1

Hemoglobinuria Paroxística

Nocturna

Enfermedad poco frecuente

Autor: Nadia Silvestre & Emilse Penzo

Co-autor: Dr. Prof. Silvina Adriana Perez.

Institución: IFTS N°10 Dr. Ramón Carrillo.

 2

Dedicatoria

Agradecemos a todas aquellas personas que nos apoyaron a lo largo de este camino que aún

no ha terminado, porque el crecimiento y la formación profesional nunca deben terminar.

A los familiares, amigos y seres queridos que indudablemente estuvieron al lado para

alentarnos a seguir en esos momentos que más lo necesitábamos, a quienes siempre nos

alentaron a seguir por nuestros sueños y proyectos.

Agradecer a todos los profesionales y educadores que nos guiaron en este trabajo,

especialmente a Silvina Adriana Pérez quien nos dio las herramientas para realizar este trabajo.

Sin la ayuda de todos ustedes, esto no hubiese sido posible.

Gracias por confiar en nosotras.

 3

Contenido

Dedicatoria ................................................................................................................................. 2

Resumen ..................................................................................................................................... 4

Abstract ...................................................................................................................................... 5

Historia ....................................................................................................................................... 6

Marco teórico ........................................................................................................................... 10

Glucosilfosfatidil inositol (PIG) ........................................................................................... 10

Sistema complemento .......................................................................................................... 14

Hematopoyesis ..................................................................................................................... 17

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna ................................................................................. 20

Síntomas ............................................................................................................................... 21

Pruebas y exámenes ............................................................................................................. 28

Tratamiento .......................................................................................................................... 33

Embarazo.............................................................................................................................. 39

Datos epidemiológicos ......................................................................................................... 40

Diagnóstico .............................................................................................................................. 42

Conclusión................................................................................................................................ 49

Datos ........................................................................................................................................ 50
 4

Bibliografía .............................................................................................................................. 51

Resumen

La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) es una enfermedad grave y poco frecuente de

la sangre, en la cual los glóbulos rojos se descomponen. Es causada por la mutación de un gen

específico llamado PIG-A. Este gen permite que una sustancia llamada glicosil-

fosfatidilinositol (GPI) ayude a que ciertas proteínas se fijen a las células. Sin el PIG-A,

importantes proteínas no pueden conectarse a la superficie de la célula y protegerla de una parte

del sistema inmunológico denominado sistema complemento; de este modo los glóbulos rojos se

hemolizan y liberan hemoglobina hacia la sangre, la acumulación de la misma es la que ocasiona

la mayor parte de los síntomas. La sintomatología es variada: cansancio y dolor en el área del

estómago, además los pacientes pueden presentar anemia, trombosis y episodios de orina oscura.

Ocurre mayormente en los adultos jóvenes, no es hereditaria y tiene una estrecha relación con

enfermedades de la médula ósea.

La HPN se origina a partir de una mutación en el gen PIG-A de una única célula madre en la

médula ósea. Ésta comienza a realizar copias de sí misma con la mutación, es decir, esas células

son anormales. Estos glóbulos rojos con HPN carecen del escudo de proteínas protector contra el

sistema complemento.

Algunas personas sanas y normales tienen poca cantidad de células madre con PIG-A mutante

y no presentan evidencia clínica de HPN. Pero otras presentan gran cantidad en el cuerpo de

estos glóbulos rojos con mutación y por lo tanto son las que manifiestan la enfermedad, esto
 5

puede deberse a alteraciones en la médula ósea tal como anemia aplásica o una insuficiencia de

la médula que nunca se diagnosticaron con anterioridad.

Abstract

Nocturnal Paroxysmal Hemoglobinuria (PNH) is a rare and serious blood disease in which red

blood cells break down. It is caused by the mutation of a specific gene called PIG-A. This gene

allows a substance called glycosyl-phosphatidylinositol (GPI) to help certain proteins attach to

cells. Without PIG-A, important proteins can not connect to the surface of the cell and protect it

from a part of the immune system called the complement system; in this way the red blood cells

hemolyze and release hemoglobin into the blood, the accumulation of which is the cause of most

of the symptoms. The symptoms are varied: fatigue and pain in the stomach area, in addition

patients may have anemia, thrombosis and episodes of dark urine. It occurs mostly in young

adults, is not hereditary and has a close relationship with diseases of the bone marrow. PNH

originates from a mutation in the PIG-A gene of a single stem cell in the bone marrow. It begins

to make copies of itself with the mutation, that is, those cells are abnormal. These red blood cells

with HPN lack the shield of protective proteins against the complement system. Some healthy

and normal people have low numbers of stem cells with mutant PIG-A and do not present

clinical evidence of PNH. But others have large amounts in the body of these red blood cells

with mutation and therefore are those that manifest the disease, this may be due to alterations in

the bone marrow such as aplastic anemia or a failure of the cord that was never diagnosed before.
 6

Historia

La enfermedad fue descripta inicialmente por William Gull en el año 1866 en la cuidad de

Londres, Inglaterra el cual observa el caso de un paciente masculino adulto que presentaba orina

hipercrómica tipo hematuria, característica que usualmente era asociada a procesos infecciosos,

pero fue este médico el que describió que el pigmento excretado que le daba color a la orina no

correspondía a los glóbulos rojos en sí. En el año 1882 Paul Strübing propone que la

anormalidad residía en los glóbulos rojos, que al circular por los riñones estos sufrían hemólisis,

así es como relacionó el ejercicio físico y la hemoglobinuria. Además fue el primero en describir

la asociación entre la administración de hierro y la crisis de hemólisis e interpretar a este

fenómeno como secundario en la producción de nuevas células anormales.

En 1911 Hijmans-van den Bergh demuestra que la acidificación de sueros de pacientes

normales o con HPN con dióxido de carbono, inducía la lisis de los glóbulos rojos en las

personas que padecían la enfermedad.

En 1928 Enneking establece el nombre de la enfermedad como Hemoglobinuria Paroxística

Nocturna (HPN), dicho nombre es controversial en cuanto a la interpretación literal, ya que la

hemoglobinuria no en todas las ocasiones se produce a la noche y sólo es un signo asociado a la

enfermedad. A pesar de que esta nomenclatura no es representativa de la enfermedad, es el

nombre que se utiliza en la literatura mundial en la actualidad.

En el año 1937 Thomas Hale Ham observa y propone que en la HPN los glóbulos rojos tienen

un defecto que consiste en una mayor susceptibilidad a la lisis por el sistema complemento. A
 7

partir de esto, comenzaron a asociar la enfermedad con el sistema complemento. Diseñó y

promovió el uso de una prueba sencilla para diagnosticar la enfermedad, en la cual algunos

glóbulos rojos se lisaban en presencia de suero fresco normal, determinando así que sólo una

parte de ellos eran afectados y por lo tanto sensibles al suero. Ham demostró también que la

composición del suero de los pacientes con HPN era normal y que el defecto consistía en la

membrana de los glóbulos rojos, tal como lo había sospechado Strübing 55 años antes.

Uno de los conceptos más relevantes en relación a la enfermedad es la identificación de dos

proteínas de la membrana de los glóbulos rojos normales que regulan la actividad de la fracción

C3b fijada a la misma. Estas dos proteínas son: el receptor de C3b y la CD55 (factor que acelera

la degradación de las convertasas del sistema complemento fijadas a la membrana).

En 1983 Pangburn y sus colaboradores describen que la fracción C3b en los glóbulos rojos

con HPN era cien veces menos susceptible a la inactivación por el factor I del complemento y la

supervivencia del factor C3b era tres veces mayor. Estas observaciones permitieron proponer que

la susceptibilidad anormal a la lisis por el sistema complemento pudiera deberse a la deficiencia

funcional en una o más proteínas. Estos conceptos fueron avalados ese mismo año por los

investigadores Nicholson-Weller, los cuales también describen que en la enfermedad hay una

disminución cuantitativa del CD55.

Las alteraciones en la regulación de la actividad del sistema complemento no explicaban la

mayor susceptibilidad a la lisis por la fracción C5-9 que presentan los glóbulos rojos con HPN,

es así como en los años 1987 y 1988 Zalman y col. y Blaas y col., respectivamente, describen la

deficiencia en estas células de la proteína fijadora del C8 o factor homólogo de restricción.

 8

En el año 1989 Holguin y sus colaboradores demostraron que los glóbulos rojos con HPN

tenían un defecto en la proteína reguladora de la fracción C5-9, el inhibidor de membrana de la

lisis reactiva o CD59.

En 1992 Mahoney y col. y Hirose y col. demostraron que en la hemoglobinuria paroxística

nocturna la síntesis de glucosilfosfatidil inositol (PIG) era defectuosa lo cual impedía que las

proteínas mencionadas anteriormente se anclaran a la membrana, así se otorgó por primera vez el

conocimiento del trastorno molecular en esta enfermedad.

Finalmente en el año 1993 Takeda y sus colaboradores demostraron que las líneas celulares

de dos pacientes con HPN y líneas celulares mutantes deficientes en PIG tenían el mismo gen

defectuoso. Ese mismo año lograron clonar este gen y lo denominaron gen PIG-A e identificaron

el ADN complementario y encontraron que éste participaba en la síntesis del primer compuesto

intermedio del PIG.

Resumen y cronología de los descubrimientos

1886: William Gull describe que el pigmento excretado en orina no corresponde a los

glóbulos rojos

1882: Paul Strübing realiza una asociación entre el ejercicio físico y la hemoglobinuria,

además describe la relación entre la administración de hierro y la crisis de hemólisis.

1911: Hijmans-van den Bergh demostró que la acidificación de sueros normales o de

pacientes con HPN inducía lisis en los glóbulos rojos.

1928: Enneking establece el nombre de la enfermedad.

1937: Thomas Hale Ham propone que el defecto de los glóbulos rojos consiste en una mayor

susceptibilidad a la lisis por el sistema complemento.

 9

1983: Pangburn y col. y el grupo de Nicholson-Weller detallan que en la enfermedad existe

una disminución en cuanto a la cantidad del factor CD55 que acelera la degradación de las

convertasas del sistema complemento fijadas a la membrana.

1987 y 1988: Zalman y col. y Blaas y col. refieren la deficiencia en estas células de la

proteína fijadora del C8 o factor homólogo de restricción.

1989: Holguin y col. demuestran que los glóbulos rojos de esta enfermedad presentaban un

defecto en la proteína reguladora de la fracción C5-9, el inhibidor de membrana de la lisis

reactiva o CD59.

1992: Mahoney y col. y Hirose y col. demostraron que en la hemoglobinuria paroxística

nocturna la síntesis de glucosilfosfatidil inositol (PIG) era defectuosa y por lo tanto esto impedía

que las proteínas mencionadas anteriormente puedan anclarse bien.

1993: Takeda y col. clonan el gen del PIG (gen PIG-A) e identifican que la enfermedad se

produce a partir de una mutación somática que ocasiona la pérdida de la función del mismo.
 10

Ilustración 1 Línea de tiempo de los médicos y científicos que aportaron al descubrimiento y descripción de la
enfermedad. Fuente: elaboración propia.

Marco teórico

Glucosilfosfatidil inositol (PIG)

Es un glicolípido que une varias proteínas a la membrana de la célula asegurando que éstas se

localicen en la superficie de la célula cuando sea necesario. Su función principal es permitir una

asociación estable entre las proteínas y la membrana celular. Está conformado por una molécula

de fosfatidilinositol, un núcleo glicano formado por N-glucosamina, 3 manosas y una molécula

de fosfoetanolamina. Esta estructura se ha conservado y mantenido estable a lo largo de los años.

 11

Ilustración 2 Estructura molecular del PIG, señalando cada molécula que lo compone. Fuente:
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0212-71992001000800009

Su biosíntesis comienza en la cara externa del retículo endoplasmático y se completa en la cara

interna del aparato de Golgi. En primer lugar se forma el núcleo glicano que está catalizado por

una transferasa la cual se encarga de añadir una molécula de N-acetilglucosamina a la molécula

de fosfatidilinositol.

Cuando existe una mutación en el gen PIG-A la enzima 1-6-N-acetil-glucosaminil transferasa no

se sintetiza adecuadamente y la producción de PIG se bloquea.

Una vez sintetizada la molécula de PIG en el retículo endoplasmático, ésta se une a las proteínas

nacientes por medio de una reacción mediada por una transamidasa, durante la cual el extremo

carboxilo terminal de la proteína que va a ser anclada a la membrana, reacciona con el grupo
 12

amino de la fosfoetanolamina. Estas proteínas unidas al PIG transitan por el aparato de Golgi

para llegar a su destino final en la membrana plasmática.

Las proteínas ancladas por medio del PIG no tienen una distribución uniforme en la membrana

citoplasmática, sino que se sitúan en microdominios ricos en esfingolípidos y colesterol

denominados ‘balsas lipídicas’. El ancla PIG confiere a las proteínas una eleva movilidad lateral

sobre la superficie celular, pudiendo así inducir señales intracelulares en las que intervienen

segundos mensajeros, los cuales pueden promover la activación e incluso la proliferación de

células hematopoyéticas.

Numerosas proteínas se unen a la membrana celular por medio del PIG, entre ellas están la CD59

y CD55 (DAF) las cuales tienen como función la regulación del Sistema Complemento, por lo

tanto, además de participar en las vías de señalización en linfocitos, otra función fundamental es

proteger a las células sanguíneas contra la lisis mediada por el sistema complemento inhibiendo

la formación de poros en la membrana.

La proteína CD59 regula la formación del complejo terminal del complemento inhibiendo la

incorporación de C9 a C5b-8a y la proteína CD55 regula la actividad de C3 y C5 convertasas

controlando la primera parte de la cascada del complemento.

 13

Ilustración 3 Señalización del anclaje de las proteínas CD59 y CD55 en la membrana celular. Fuente:
https://harrisonmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1717&sectionid=114916569&jumpsectionID=147731517

Ilustración 4 Representación de una membrana con PIG (normal) y otra con falta de PIG en la membrana (HPN)
resultando así la imposibilidad del anclaje de las proteínas correspondientes a la membrana. Fuente:
http://www.ms.gba.gov.ar/sitios/hsanmartin/files/2013/03/AT
Gen PIG-A

Su nombre es glucosilfosfatidil inositol de clase A, el cual pertenece a un grupo de genes

llamados PIG. Estos se localizan en el cromosoma X en la región del bazo corto. Codifica para
 14

la subunidad catalítica de la enzima 1-6-N-acetilglucosamiltransferasa que participa en la

primera etapa de la biosíntesis de anclaje del PIG. En esta síntesis participan aproximadamente

20 genes distintos de los cuales el gen PIG-A es el único que se encuentra en el cromosoma X.

La mutación somática de este gen es el que da origen a la enfermedad Hemoglobinuria

Paroxística Nocturna.

El gen está compuesto por 6 exones y 5 intrones siendo el exón 2 el más grande y donde ocurren

la mayoría de las mutaciones, las cuales generalmente consisten en la inserción de una señal de

parada prematura en las instrucciones para sintetizar el PIG, dando lugar a una proteína más

pequeña y por lo tanto ya no es funcional.

La mutación se localiza en el brazo corto del cromosoma X en la posición 22.2 (Xp 22.2).

Ilustración 5 Ubicación de la posición 22.1 señalado con flecha amarilla del brazo corto del cromosoma X. Fuente:
https://ghr.nlm.nih.gov/chromosome/X#idiogram
Sistema complemento

El sistema complemento es un conjunto formado por más de 30 proteínas plasmáticas o de

membrana con función inmune, estas se sintetizan en el hígado y varias de ellas tienen función

enzimática. Circulan como precursores inactivos y se activan en forma sucesiva con una

dinámica de amplificación en cadena o cascada, tal como ocurre en el proceso de la coagulación.

 15

Se han descrito tres vías de activación del complemento: vía clásica, vía de las lectinas y la

vía alterna.

La vía clásica se activa tras la unión antígeno-anticuerpo, éstos al unirse activan a C1, C4 y

C2 dando como resultado la formación de la convertasa de C3.

La vía de las lectinas se produce a partir del reconocimiento de glúcidos bacterianos

reconocidos por lectinas, las cuales activan serinoproteasas que a su vez activan a C4-C2 y se

genera la misma convertasa de C3.

En la vía alterna la activación sucede cuando por hidratación de la molécula ocurre la

activación constitutiva de C3, que se une al factor B facilitando la activación del factor D, así se

forma la convertasa de C3 de la vía alterna. La activación de más C3 a C3b por acción de las

convertasas de C3 genera un circuito de amplificación que multiplica la formación de C3b y da

origen a las convertasas de C5. Estas clivan el C5 en C5a y C5b. A partir de C5b se depositan los

componentes del complejo de ataque de membrana (CAM) conformado por C5b, C6, C7, C8 y

múltiples unidades de C9 que forman los poros de membrana que determina la lisis celular.
 16

Ilustración 6 Representación de las 3 vías de activación del sistema complemento. MBL lectina que une manosa,
MASP serinoproteasa activada por MBL. Fuente: http://www.sah.org.ar/revista/numeros/Vol%2017n3-Eculizumab.pdf

Existen una serie de inhibidores naturales circulantes como CD55 y CD59 los cuales frenan la

activación no controlada del sistema complemento y evitan así que se produzca un daño en las

células.

En la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna existe un déficit de estos inhibidores de la

cascada del complemento: el CD55 que degrada las convertasas de C3 y C5 y el CD59 que

impide el agregado de C9 al CAM en formación. Es por este motivo que los glóbulos rojos con

HPN son muy sensibles al daño por el complemento, principalmente por la vía alterna la cual se

activa en forma permanente, como consecuencia esto provoca la lisis de los glóbulos rojos, la

activación de las plaquetas HPN causando trombosis y probablemente también se activen los

leucocitos clonales que inician respuestas inflamatorias.

 17

Hematopoyesis

Es un proceso de formación, desarrollo y maduración de los elementos formes de la sangre, el

cual se origina a partir de un precursor celular común e indiferenciado conocido que recibe el

nombre de: unidad formadora de clones, hemocitoblasto, célula en tallo, célula troncal, célula

totipotencial o stem cell.

Todas las células sanguíneas, inicialmente provienen de la misma célula (stem cell), esta es

capaz de autoduplicarse y al mismo tiempo se diferencia para generar cualquier otra célula del

organismo. Son las condiciones bioquímicas las que hacen que esta célula evolucione hacia la

hematopoyesis.

Como la célula progenitora no puede distinguirse morfológicamente y ser visualizada

mediante el microscopio, se estudia de manera inmunofenotípica ya que en su superficie expresa

el antígeno de inmadurez CD34.

A partir de la stem cell surgirán las células pluripotentes UFC-ML que al madurar son

obligadas a diferenciarse en un único sentido celular dando lugar a las células comprometidas:

 UFC-L: que pertenece a la línea linfoide, que dará lugar a los linfocitos (linfopoyesis)

 UFC-GEMM: que pertenecen a la línea mieloide que dará lugar a la formación de

eritrocitos, granulocitos, monocitos y megacariocitos (mielopoyesis)

A continuación de las células comprometidas, aparecen las células progenitoras, estas al igual

que las anteriores siguen siendo poco diferenciadas como para observarlas al microscopio. Las

células comprometidas son las siguientes:

 BFU-E y UFC-E: que da lugar a los eritrocitos.

 BFU-Mk y UFC-Mk: que da lugar a las plaquetas.

 18

 UFC-GM: que se va a diferenciar a su vez en: UFCG-G que da lugar a los granulocitos y

las UFG-M que da lugar a los monocitos.

Por último surgen las células precursoras que son más maduras, poseen características

morfológicas y funcionales específicas para cada una. Estas células precursoras se conocen como

blastos, entre ellas se distinguen en 5 tipos: proeritroblasto, mieloblasto, monoblasto,

megacarioblasto y linfoblasto. Estas células son las primeras que se distinguen en el

microscopio.

Ilustración 7 Esquema de la hematopoyesis en el que se puede observar la diferenciación de las distintas células y el
origen de las mismas. Fuente: https://hematologiacelular2015.files.wordpress.com/2014/12/hematopoyesis.jpg
 19

La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna se produce a partir de una mutación en el gen PIG-

A de una única célula madre en la médula ósea, esta célula madre anormal comienza a realizar

copias de sí misma llamada clones y luego se expanden por el organismo.

Casi todas las proteínas ausentes en la HPN pueden ser detectadas con anticuerpos, esto

permite examinar la expresión de las proteínas sobre las diferentes líneas celulares, en el caso de

los progenitores hematopoyéticos, estos se distinguen por la presencia de marcadores asociados a

la maduración, en las células con HPN hay un déficit de proteínas CD55 y CD59. La proporción

de los precursores CD59 es paralela a la proporción de granulocitos defectuosos, sin embargo, la

proporción de células CD59 parece ser mayor en los precursores hematopoyéticos de la sangre

periférica que la encontrada en la médula ósea. En ocasiones, células deficientes de PIG

(normalmente granulocitos), pueden ser detectados en la médula ósea varios meses antes de

encontrarse en sangre periférica, esto ha sido llamado estadío pre-clínico de la enfermedad.

Ilustración 8 Proteínas deficientes en todas las líneas celulares. Las proteínas CD55 y CD59 están ausentes en todas las
células en la HPN. Fuente: http://www.academia.cat/files/425-5614-DOCUMENT/Gaya-20-14Non13.pdf
 20

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad poco frecuente no maligna

que afecta a los elementos formes de la sangre especialmente a los eritrocitos. Se origina a partir

de una mutación del gen PIG-A que se localiza en el brazo corto del cromosoma X en la posición

22.2 (Xp 22.2) en una célula madre o stem cell. Esta célula va a comenzar a realizar copias de sí

misma llamada clones produciendo así una población completa de células madres con PIG-A

mutante.

Esta mutación impide la síntesis del ancla llamada glicosilfosfatidil-inositol (PIG) que es

responsable de mantener a diversas proteínas unidas a la membrana celular, entre estas proteínas

están la CD55 y CD59 las cuales conforman la defensa contra los componentes del Sistema

Complemento.

El sistema complemento es un grupo de proteínas que forman parte del sistema de defensas

del organismo el cual ataca y destruye bacterias, virus y otras células anormales o extrañas que

ingresan al cuerpo.

Las células anormales que tienen un déficit de las proteínas CD55 y CD59 se ven expuestas

ante este sistema, el cual las reconoce como extrañas y las ataca. Es así como se produce, entre

otras cosas, hemólisis de los hematíes o glóbulos rojos.

Puede afectar a personas de ambos sexos a cualquier edad, aunque es más común en adultos

jóvenes. No es una enfermedad hereditaria, por lo tanto no se trasmite de padres a hijos.

Tiene una estrecha relación con enfermedades de la médula ósea como la anemia aplásica,

síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena.

 21

Las manifestaciones clínicas clásicas de la HPN son: anemia causada por la hemólisis

intravascular, episodios de hemoglobinuria, leucopenia y/o plaquetopenia lo cual es variable y

trombosis que ocurren con frecuencia en sitios inusuales.

Algunas personas tienen muy poca cantidad de células madre con PIG-A mutante, por lo tanto

no tienen ninguna evidencia clínica de HPN. Pero en el caso de las personas que tienen

enfermedades relacionadas con la insuficiencia de la médula ósea (anemia aplásica, por

ejemplo), el clon HPN puede proliferar y el cuadro clínico de la enfermedad se hace evidente.

Este clon anormal puede tener alguna ventaja proliferativa sobre el clon de células normales y

hacerse dominante en la médula de estos pacientes.

Síntomas

La hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfermedad rara causada por la falta de un gen

llamado PIG-A que es el encargado de que la sustancia llamada glicosil-fosfatidilinositol (PIG,

por sus siglas en inglés) ayude a que ciertas proteínas se fijen a las células.

Al no poseer el PIG-A muchas proteínas no pueden vincularse con la superficie de la célula

para protegerlas de sustancias que recorren la sangre como las del sistema complemento. Como

resultado los glóbulos rojos se lisan liberando hemoglobina hacia el torrente sanguíneo. Si el

nivel de hemoglobina en la sangre se eleva demasiado, entonces esa hemoglobina comienza a

aparecer en la orina, esto se denomina hemoglobinuria.

Esta enfermedad puede afectar a personas de cualquier edad, pudiendo darse en cualquier

momento más frecuentemente por la noche o en las primeras horas de la mañana.

Los factores de riesgo, excepto una anemia aplásica previa, se desconocen.

Los síntomas pueden incluir:

 22

 Dolor de espalda

 Dolor abdominal

 Orina oscura de manera intermitente.

 Algunas personas pueden presentar coágulos sanguíneos

 Tendencia al sangrado y formación de hematomas

 Dificultad para respirar

 Dolor de cabeza

Al principio de la enfermedad el paciente puede presentar un color amarillento en la piel y

otros factores de hemolisis crónica. La detección correcta de la enfermedad puede llevar de dos a

tres años. Los pacientes pueden presentar cuadros leves que hacen que la enfermedad pase

inadvertida tales como: fiebre, cefalea (que pueden persistir por varios días), dolor abdominal de

tipo crónico o leve, somnolencia y malestar en general.

Los pacientes que presentan hemoglobinuria nocturna, la cuarta parte de ellos, no presenta

exacerbaciones nocturnas, cuando esto ocurre se debe al incremento de la hemolisis durante el

sueño si el paciente permanece despierto de noche y duerme de día, el ritmo se invierte, por lo

tanto, no se relacionan con el horario. En pacientes con hemoglobinuria nocturna la orina es

usualmente oscura al levantarse y aclara durante el día. Sin embargo, cuando la hemólisis es

intensa, la hemoglobinuria puede persistir durante todo el día. Se plantea que la retención de

CO2 con descenso del pH plasmático es suficiente para activar la vía alternativa del

complemento.

Hay pacientes que pueden presentar hemorragias debido a una trombocitopenia de manera

severa contribuyendo a la segunda causa de muerte de esta enfermedad.

 23

Pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna suelen presentar insuficiencias renales de

manera crónica y de forma aguda. Esta insuficiencia la sufren el 3% de los pacientes debido a la

hemolisis, por lo general este cuadro puede revertirse en la mayoría de los casos sin dejar

secuelas. El paciente puede presentar también hematuria, hipertensión y o deterioro de la

capacidad de la concentración de la orina. Puede que estas alteraciones renales se originen por

repetidos episodios tromboticos de las vénulas.

Hemólisis

Los episodios de hemólisis clínica se han asociado con las infecciones, la menstruación, la

administración de medicamentos (por ejemplo sales de hierro), transfusiones, operaciones,

ejercicio intenso o vacunaciones. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes no se observa el

cuadro típico, sino hemólisis intravascular crónica sin patrón nocturno definido, que puede cursar

con pancitopenia, carencia de hierro, trombosis venosas e infecciones a repetición, por una

posible asociación con un defecto inmune.

Los síntomas de la HPN puede variar según el paciente, este puede presentar uno o dos

síntomas que se pueden modificar en el transcurso de la enfermedad apareciendo algún nuevo

síntoma. La gravedad de los mismos están relacionados con la cantidad de hemolisis producida.

Los síntomas que produce la hemolisis son:

 Orina oscura o de color té (pero no se oscurece en todos los casos)

 Bajo recuento de glóbulos rojos (anemia), causando:

o Cansancio

o Dolores de cabeza

o Problemas para respirar cuando se realiza algún ejercicio

 24

o Latidos cardíacos irregulares

 Espasmos musculares en ciertas partes de su cuerpo:

Esto sucede cuando la hemoglobina liberada se une al óxido nítrico y lo elimina de la

sangre. El óxido nítrico ayuda a que los músculos permanezcan suaves y relajados. Cuando hay

una escasez de óxido nítrico, puede suceder lo siguiente:

o Dolor leve a severo en el abdomen o área del vientre.

o Espasmos en el esófago que es un "tubo" en la garganta que va desde la boca

hasta el estómago; los espasmos pueden hacer que sea dificultoso tragar.

o Los hombres pueden tener problemas para conseguir o mantener una erección

(volverse impotentes)

Trombosis

La trombosis es un coágulo sanguíneo que se origina en una vena profunda en el cuerpo. Si el

trombo se desprende y viaja a través del sistema circulatorio, recibe el nombre de émbolo. Al

menos 1 de cada 3 personas con HPN tiene coágulos de sangre.

Ilustración 9 Descripción de la formación del trombo y posterior formación del embolo. Fuente:
https://www.alluring.pro/la-pierna-trombosis-arterial-trombosis-arterial-de.html
 25

¿Por qué los coágulos de sangre son tan comunes en personas con HPN?

Los científicos no están seguros de por qué las personas con HPN son más propensas a tener

coágulos de sangre. Pero algunos creen que los pacientes con esta enfermedad tienen plaquetas

anormales que son demasiado "pegajosas". Esto significa que las plaquetas producen coágulos

con demasiada facilidad.

Muchas personas con HPN tienen escasez de óxido nítrico. El óxido nítrico ayuda a prevenir

los coágulos de sangre al dificultar que las plaquetas se adhieran entre sí. La hemólisis, otro

síntoma de HPN, puede causar una escasez de óxido nítrico.

¿Cuáles son los síntomas de los coágulos de sangre?

Los síntomas de los coágulos de sangre dependen de dónde se producen los coágulos. Las

personas que están sanas a veces tienen coágulos de sangre en las venas de la pierna, en cambio

las personas con HPN tienden a tener coágulos de sangre en otras partes del cuerpo, como en el

cerebro o el abdomen (área del vientre):

Coágulo de sangre en el abdomen (área del vientre)

El coágulo de sangre puede estar situado en el abdomen o el área del vientre. Esa es el área

debajo del pecho y encima de las caderas. Algunos lugares en el abdomen donde puede obtener

un coágulo de sangre incluyen:

 En el bazo

 En la vena principal que provine del hígado, patología que se denomina síndrome de

Budd-Chiari.
 26

 En el intestino, lo cual va a provocar una insuficiente irrigación sanguínea en esa zona.

Esto se denomina isquemia.

Los síntomas de un coágulo de sangre en el abdomen pueden incluir:

 Tener líquido e hinchazón en el área del vientre; esto se llama ascitis.

 El área donde está el coágulo puede sentirse caliente al tacto.

 El área donde está el coágulo puede ser dolorosa.

Si el coágulo de sangre en su abdomen no se trata:

 Parte del intestino puede morir (intestino muerto)

 El hígado puede estar dañado y dejar de funcionar

Coágulo de sangre en el cerebro

Se puede situar en las venas que cubren el cerebro, si esto sucede, los síntomas pueden ser:

 Dolor intenso de cabeza

 Problemas para hablar, ver o mover partes del cuerpo.

Coágulo de sangre en la piel

Si se forma en las venas de la piel esto puede traer como consecuencia que esa área se hinche,

se ponga de color rojo, caliente y doloroso.

Coágulo de sangre en el brazo o la pierna

Puede formarse un coágulo de sangre en las venas del brazo o pierna. Si esto sucede, esa

extremidad puede calentarse, hincharse o doler

 27

Coágulo de sangre en pulmón

A veces, un coágulo de sangre se interrumpe y viaja al pulmón. Esto se llama embolia

pulmonar. Si esto sucede, los síntomas pueden incluir:

 Dolor agudo en el pecho; que puede empeorar cuando la persona respira profundamente.

 Problemas para respirar o puede aumentar la frecuencia de respiración.

 Ansiedad

 Toser con un poco de sangre

 Mareos; incluyendo en algunos casos desmayo

 Mucho sudor

Bajo recuento de glóbulos blancos

Un conteo bajo de glóbulos blancos se llama neutropenia. En general, un recuento bajo de

leucocitos reduce la capacidad de un paciente con anemia aplásica para combatir las infecciones

bacterianas. Si tiene un recuento bajo de glóbulos blancos, los síntomas pueden ser:

 Fiebre e infecciones repetidas

 Infecciones de la vejiga, lo que produce dolor al orinar u orinar con más frecuencia.

 Contraer infecciones pulmonares que causan tos y dificultad para respirar

 Llagas en la boca

 Contraer infecciones nasales y congestión nasal

 Infecciones de la piel

La fiebre en un paciente con anemia aplásica es potencialmente grave. Un médico debe ser

notificado si ocurre fiebre.

 28

Bajo recuento de plaquetas

Un conteo bajo de plaquetas se llama trombocitopenia. Si tiene un recuento bajo de plaquetas,

los síntomas pueden ser:

 Contusión o sangrado más fácilmente, incluso por pequeños rasguños y golpes

 Períodos menstruales más pesados de lo normal

 Hemorragias nasales

 Manchas rojas, pequeñas y planas debajo de la piel (petequias) causadas por sangrado

 Tener encías sangrantes, especialmente después de un trabajo dental o luego del cepillado

de los dientes.

Si los recuentos de plaquetas no son demasiado bajos, es posible que no haya síntomas

obvios. En casos raros, la cantidad de plaquetas puede llegar a ser tan baja que se produce una

hemorragia interna peligrosa.

El sangrado que no se detiene es una emergencia médica. Un paciente con HPN necesita

buscar ayuda médica inmediata si tiene un sangrado que no se puede detener con los métodos

habituales, como aplicar presión en el área.

Pruebas y exámenes

El diagnóstico de la enfermedad usualmente se hace evidenciando una mayor sensibilidad de

los hematíes del paciente, respecto de controles normales la lisis por el complemento activado,

esto se lleva a cabo mediante el test de sacarosa o por el test de Ham.

El test de la sacarosa consiste en detectar glóbulos rojos frágiles mediante la evaluación de su

capacidad para resistir una hinchazón en una solución baja en sal, es decir, por un aumento de su

osmolaridad.
 29

Un resultado normal de la prueba arroja que menos del 5% de glóbulos rojos son

hemolizados, por lo tanto se informa como un resultado negativo. Este resultado no descarta que

exista HPN ya que pueden presentarse falsos negativos, ya que el suero puede carecer de sistema

complemento.

Una prueba positiva indica que más del 10% de los hematíes se descomponen, lo que puede

indicar que la persona padece de HPN, aunque ciertos trastornos como anemias hemolíticas o

leucemias también podrían tener resultados falsos positivos.

Ilustración 10 Tubos de hemólisis listos para ser leídos en el espectrofotómetro y determinar los resultados del test de
sacarosa. Fuente: https://pipetealo.wordpress.com/2017/03/08/fragilidad-osmotica-eritrocitaria/
 30

El test de Ham consiste en verificar si los glóbulos rojos se vuelven más frágiles cuando se

colocan en un medio ácido suave. En el cual un examen negativo es normal y un valor anormal

puede deberse a HPN o Anemia diseritropoyética congénita.

Como puede observarse, ninguno de los dos test son lo suficientemente sensibles y selectivos

para determinar la enfermedad, por este motivo la técnica de elección para el diagnóstico es la

Citometría de Flujo multiparamétrica ya que aporta sensibilidad y especificidad.

El diagnostico de la enfermedad mediante esta prueba requiere demostrar el déficit de

expresión de 2 o más proteínas asociadas a PIG en dos o más líneas celulares hemopoyéticas

distintas, aunque el tamaño del clon HPN se debe evaluar en granulocitos y monocitos y no así

en linfocitos por poseer larga vida media.

La clasificación de células HPN según la expresión de moléculas ancladas a la membrana por

PIG es la siguiente:

 HPN I: expresión normal

 HPN II: expresión parcial

 HPN III: sin expresión

Los anticuerpos monoclonales recomendados son los que se detallan en la siguiente tabla:

Anticuerpos Clon Células

CD59 PE MEM-43 Glóbulos rojos

CD59 FITC MEM-43 Glóbulos rojos

CD16 FITC 3G8 Neutrófilos

CD66b FITC G10F5 Neutrófilos

CD24 PE ALB9 Neutrófilos

CD14 PE MoP9 Monocitos

 31

El estudio de las proteínas asociadas a PIG debe combinarse con marcadores que nos

permitan la correcta identificación de las poblaciones celulares de interés, tal como lo indica la

siguiente tabla:

Anticuerpo Población Clon

CD235A FITC Glóbulos rojos Clon KC16

CD64/CD45 Monocitos No determinante

CD15/CD45 y/o CD33/CD45 Granulocitos No determinante

Dado que los pacientes sufren de crisis hemolíticas recurrentes y que en varias oportunidades

deben recibir transfusiones, el tamaño de los clones detectados en glóbulos rojos generalmente es

menor que el hallado en glóbulos blancos.

La Sociedad Argentina de Hematología recomienda solicitar el estudio de la siguiente

manera:

Ilustración 11 Solicitud para pedir el estudio de Citometría de flujo. Fuente:

https://www.infobioquimica.com/new/wp-content/uploads/2016/05/guias_hpn_argentina.pdf
 32

Para el cual se va a informar de la siguiente manera:

Ilustración 12 Informe que se realiza luego de la determinación del estudio. Fuente:

https://www.infobioquimica.com/new/wp-content/uploads/2016/05/guias_hpn_argentina.pdf

Este método es sensible y específico, y puede brindar información en cuanto a la proporción

de poblaciones celulares anormales. En los últimos años la identificación de las proteínas de

membrana afectadas en los pacientes con HPN, mediante esta técnica ofrece la posibilidad de

identificar exactamente la proteína deficiente y su cuantía. Estos estudios son altamente costosos

lo que limita su empleo rutinario.

La muestra de preferencia para el diagnóstico de HPN por citometría de flujo es la sangre

periférica, donde normalmente sólo se encuentran células diferenciadas de los diferentes linajes

hemopoyéticos. El anticoagulante de elección es el EDTA, pero puede utilizarse heparina o

citrato. Debe conservarse a temperatura ambiente y remitirla al laboratorio dentro de las 24 hs.

Además de realizar la citometría de flujo, es necesario hace otras pruebas complementarias:

 Hemograma completo, para detectar y/o evaluar citopenias en caso de falla medular.
 33

 Recuento de reticulocitos, hepatograma (bilirrubina indirecta y TGO), LDH,

haptoglobina, hemosiderinuria, para detectar y/o evaluar si el paciente tiene hemólisis.

 Ferremia, transferrina, saturación de transferrina y ferritina, para detectar y/o evaluar si

existe ferropenia.

 Uremia, creatinemia, clearance de creatinina y orina completa para evaluar y/o

determinar si existe un compromiso renal.

 Dímero D, para verificar la activación de la coagulación.

 Citología de extendido de médula ósea, anatomía patológica de biopsia de médula ósea,

citometría de flujo de médula ósea y citogenético de médula ósea para evaluar alguna

mielopatía concomitante.

 Ecocardiograma bidimensional con ecodoppler para determinar si existe hipertensión

pulmonar.

 Ecodoppler venoso espleno-porto-mesentérico y de venas suprahepáticas y

Angiorresonancia venosa espleno-porto-mesentérico y de venas suprahepáticas para

evaluar si existe trombosis venosa esplánica en el caso de los pacientes que presentan

dolor abdominal.

Tratamiento

El tratamiento de la HPN se clasifica en tres grupos:

 Tratamiento de la anemia.

 Prevención y tratamiento de la trombosis.

 Modificaciones de la hematopoyesis.
 34

Tratamiento de la anemia:

Para la disminución de la hemolisis y la prevención de la anemia la droga de preferencia son

los glucorticoides inhibiendo la activación del complemento, son dosis altas de 1-2 mg/Kg por

día.

Para mejorar la hemolisis se recurren a las trasfusiones de sangre controlando de esta manera

la anemia ya que se produce un freno en la eritropoyesis lo que hace que disminuya la

producción de hematíes sensibles al complemento. La transfusión con mejor resultado es aquella

que se realiza con hematíes desleucotizados o filtrado evitando así que los antígenos-anticuerpo

activen el sistema complemento desencadenando la hemolisis.

Prevención y tratamiento de la trombosis:

La efectividad de los anticoagulantes que se sugieren de manera preventiva para los pacientes

con HPN no ha sido comprobada ya que puede resultar negativa ya que gran parte de los

pacientes que presentan la enfermedad poseen trombocitopenia. El uso de los anticoagulantes es

justificado durante la gestación o en un pre-operatorio.

En pacientes con trombosis aguda deben ser tratados con trombolíticos como por ejemplo la

estroptoquinasa, también deben recibir heparina de bajo peso molecular a la dosis habitual con

un seguimiento de los parámetros de coagulación.

Modificaciones de la hematopoyesis:
 35

En pacientes con hipoplasia medular los andrógenos fueron los que volcaron mejores

resultados ya que estimularon la hematopoyesis. Los andrógenos más utilizados son: danazol,

flouximesterona y la oximetalona.

Además de los mencionados existen otros tratamientos, tales como:

Trasplante de medula ósea:

El trasplante de medula ósea es aun hoy el mejor método para la cura de HPN, aunque se

encuentra vinculado a una elevada morbimortalidad, pero para esto se deben tener en cuenta el

pronóstico de la enfermedad incluyendo los factores como la historia previa de trombosis, una

futura trombocitopenia o bien una aplasia, frente al riesgo que conlleva un trasplante de medula.
 36

Ilustración 13 Trasplante de medula ósea. Fuente: https:/search?transplante+de+medula+para+HPN&backchip.

Eculizumab:

Es un anticuerpo monoclonal humanizado(GIg2/4k) que actúa inhibiendo a la proteína C5 del

complemento impidiendo de esta manera la formación del terminal responsable de la hemolisis

del eritrocito, a partir de su utilización los pacientes con HPN han aumentado su expectativa de

vida.

Este medicamento si es bien tolerado reduce la hemolisis intravascular y estabiliza los niveles

de hemoglobina, reduciendo así los requerimientos de transfusiones.

 37

El Eculizumab reduce la hipertensión pulmonar, disminuye los riesgos de problemas renales y

de formación de trombosis.

Antes de comenzar el tratamiento con Eculizumab es necesario que el paciente se vacune

contra la meningitis 15 días antes del tratamiento ya que por la manera de accionar del

medicamento aumenta la sensibilidad de bacterias encapsuladas tales como Neisseria. La

reactivación es necesaria para prevenir esta infección.

La dosis del medicamento es de 600 mg una vez por semana por vía intravenosa durante 4

semanas. La semana numero 5 la dosis administrada es de 900 mg cada 14 días de manera

ininterrumpida.

El tratamiento con Eculizumab mejora la calidad de vida del paciente, mejorando los niveles

de hemoglobina, pero a pesar de esto, no es la cura definitiva a la enfermedad.

El tratamiento con este medicamento es muy costoso, por tal motivo solo es recomendado

para pacientes muy sintomáticos con un número alto de células con HPN o con trombosis, ya que

una vez que se inicia el tratamiento con Eculizumab no debe ser interrumpido ya que su uso no

elimina el clon HPN.

Hasta el momento el Eculizumab es el único medicamento aprobado por la FDA (Federación

de Drogas y Alimentos) para el tratamiento de la HPN.

El Registro Internacional del HPN es parte del plan de gestión exigido por la FDA en

conjunto con La Agencia Europea de Medicamentos, tiene como objetivo evaluar la eficacia del

medicamento a largo plazo, con principal atención a las incidencias a infecciones graves,

hemolisis producida tras la interrupción del tratamiento, reacciones en la infusión o

administración del tratamiento, complicaciones durante la gestación y en neonatos. Sus datos

ayudarán a definir la progresión de la enfermedad, la respuesta clínica y la morbimortalidad en

 38

pacientes tratados y no tratados con Eculizumab. El registro recoge datos analíticos y del tamaño

del clon de HPN en hematíes y granulocitos medidos por citometría de flujo.

A pesar de que el tratamiento con Eculizumab no cura la enfermedad se ha demostrado que

los pacientes con HPN no sufren de episodios de hemoglobinuria, los síntomas molestos de la

enfermedad han disminuidos, que no dependan de transfusiones y que tengan un riesgo menor de

trombosis venosa. Sus datos ayudarán a definir la progresión de la enfermedad, la respuesta

clínica y la morbimortalidad en pacientes tratados y no tratados con Eculizumab. El registro

recoge datos analíticos y del tamaño del clon de HPN en hematíes y granulocitos medidos por

citometría de flujo.

La HPN es una enfermedad crónica con una esperanza de vida media de 10 a 15 años, pero el

25% de las personas enfermas con HPN logran sobrevivir 25 años después de realizado el

diagnostico lo que podría variar con los efectos del Eculizumab donde ya se ha demostrado

mejoría evidente en manifestaciones clínicas y calidad de vida.

 39

Ilustración 14 El nombre del medicamento es Soliris, viene para suministrar de manera inyectable. Fuente:
https://www.businesswire.com/news/home/20171023006539/en/FDA-Approves-Soliris%C2%AE-Eculizumab-Treatment-
Patients-Generalized

Embarazo

El embarazo y el puerperio constituyen situaciones de alto riesgo para las pacientes con

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna, por este motivo se aconseja que toda mujer joven con

HPN evite los embarazos, ya que Las revisiones de la literatura y una serie retrospectiva de

pacientes con tratamiento de soporte muestran una alta morbimortalidad embriofetal con 12% de

muertes espontáneas o abortos terapéuticos y 28% de prematurez y una alta morbimortalidad

materna gestacional y puerperal con 8% de mortalidad, 24% de trombosis o hemorragias y

requerimientos transfusionales en más del 50% de las pacientes.

En el caso de las mujeres que cursan un embarazo con HPN, las recomendaciones habituales

son:

• Aporte intensivo de hierro y folato (oral o con frecuencia parenteral).

 40

• Anticoagulación con heparina de bajo peso molecular durante todo el embarazo y el

puerperio.

• Rotar a heparina no fraccionada peri parto inmediato.

Pese a aplicarse estas indicaciones, los requerimientos transfusionales y las trombosis son

frecuentes en estas pacientes. Aún no se conoce la seguridad del eculizumab en la gesta y el

puerperio. En la limitada experiencia disponible, no hubo morbimortalidad embriofetal en

ninguna de las exposiciones maternas al eculizumab y los niveles de pasaje trasplacentario

parecen ser bajos o nulos. El bajo pasaje a leche materna sugiere que no sería necesario evitar la

lactancia. Dada la alta morbilidad asociado al embarazo y puerperio en HPN, el efecto

beneficioso del eculizumab sobre la hemólisis y las trombosis (exacerbadas en estas

circunstancias) y la limitada experiencia disponible, su indicación parece razonable durante la

gesta y el puerperio, por lo que se sugiere una discusión informada entre el médico y la paciente

(y su pareja) para compartir la decisión final. En caso de ser empleado, hay que monitorear el

efecto del eculizumab, ya que la dosis requerida suele aumentar con el progreso de la gesta, con

aparición de escapes hemolíticos.

Datos epidemiológicos

La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna es conocida por ser una enfermedad rara, pero hasta

el momento se han estimado erróneamente su incidencia y prevalencia con muy pocos estudios

del complejo de ataque a la membrana, causante de la lisis y destrucción de eritrocitos. Las cifras

de incidencia citadas en diferentes páginas Web informativas hablan de entre 1 caso por 100.000

habitantes a 5 casos por millón de habitantes. Se ha estimado una mayor prevalencia en algunas
 41

regiones, por ejemplo, en Tailandia y otros países del Lejano Oriente, posiblemente debido a una

mayor incidencia de la anemia aplásica.

Se ha realizado un estudio para estimar con exactitud la incidencia y la prevalencia de la HPN

en una determinada población de una zona geográfica bien definida. Se recogieron diagnósticos

de pacientes con HPN entre enero de 1991 y julio de 2006. Todos los pacientes fueron

diagnosticados por citometría de flujo. Este estudio no incluye tamizaje de rutina normal y

pacientes con síndrome mielodisplásico, sólo el diagnóstico rutinario de todas las muestras

contempladas para la exclusión de la HPN. La población de la región de estudio era de 3.742.835

habitantes. Setenta y seis personas fueron diagnosticadas con una incidencia de

0,13/100.000/año. Basado en tasas de incidencia y supervivencia, la prevalencia estimada de la

HPN en 15 años es de 1,59 por 100.000 resultando en una prevalencia estimada de 59 pacientes

en la región de estudio. Los niveles de LDH fueron elevados en el 82,5% de los pacientes. De los

59 pacientes de la región de estudio, un 33 % presentaron hemoglobinuria.

En una población de 57.105.375 (censo de 2001 en Gran Bretaña), este país debe tener un

total estimado de 75 nuevos casos de pacientes afectados por HPN al año y una prevalencia de

908 pacientes.

En Estados Unidos por lo tanto habrá unos 4.713 casos de HPN basándose en el censo de

población del 1 de julio de 2005 con una estimación de 296.410.404 habitantes.

La definición por la que una enfermedad se considera rara es aquella que afecta a menos de 1

de cada 200.000 personas; el número correspondiente en Japón es de 1 entre 50.000 y en

Australia 1 de cada 2.000.

Si traducimos estos números a prevalencias sería de 1 a 8 en 10.000 habitantes. La definición

de la Comunidad Europea es inferior a 5 por cada 10.000 personas y la Organización Mundial de

 42

la Salud ha sugerido menos de 6.5-10 por cada 10.000 personas. Por lo tanto la Hemoglobinuria

Paroxística Nocturna sería sin duda clasificada como rara independientemente de qué definición

sea utilizada.

En octubre de 2011 se creó el Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la HPN,

siendo sus principales objetivos difundir la enfermedad, realizar un consenso nacional y

estimular el ingreso de pacientes en los registros argentinos e internacionales de HPN. En la

Argentina hay aproximadamente 115 pacientes con HPN, según lo informado en el año 2016.

Diagnóstico

¿Cómo es la vida de un paciente con HPN?

La HPN es una enfermedad causada por la falta de un gen llamado PIG-A, las personas que

adquirieron esta enfermedad es porque sufrieron una mutación genética en algún momento de

sus vidas pudiéndose darse entre los 16 y 30 años, al faltarles este gen, importantes proteínas no

pueden adherirse a la superficie del eritrocito y cumplir con la función de protección del Sistema

Complemento, entonces no tienen ese escudo protector, lo que hace que se desencadene la

destrucción los glóbulos rojos, porque el mecanismo de defensa del paciente hace que vea a estas

células como una amenaza.

Lo que llama la atención de esta enfermedad es la vida cotidiana del paciente con HPN, ya

que a menudo requieren de transfusiones sanguíneas, además de presentan otros síntomas como:

fatiga, dolores de cabeza, presión pulmonar, insuficiencia renal. Se sabe que es una enfermedad

crónica y que avanza de manera progresiva, pero ¿Cómo es la vida de una persona con HPN?
 43

Como consecuencias del daño celular de manera permanente la calidad de vida de los

pacientes con HPN disminuye y la posibilidad de llevar una vida normal disminuye, afectando su

relación laboral y familiar.

A menudo actividades como una caminata o deportes al aire libre se ven obstaculizadas por la

fatiga que presentan, en su desempeño laboral por la falta de concentración, dolores de espalda,

de cabeza, mareos.

En la actualidad existe el tratamiento para la HPN, pero resulta muy costoso, solo en Estados

Unidos lugar donde se produce el fármaco le cuesta 400.509 dólares al año.

¿Una persona con esta enfermedad puede costear el tratamiento con esta droga? Ese es caso

de una paciente chilena que pide ayuda para poder costear el tratamiento ya que necesitaría

alrededor de 60 mil dólares mensuales para obtener el Eculizumab, nombre comercial de la

droga.

Ilustración 15 En la figura se muestra la empresa farmacéutica donde se produce el fármaco. Fuente:

https://www.infobae.com/2015/07/02/1739166-eculizumab-el-medicamento-mas-caro-del-mundo
 44

La calidad de vida de los pacientes tratados con esta medicación ha mejorado a tal punto que

logran sobrevivir entre 15 y 20 años después de diagnosticada la enfermedad siempre y cuando

el medicamento se administre de la manera correcta y no sufra interrupciones.

Los pacientes con esta enfermedad cuentan con una fundación llamada FUNDAPER

(Fundación de apoyo solidario a Pacientes con enfermedades raras), sin fines de lucro que brinda

apoyo para pacientes diagnosticados con enfermedades raras y brinda además contención

familiar. Esta fundación tiene sede en Colombia y brinda asistencia psicológica, cobertura

médica para que los pacientes puedan iniciar el tratamiento y mejorar de esta manera su calidad

de vida.

A través de la fundación se puede conocer publicaciones, videos, pueden asistir a

conferencias, todos estos pasos hacen que gente que tenga enfermedades raras no se sienta sola y

se sienta excluido de la sociedad que por falta de conocimiento son dejados de lado, saber que en

otros lugares hay más gente que comparten los mismos síntomas no los hace sentir que están

solos y así intercambiar experiencias de vida, testimonios y encontrar respuestas para muchas

preguntas que se deben hacer frecuentemente.

Como lo hace también la Asociación Hemoglobinuria Paroxística nocturna que tiene su sede

en España, con la misma finalidad que FUNDAPER es la de dar esperanzas y mejorar la calidad

de vida de los pacientes reduciendo la angustia de vivir con una enfermedad poco frecuente.

Entonces: ¿es una enfermedad que afecta más a hombres que mujeres?

La respuesta es NO ambos sexos son afectados por igual.

 45

HPN

HPN MUJERES HPN HOMBRES

50% 50%

HPN HOMBRES HPN MUJERES

La HPN: ¿tiene cura?

Hasta ahora no existe una cura definitiva, pero si existe el tratamiento para palear la

enfermedad.

La HPN ¿es hereditaria?

No es una enfermedad hereditaria, se da por una mutación genética en algún momento de la

vida.

Historias reales de personas que fueron diagnosticadas con HPN:

La historia de Yolanda es realmente conmovedora ella fue diagnosticada con HPN a la edad

de 25 años en 1994, en la actualidad tiene 47 años, una familia con muchos sueños y proyectos

por cumplir. Fue difícil aceptar su enfermedad pero estaba dispuesta a no dejarse caer, era joven,

estaba recién casada y llevaba una vida deportista hasta que fue diagnosticada con HPN, tuvo

que dejar de trabajar y renunciar al sueño de ser madre, pero siempre conto con el apoyo de su

familia, aunque muchas noches lloraba en silencio.

 46

Una de las frases que mas me llamo la atención es cuando después de muchas

hospitalizaciones logra salir y dice: sigo luchando pues LA VIDA ME REGALA TIEMPO.

Más abajo le dedica unas palabras a su enfermedad.

Hoy en día Yolanda sigue con su tratamiento y se dedica a “REGALAR SU TIEMPO” (como

ella dice) a descansar, disfrutar de la vida entre amigos, comidas en familia, paseos por la orilla

del mar, con su pareja actual que resulto ser hermano de una paciente con HPN.

Otra historia de vida es la de SAIDA, ella es de México quien también fue diagnosticada con

HPN y debido a los síntomas de esta enfermedad perdió gran parte de la vista y su movilidad se

ha visto afectada. A pesar de esto ella se define como una “persona con espíritu guerrero”.

Cuenta que fueron muchos años de lucha, dolor, altibajos, ya no lleva registro de las

innumerables trasfusiones a las que fue sometida, pero hoy en día y pese a los pronósticos de las

secuelas irreversibles, se recibió de Licenciada en Derecho, recupero la vista en un 70% y hasta

 47

participa de maratones de 5 km. La cantidad de medicación se redujo solo a ácido fólico y

aspirina protec.

Y por último, la experiencia de Elena, quien fue diagnosticada con HPN en el 2014 a los 40

años de edad, su historia es muy difícil como los otros pacientes con este mismo diagnóstico,

perdió su trabajo a causa de la enfermedad porque pasaba días que no podía moverse de la cama

a causa del cansancio extremo y los dolores en los riñones que no la dejaban estar en pie. Fue

hospitalizada con fiebre, dolor en la espalda y su orina era de color oscura. Comenta que´´ hay

momentos que es difícil tener el ánimo alto ‘y que pasa verdaderos momentos de desesperación,

donde además de lidiar con el tratamiento (medicación, transfusiones) hay que lidiar con el

desconocimiento de parte de algunos profesionales.

Elena, paciente HPN de Barcelona:

“... hay momentos de verdadera desesperación y es muy

difícil tener el ánimo medianamente alto...”

Frente a todas las adversidades que presentan los pacientes con HPN nos enseñan que tener

una enfermedad poco frecuente se hace más llevadera si además del correcto diagnostico y

tratamiento a tiempo, no perdemos las ganas de luchar por la vida.

“EL TIEMPO ME REGALA TIEMPO Y LA VIDA ME REGALA VIDA”.

Por cuantas situaciones tenemos que pasar a veces para encontrar el verdadero sentido de la

vida, ¿cuándo lo cotidiano se convierte en el tesoro más preciado? cuando nuestro aliado es el

tiempo. Es ahí donde empezamos a darle verdadera importancia a cosas tan simples como una

reunión entre amigos, una cena, una caminata.

 48

La sensación del césped entre nuestros dedos, el aroma que trae una simple llovizna.

A pesar de que el tratamiento del HPN es muy duro y todavía no hay una cura definitiva para

esta enfermedad la calidad de vida de los pacientes a mejorado significativamente.

“Confía en el tiempo, que suele dar dulces salidas a muchas amargas dificultades”, Miguel de

Cervantes.
 49

Conclusión

La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna es una enfermedad considerada poco frecuente

donde las células sanguíneas (especialmente los glóbulos rojos) son destruidos por un sistema de

defensa del organismo llamado Sistema Complemento.

No existe prevención y puede afectar a personas de ambos sexos a cualquier edad, aunque es

más común en adultos jóvenes. No es hereditaria, es decir, no se transmite de padres a hijos.

La enfermedad se inicia a partir de una mutación genética, más específicamente cuando el gen

PIG-A se ve afectado.

La mutación impide la síntesis del ancla llamada PIG que es el responsable de mantener a

diversas proteínas unidas a la membrana celular las cuales conforman el sistema de defensa

contra los componentes del Sistema Complemento.

Esta mutación está presente en una célula madre hematopoyética, la cual comienza a realizar

copias de sí misma y así es como se produce una población completa de células madres con gen

PIG-A mutante.

Algunas personas tienen poca cantidad de células madres con PIG-A mutante y por lo tanto

no tienen ninguna evidencia clínica de la enfermedad.

Pero la HPN tiene una estrecha relación con enfermedades de la médula ósea como anemia

aplásica, síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena, ya que esto condiciona a que el clon

HPN prolifere en mayor cantidad y es así como el cuadro clínico se hace evidente.

El clon anormal tiene ventaja proliferativa sobre el clon de las células normales y hacerse

dominante en la médula de estos pacientes.

 50

Datos

Establecimiento: Instituto de Formación Técnica Superior Dr. Ramón Carrillo

Carrera: Técnico Superior en Análisis Clínicos (TSAC)

Asignatura: Epidemiología

Tiempo de duración: 4 meses

Costos: mínimos.

Autores: Nadia Silvestre y Emilse Penzo Demelli

Colaboración: Dr. Prof. Silvina Adriana Pérez

Procesamiento de datos: Excel

 51

Bibliografía

http://www.cirbiomedicas.uady.mx/revbiomed/pdf/rb991027.pdf

http://www.redalyc.org/pdf/370/37033725007.pdf

http://www.sah.org.ar/revista/numeros/Vol%2017n3-Eculizumab.pdf

http://www.medigraphic.com/pdfs/veracruzana/muv-2015/muv151d.pdf

http://assets.aamds.org/pdfs/PNH_Spanish.pdf

https://www.infobioquimica.com/new/wp-content/uploads/2016/05/guias_hpn_argentina.pdf

http://www.fundaper.org/wp-content/uploads/LA-HPN-Y-SU-

EPIDEMIOLOG%C3%8DA.pdf

https://www.infobioquimica.com/new/2016/05/18/consenso-argentino-de-diagnostico-y-

tratamiento-de-hemoglobinuria-paroxistica-nocturna/

http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1684-18242013000300010

http://revhematologia.sld.cu/index.php/hih/article/view/66/57

http://rasp.msal.gov.ar/rasp/articulos/volumen15/32-35.pdf

http://www.fundaper.org/patologias/enfermedades/hpn

http://www.hpne.org/