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BIOQUÍMICA Renan Trevisan Jost – Medicina PUCRS – ATM 2019

METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
 O corpo desenvolveu mecanismos para armazenar glicose de SÍNTESE DE UM INICIADOR (SEGMENTO INICIAL)
forma rapidamente mobilizável, o glicogênio. PARA PRINCIPIAR A SÍNTESE DE GLICOGÊNIO
 A ausência de uma fonte de glicose, esse composto é  A glicogênio-sintase é responsável pela formação das
rapidamente liberado a partir do glicogênio hepático e renal. ligações α(14) no glicogênio. Essa enzima só pode
 O glicogênio muscular é degradado em grande quantidade alongar cadeias já existentes de glicose. Sendo assim, um
durante o exercício, proporcionando uma importante fonte fragmento de glicogênio pode servir como segmento inicial
energética a esse tecido. (iniciador) em células cujos estoques de glicogênio não
estejam totalmente esgotados. Na ausência de um fragmento
ESTRUTURA E FUNÇÃO DO de glicogênio, uma proteína chamada glicogenina pode
GLICOGÊNIO servir como aceptora de resíduos de glicose.
 A transferência das primeiras moléculas de glicose da UDP-
 GLICOGÊNIO MUSCULAR: reserva de combustível para glicose à glicogenina é catalisada pela própria glicogenina,
a síntese de ATP durante a contração muscular. que pode, então, transferir outras unidades glicosil α(14)
 GLICOGÊNIO HEPÁTICO: manter a concentração de para a cadeia em formação. Essa cadeia recebe glicoses.
glicose sanguínea, especialmente durante o início do jejum.
ALONGAMENTO DAS CADEIAS PELA
ESTRUTURA DO GLICOGÊNIO GLICOGÊNIO-SINTASE
 Homopolissacarídeo de cadeia ramificada formado,  Transferência de um resíduo de glicose a partir da UDP-
exclusivamente, por α-D-glicose. glicose para a extremidade não-redutora.
 A união glicosídica primária é uma ligação α(14). Após
 A enzima responsável pela formação de ligações α(14) no
uma média de 8 a 10 resíduos glicosil, há uma ramificação glicogênio é a glicogênio-sintase.
contendo uma ligação α(16).
 O UDP liberado quando a nova ligação glicosídica α(14) é
formada pode ser convertido novamente em UTP pela
FLUTUAÇÃO DOS ESTOQUES DE GLICOGÊNIO
nucleosídeo-difosfato-cinase (UDP + ATP  UTP + ADP).
 Homopolissacarídeo de cadeia ramificada formado,
exclusivamente, por α-D-glicose.
FORMAÇÃO DAS RAMIFICAÇÕES NO GLICOGÊNIO
 Glicogênio hepático aumenta durante o estado alimentado e
são depletados no jejum.  Há moléculas lineares (sem ramificações) de resíduos de
 Glicogênio muscular não é afetado por períodos curtos glicosil unidos por ligações α(14). Ex.: amilose.
(alguns dias) de jejum e só diminui moderadamente em  Ramificações localizadas aumentam o número de
jejuns prolongados (semanas). É sintetizado para repor os extremidades não-redutoras às quais se podem acrescentar
estoques dos músculos, depois de terem sido esgotados, após novos resíduos glicosil acelerando a velocidade de a síntese
um exercício extenuante.
e a degradação de glicogênio.
 A síntese e a degradação de glicogênio são processos
contínuos. As diferenças entre as velocidades desses dois  Formação das ramificações: "enzima de ramificação"
processos determinam os níveis de glicogênio armazenado amilo-α(14)-α(16)-transglicosidase transfere glicosil da
durante estados fisiológicos específicos. extremidade não-redutora da cadeia do glicogênio [clivando
uma ligação α(14)] para outro resíduo na cadeia, unindo-a
SÍNTESE DE GLICOGÊNIO por meio de uma ligação α(16).
(GLICOGÊNESE)  Formação das ramificações adicionais: pode ser ainda
mais alongada pela glicogênio-sintase.
 É sintetizado a partir de moléculas de α-D-glicose.
 Ocorre no citosol e requer energia fornecida pelo ATP (para DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO
a fosforilação da glicose) e trifosfato de uridina (UTP).
(GLICOGÊNÓLISE)
SÍNTESE DE UDP-GLICOSE  Quando o glicogênio é degradado, o produto primário é a
glicose-1-fosfato, obtida pela clivagem das ligações
 α-D-glicose ligada ao difosfato de uridina (UDP) é a fonte
glicosídicas α(14). Além disso, glicose livre é liberada a
dos resíduos glicosil que são adicionados à molécula de partir de cada resíduo glicosil unido por ligações α(16).
glicogênio em formação. A UDP-glicose é sintetizada a
partir da glicose-1-fosfato e de UTP pela UDP-glicose- ENCURTAMENTO DE CADEIAS
pirofosforilase.  Glicogênio-fosforilase cliva, sequencialmente, as ligações
 A glicose-6-fostato é convertida em glicose-1-fosfato pela glicosídicas α(14) entre os resíduos glicosil até que restem
fosfoglicomutase. A glicose-1,6-bisfosfato é um quatro unidades glicosil em cada cadeia antes do ponto de
intermediário obrigatório nessa reação ramificação.
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 A estrutura resultante é chamada de dextrina-limite e a
fosforilase não consegue degradá-la.

REMOÇÃO DAS RAMIFICAÇÕES


 A transferase e a glicosidase são domínios de uma mesma
cadeia polipeptídica, a "enzima de desramificação".
 Removidas por 2 atividades enzimáticas:
o Oligo-α(14)α(14)-glican-transferase remove os
três resíduos glicosil mais externos, entre os quatros
unidos na ramificação, transferindo para a extremidade
não-redutora de outra cadeia, alongando-a. Dessa forma,
uma ligação α(14) é rompida e outra ligação α(14) é
formada.
o Logo após, o resíduo de glicose restante, unido por
ligação α(16), é removido por hidrólise, pela atividade
da amilo-α(16)-glicosidase, liberando glicose livre.
 A cadeia glicosídica está, novamente, disponível para a
degradação pela glicogênio-fosforilase, até que sejam
alcançadas quatro unidades glicosil antes da próxima
ramificação.

CONVERSÃO DE GLICOSE-1-FOSFATO EM
GLICOSE-6-FOSFATO
 Glicose-1-fosfato é convertida no citosol em glicose-6-
fosfato, que produz glicose-1,6-bisfosfato como
intermediário temporário essencial.
 Fígado: glicose-6-fosfato, no retículo endoplasmático, é
convertida em glicose pela glicose-6-fosfatase. Hepatócitos
liberam de glicose no sangue, para manter níveis sanguíneos
até que a via gliconeogênica esteja produzindo glicose.
 Músculo: glicose-6-fosfato não pode ser desfosforilada
devido à ausência da glicose-6-fosfatase. Em vez disso, ela
entra na via glicolítica, fornecendo a energia necessária para
a contração muscular. REGULAÇÃO DA SÍNTESE E DA
DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO
DEGRADAÇÃO LISOSSÔMICA DO GLICOGÊNIO
 Pequena quantidade de glicogênio é, continuamente,  Fígado: a síntese do glicogênio é
degradada pela enzima lisossômica α(14)-glicosidase acelerada quando o corpo está bem
(maltase ácida). alimentado, enquanto a degradação do
 DOENÇA DE POMPE: deficiência da α(14)-glicosidase glicogênio é acelerada em períodos de
gera um acúmulo de glicogênio em vacúolos no citosol, jejum.
resultando no armazenamento do glicogênio tipo II.  Músculo: degradação do glicogênio
 DOENÇA DE CORI: deficiência das enzimas de ocorre durante o exercício, e a síntese
desrramificação com acúmulo de glicogênio do tipo III. começa assim que o músculo entra
 SÍNDROME DE McARDLE: deficiência da glicogênio- novamente em descanso.
fosforilase dos músculos esqueléticos com acúmulo de  A regulação da síntese e da
glicogênio do tipo V. degradação do glicogênio ocorre em
 DOENÇA DE VON GIERKE: deficiência da glicose-6- dois níveis:
fosfatase com acúmulo de glicogênio do tipo Ia. Não pode o Glicogênio-sintase e a glicogênio-fosforilase são
ficar em jejum. controladas alostericamente.
 DEFICIÊNCIA DA GLICOSE-6-FOSFATO- o As vias de síntese e de degradação do glicogênio são
TRANSLOCASE: acúmulo de glicogênio do tipo Ib. reguladas hormonalmente.
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REGLAÇÃO ALOSTÉRICA DA SÍNTESE E DA catalíticas individuais, que são ativas. Quando o AMPc é
DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO removido, a enzima é inativada.
 A glicogênio-sintase e a glicogênio-fosforilase respondem  Ativação da fosforilase-cinase: A fosforilase-cinase existe
aos níveis dos metabólitos e às necessidades energéticas da em duas formas: uma forma inativa "b" e uma forma ativa
célula. "a". A proteína-cinase dependente de AMPc ativada
 Síntese do glicogênio = substrato e níveis de energia altos. fosforila a forma inativa da fosforilase-cinase, ativando-a.
 Degradação do glicogênio = energia e suprimento de glicose  Ativação da glicogênio-fosforilase: A glicogênio-
baixos. fosforilase existe em duas formas: a forma inativa, b,
 Regulação da síntese e da degradação de glicogênio no desfosforilada, e a forma ativa, a, fosforilada. A fosforilase-
estado alimentado: glicogênio-sintase é alostericamente cinase ativada fosforila a glicogênio-fosforilase b, gerando a
ativada por glicose-6-fosfato e a glicogênio-fosforilase é glicogênio-fosforilase a, que dá início à degradação do
inibida alostericamente por glicose-6-fosfato, bem como por glicogênio. Quando a glicose se liga à glicogênio-fosforilase
ATP. No fígado, a glicose é inibidor alostérico da a, sinaliza que não é necessário degradar glicogênio, esse
glicogênio-fosforilase. complexo se torna um substrato melhor para a proteína-
 Ativação da degradação do glicogênio no músculo pelo fosfatase 1. Além disso, quando a glicogênio-fosforilase b
cálcio: Durante a contração muscular, O Ca2+ liga-se à muscular estiver ligada à glicose, ela não poderá ser ativada,
calmodulina, uma proteína da família de pequenas proteínas alostericamente pelo AMP. No músculo, a insulina inibe
ligantes de cálcio. A ligação desencadeia uma mudança indiretamente essa enzima por aumentar a captação de
conformacional, de forma que o complexo Ca2+-calmodulina glicose, permitindo o aumento do nível de glicose-6-fosfato
ativado associa-se a moléculas proteicas ativando-as. A (potente inibidor alostérico da glicogênio-fosforilase).
calmodulina funciona como uma subunidade essencial de
muitas proteínas complexas. Uma delas é a fosforilase- INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE GLICOGÊNIO POR VIA
cinase. DIRECIONADA PELO AMPc
 Ativação da degradação do glicogênio no músculo pelo  Glicogênio-sintase = enzima regulatória.
AMP: glicogênio-fosforilase muscular está ativa com altas  Existe em duas formas: forma "a", desfosforilada e ativa;
concentrações de AMP muscular em condições de anóxia e forma "b", fosforilada e inativa.
de depleção de ATP. O AMP se liga à forma inativa da  Glicogênio-sintase a é convertida na forma b (e, portanto,
glicogênio-fosforilase, causando a sua ativação sem a inativada) por fosforilação, os quais determinam um nível de
fosforilação. inativação proporcional ao seu grau de fosforilação.
 Processo de conversão é catalisado por várias proteína-
cinases diferentes, que são reguladas pelo AMPc ou outros
mecanismos sinalizadores.
 A proteína-cinase C, que depende de
Ca2+ e de fosfolipídeos, também
fosforila a glicogênio-sintase.
 Proteína-cinase A e proteína-cinase
C não fosforilam diretamente a
glicogênio-fosforilase.
 Glucagon ou adrenalina nos
hepatócitos, ou a adrenalina na
músculo ativa a adenilato-ciclase,
mediada por uma proteína G. Ela
catalisa a síntese do AMPc, que ativa
ATIVAÇÃO DA DEGRADAÇÃO DE GLICOGÊNIO
a proteína-cinase A, dependente de
PELA VIA DIRECIONADA PELO AMPc
AMPc. A seguir, a proteína-cinase A
 Glucagon ou adrenalina sinalizam a necessidade de que o
fosforila e, assim, inativa a
glicogênio seja degradado para elevar os níveis da glicose
glicogênio-sintase.
sanguínea ou para fornecer a energia para o músculo em
 A glicogênio-sintase b pode ser
exercício.
transformada novamente em
 Ativação da proteína-cinase: ligação do glucagon ou da
glicogênio-sintase a pela proteína-
adrenalina a seus receptores específicos nas membranas
fosfatase 1, que remove
celulares resulta na ativação mediada pelo AMPc da
hidroliticamente os grupos fosfato.
proteína-cinase dependente de AMPc. O AMPc liga-se às
subunidades regulatórias, liberando as subunidades