nosotros tenemos también una serie de tejidos que para su correcto
funcionamiento necesitan una renovación más o menos constante. Estos tejidos van a ser los
más perjudicados con los tratamientos citotóxicos:
Esta acción citotóxica, limita la dosis y con ello la eficacia, ya que si el paciente no tolera la
dosis, en muchas ocasiones no podremos llegar a la dosis eficaz.
Las manifestaciones de la toxicidad son muy variadas y se dividen en diferentes grupos según
el momento de aparición:
o Necrosis tisular local en el lugar de inyección, la concentración alta de este fármaco tan
tóxico puede necrosar el tejido.
o Anafilaxia.
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Temprana (comienzo en los días- semanas posteriores) Se van a ver los efectos de
bloquear la síntesis de DNA en médula ósea y epitelio digestivos
o Leucopenia
Por afectación de la médula ósea
o Trombocitopenia
o Estomatitis*
Por alteración de epitelios digestivos
o Diarrea
Para minimizar estos efectos tóxicos se combinan con otros fármacos complementarios, que
no son antineoplásicos y que reducen:
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A parte de la toxicidad general que presentan todos estos fármacos consecuencia de su acción
citotóxica global, cada uno de ellos presenta TOXICIDADES ESPECÍFICAS en órganos concretos
cuyos mecanismos pueden ser conocidos o no:
a) ALQUILANTES Y RELACIONADOS:
c) ANTIMETABOLITOS:
- Metotrexato: Nefrotoxicidad
- Análogos: Potentes mielodepresores. Los análogos son los que más problemas dan en
cuanto a mielodepresión.
d) ANTIBIÓTICOS:
- Doxorrubicina: Cardiotoxicidad
- Bleomicina: Toxicidad mucocutánea y fibrosis pulmonar
2.6.2. RESISTENCIA
Además de la toxicidad, aparece otro problema acompañante al tratamiento del cáncer que es
la inefectividad del mismo si la célula no es sensible o se ha hecho insensible al tratamiento.
Esta “no sensibilidad” al tratamiento se conoce como resistencia. Las células pueden ser
resistentes per se (resistencia de base) o pueden desarrollar resistencia a la acción
quimioterápica.
Existen diferentes mecanismos por los que una célula, que en principio puede ser sensible al
tratamiento, desarrolla resistencias:
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A. MECANISMOS FARMACOCINÉTICOS: formas que tienen las células cancerosas de reducir
la cantidad de fármaco para que no ejerza su acción citotóxica.
Distribución insuficiente del fármaco. Es decir, que NO llegue el fármaco a los tejidos.
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En resumen:
Los antineoplásicos actuales (clásicos) carecen de selectividad (afectan a TODAS las células que se
dividen), tienen importantes efectos adversos y su margen terapéutico o margen de seguridad es
muy estrecho e incluso inexistente (no hay concentración que te induzca eficacia sin inducir
toxicidad), lo que significa que no hay concentraciones a las cuales se obtenga eficacia sin generar
efectos tóxicos.
Las pautas intermitentes parecen conseguir mejores resultados porque son menos
inmunodepresoras. Permiten mantener la efectividad y dar tiempo entre dosis para que se recuperen
todas las funciones que se hayan visto perjudicadas por el tratamiento quimioterápico, como la
mielodepresión
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En este contexto aparecen dos grupos de fármacos muy recientes diseñados para bloquear
mutaciones fundamentales en cánceres específicos:
Los anticuerpos son moléculas que nacen con especificidad: Una vez detectado el antígeno
que queremos atacar se genera un anticuerpo frente a él que ataca a receptores y antígenos
de superficie y provoca la muerte celular de varias maneras:
En un 25% de cánceres de mama aparece una alteración del receptor del factor de crecimiento
epidérmico humano (HER-2).
Este receptor está sobreexpresado con respecto a una célula mamaria normal y su activación
se implica en las vías de señalización que llevan a transcripción y a la división celular.
Se ha diseñado un anticuerpo frente a este receptor que ataca de manera específica a las
células tumorales que tienen una sobreexpresión de este receptor por tres mecanismos:
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Existen otras moléculas que se han detectado como elementos fundamentales en el
crecimiento celular de diferentes tipos de cáncer, que aparecen representados en la siguiente
tabla; así como anticuerpos sintetizados frente a ellos (algunos llevan radioisótopos o toxinas),
I. INHIBIDORES DE CINASAS:
Algunos inhibidores de cinasas, como hemos comentado, están diseñados para atacar tirosin-
cinasas.
Parece ser que estas tirosin-cinasas contribuyen al crecimiento de diferentes tumores porque
los receptores de la mayoría de factores de crecimiento son receptores de tirosin-cinasas que
se encuentran alterados en algunas células tumorales.
La activación de los receptores de factores de crecimiento pone en marcha diferentes vías de
señalización que activan la transcripción y la proliferación.
De nuevo, se trata de ver qué vías de señalización están alteradas en los diferentes tipos de
cáncer e inhibirlas.
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A continuación tenemos los diferentes fármacos, ya comercializados, inhibidores de tirosin-
cinasas presentes en determinados tipos de cáncer. Con ellos conseguimos un ataque más
dirigido a las células tumorales y una afectación menor de las células normales.
4. HORMONAS Y RELACIONADOS
El tratamiento del cáncer con hormonas está indicado para cánceres hormonodependientes,
es decir, tumores derivados de tejidos sensibles a hormonas cuyo crecimiento está estimulado
porque de forma basal el tejido en el que asientan está regulado por la función hormonal.
Cánceres que afectan a mamá, útero, próstata, endometrio… es decir, en tejidos sensibles a
hormonas. El que sean dependientes de hormonas resulta de la presencia del receptor.
Si expresan el receptor de una hormona concreta que es proliferadora:
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o Inhibidores de la aromatasa (para impedir la transformación de andrógenos en
estrógenos): cáncer de mama (posmenopausia).
5. INMUNOMODULADORES
En algunos casos, lo que se pretende es favorecer el ataque inmunitario frente a las células
tumorales.
Citoquinas que estimulen la respuesta inmunitaria:
Interferones: además de la acción estimulante sobre el sistema inmunitario también
tienen efectos antiproliferativos sobre algunos tipos celulares.
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