Ot10 - Cáncer de Pulmón

TEMA 10 ONCOLOGÍA Y GENÉTICA MÉDICA
TEMA 10 – CÁNCER DE PULMÓN

Pedro Aldana Carmona Dr.Camps
15-‐02-‐2016

Índice:

1. Generalidades

2. Clasificación
3. Estadiaje
4. Manifestaciones clínicas
5. Diagnóstico

6. Tratamiento
7. Lo que no debes olvidar
8. Casos clínicos y cuestiones

1. GENERALIDADES
1.1. EPIDEMIOLOGIA:
• El cáncer de pulmón es el tumor más frecuente en el mundo (en
el hombre es el de próstata y en la mujer el de mama, pero
combinando los sexos es el más frecuente).
• La relación entre hombres y mujeres del cáncer es 4 a 1. No
obstante, la tendencia actual, con el aumento de consumo de
tabaco entre las mujeres en las últimas décadas, camina hacia un
aumento creciente de incidencia en el sexo femenino.
• A pesar de las campañas de prevención, su incidencia global se incrementa un 0.5% anualmente, tanto
en el fumador como en el no fumador.
• Constituye la primera causa de muerte por cáncer en varones y la tercera en mujeres en los países de
la Unión Europea. Sin embargo, en Estados Unidos, donde el consumo de tabaco por las mujeres se
inició años antes, se ha convertido también en la primera causa de muerte por cáncer en mujeres,
superando al cáncer de mama.

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• Es importante destacar que el 85-‐90% de los
pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón
mueren a causa del tumor.
• La mayor incidencia se da entre los 55 y 65 años.
• En un 30% se presenta como enfermedad local al
diagnóstico, y otro 30% se presenta como
enfermedad mestastásica.
• En global, la supervivencia a los cinco años es del 14%.
• Por tanto, el cáncer de pulmón es un grave problema de salud con un mal pronóstico. Su tratamiento
debe ser multidisciplinario (con neumólogos, cirujanos torácicos, oncólogos, radioterapeutas,
anatomopatólogos y especialistas en cuidados paliativos).

1.2. FACTORES DE RIESGO:
-‐ TABACO

Cerca del 90% de casos se le atribuyen al
TABACO (sólo el 10% de los cánceres de
pulmón son en personas no fumadoras). El
85-‐90% de pacientes con cáncer de pulmón
son fumadores; sin embargo, dado que
menos del 20% de fumadores desarrollarán
cáncer de pulmón hay que aceptar la
existencia de otros factores como la
predisposición genética.

El tabaco aumenta el riesgo relativo de padecer cáncer de pulmón en 15-‐20 veces con respecto a la población
normal. En los fumadores pasivos, se ha demostrado que este riesgo relativo también aumenta hasta 1.5
veces.

En el cáncer de pulmón es donde más clara está la asociación carcinógeno-‐cáncer. Los estudios
epidemiológicos ponen de manifiesto que el riesgo de cáncer de pulmón aumenta con:

• La cantidad cigarrillos.
• La edad en que se comenzó a fumar.
• El total de años fumando.
• La cantidad de alquitrán y nicotina en el tabaco.
• La profundidad de inhalación del humo.
Se han descrito más de 4.000 compuestos en el humo,

de los que al menos 500 son carcinógenos. Los de
mayor importancia son los hidrocarburos aromáticos
policíclicos y las nitrosaminas. Estas sustancias son
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metabolizadas por enzimas del tejido pulmonar produciendo productos con actividad mutagénica, que
actúan formando enlaces covalentes en las macromoléculas de DNA. La nicotina por sí misma podría
intervenir directamente en la patogenia del cáncer pulmonar como mutágeno y promotor tumoral.
El humo del tabaco también ejerce una acción

perturbadora sobre los mecanismos de defensa
pulmonar (macrófagos y epitelio ciliado), los cuales en
condiciones normales podrían depurar los agentes
cancerígenos en el pulmón. Por todo ello, el riesgo de
cáncer de pulmón en fumadores se empieza a equiparar
al riesgo de los no fumadores 20 años después de haber
dejado de fumar. No obstante, este riesgo nunca llega a
ser del todo equivalente.
Además es evidente la implicación de

mecanismos genéticos que condicionan
una mayor susceptibilidad para padecer el
cáncer de pulmón. Esto se debe a
diferencias en proteínas que intervienen
en el metabolismo de los carcinógenos,
alteración de los mecanismos de
reparación del ADN, así como a diversos
oncogenes y genes supresores. Además,
existe una mayor susceptibilidad genética
en el sexo femenino.

-‐ POLUCION
También influyen determinados factores medioambientales, como por ejemplo: arsénico, asbesto,
berilio, hidrocarburos, níquel, radiaciones, clorometilados, cromo, etc.
-‐ RADIACIONES IONIZANTES Y ENFERMEDADES PULMONARES CRÓNICAS
-‐ ALTERACIONES GENÉTICAS (PREDISPOSICIÓN FAMILIAR)
No se conocen las bases moleculares de esta predisposición, pero aunque el cáncer de pulmón NO es un
cáncer hereditario sí se ha demostrado que las células adquieren un importante número de lesiones
genéticas como son activación de oncogenes dominantes e inactivación oncogenes recesivos o
supresores tumorales.
El conocimiento de este concepto puede llevarnos a desarrollar un tratamiento orientado hacia las
anormalidades moleculares. Actualmente ya se utilizan la expresión del EGFR y el factor de crecimiento
endotelial (VEGF) para el diseño de esquemas terapéuticos.
• En el 70% de los cánceres que aparecen en menores de 50 años hay alguna predisposición.
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• Riesgo aumentado en familiares de primer grado.
• Asociación con enzima P450 y fragilidad cromosómica.
1.3. FACTORES PRONÓSTICOS

Los factores pronósticos están implicados en la supervivencia del paciente independientemente del
tratamiento recibido. Encontramos:
Factores de buen pronóstico:
Factores moleculares de mal pronóstico: Factores de mal pronóstico:
• Estadios precoces. • No mutación de EGRF (más en • Metástasis viscerales
• Ausencia de pérdida de adenocarcinoma). • Pérdida de peso > 5%.
2 peso. • ALK • Mal estado general (PS 2-‐
• Kras
. • Buen estado general (PS 3).
0-‐1). • Sexo m asculino.
• Sexo femenino.
C
L
2. CLASIFICACIÓN:
2.1. HISTOLÓGICA:
El cáncer de pulmón es un tumor que surge del epitelio respiratorio (bronquios, bronquiolos y alveolos).
Los mesotelioma, linfomas y tumores del estroma (sarcomas) son tumores que no se incluyen dentro de
este grupo de tumores. El tumor procede de una stern cell pulmonar que se va diferenciando en tipos
histológicos distintos.
El cáncer de pulmón se puede dividir en dos grandes grupos por sus características histológicas, curso
clínico y respuesta al tratamiento:
• El carcinoma de pulmón de células pequeñas (CPCP, SCLC o microcítico) à 20%.
• El carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP): à 80%.
oEs un grupo heterogéneo que incluye el carcinoma de células escamosas o epidermoide (necrosis
central, queratina, cavitación), el adenocarcinoma (glándulas o mucina intracitoplasmática) y el
carcinoma de células grandes (gran masa periférica con necrosis)

Cada uno de los tipos suele tener presentaciones características, aunque no siempre se cumplen:
1. Masas centrales corresponden a epidermoide y microcítico.
2. Masas periféricas corresponden a adenocarcinoma y carcinoma de células grandes.
3. Masas cavitadas corresponden al carcinoma epidermoide.

También hay que tener en cuenta que debido a la heterogeneidad histológica y molecular del cáncer no
es infrecuente que se den formas mixtas de los diferentes subtipos, o que cambie el tipo de tumor en
una determinada recaída del paciente.

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En los últimos 25 años, el adenocarcinoma ha sustituido al carcinoma de células escamosas como el

subtipo histológico más frecuente, y la incidencia del carcinoma microcítico está disminuyendo. Esto se
debe a que, debido al filtro de los cigarrillos hay que inhalar más profundamente para conseguir una
dosis suficiente de nicotina y por ello el humo del tabaco llega a los alveolos más periféricos. La mayor
presenta de nitrosamina y la reducción en los hidrocarburos también contribuye a esto último.

La mayor influencia de cara al tratamiento la tiene la separación histológica entre carcinoma microcítico
y no microcítico. Aun así, también es importante diferenciar los tumores a nivel molecular: qué
oncogenes están activados/inactivados o características propias como que los microcíticos tienen
propiedades neuroendocrinas (capacidad para excretar ACTH, vasopresina, etc.).
• El tumor microcítico es pequeño y agresivo, puede debutar con síndrome cava superior o metástasis
cerebrales. De hecho es tan grave que se tiene en cuenta a parte, considerándose diseminado desde el
diagnóstico (se trata fundamentalmente con quimioterapia +/-‐ radioterapia). Por el contrario, el no
microcítico suele estar localizado en el momento del diagnóstico, por lo que se puede intentar la cirugía
curativa o la radioterapia.
• El carcinoma no microcítico no suele tener buena respuesta a la quimioterapia, utilizándose ésta sólo
como paliación cuando la enfermedad está diseminada. En el carcinoma microcítico el tumor responde
bien, aunque después lo más frecuente es que recaiga.

Por último, hemos de saber que en los no fumadores y mujeres jóvenes el tumor más frecuente es el
ADENOCARCINOMA (como el carcinoma bronquioalveolar).
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2.2. MOLECULAR:
Recientemente se están desarrollando nuevas técnicas para identificar marcadores biológicos
pronósticos y dianas terapéuticas. Con ello se intenta definir el conjunto de cambios en la expresión
génica, mutaciones y función proteica que ocurren en el cáncer de pulmón, para luego determinar cual
es el tratamiento más adecuado para el tumor concreto.
El tipo tumoral donde más importancia tienen las alteraciones moleculares es el adenocarcinoma. En él
se ha visto que:
• Las mutaciones en el gen del EGFR aparecen hasta en el 15% de los enfermos (sobre todo en no
fumadores y en mujeres) y se ha desarrollado un tratamiento específico. Esta mutación es casi
inexistente en fumadores.
oEl fármaco que se ha desarrollado son los inhibidores de la tirosinkinasa del receptor del factor
de crecimiento epidérmico à eficiente en pacientes que presenten la mutación.
• También se ha descrito la aparición de una proteína de fusión denominada ALK (alteración excluyente
con la anterior) para la cual también se dispone ya de tratamiento específico. La frecuencia del
reordenamiento de EML4-‐ALK es del 7% y se asocia a jóvenes, adenocarcinoma y no fumadores.
• Y se ha visto que el GEN KRAS es importante en la génesis de este tumor (20-‐30%), pero es muy poco
frecuente en los no fumadores y muy común en los fumadores.

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2.3. NO FUMADORES:
El 10% de los pacientes con cáncer de pulmón son no fumadores. Son totalmente diferentes. Éstos
tienen una presentación clínica diferente:
• El 60% son adenocarcinomas.

• Mayor proporción en mujeres.
• Se piensa que podrían tener mejor pronóstico.
• Respuesta significativamente mayor a ITK (inhibidores de la tirosin kinasa).
• Tienen muchas menos mutaciones genéticas que en fumadores y son, por tanto, menos complejos de
tratar.
La etiología también es diferente:
• Factores medioambientales: radón, humo de cocina, humo de tabaco, asbesto, metales…
• Infecciones: HPV.
• Susceptibilidad genética:
o Cromosoma 6q 23-‐25.
o Polimorfismos en genes de enzimas metabolizadoras y detoxificantes de hidrocarburos del tabaco.
CÁNCER DE PULMÓN: DIFERENCIAS MOLECULARES EN FUMADORES Y NO FUMADORES

VARIABLES No fumadores Fumadores
Sexo Más mujeres Más hombres
(>50%) (>50%)
Histología del 60-‐70% 40-‐50%
adenocarcinoma
Etnias Más común en Sin diferencias
mujeres asiáticas
Respuesta a EGFR-‐TKI Elevada (36%) Baja (8%)
Ganancia del 16p 59% <5%
Mutación KRAS 0-‐7% 30-‐43%
Mutación EGFR-‐TK 45% 7%
Gen de fusión EML4-‐ 4.3 -‐8.5% 0.8-‐2.3%
ALK
P16 y APC metilados Menos común Más común

2.4. SITUACIONES ESPECIALES (NO LO DA, APUNTES AÑO PASADO)
NODULO PULMONAR SOLITARIO:
Se define como una densidad radiológica redondeada, totalmente rodeada por parénquima pulmonar
normal, con contornos bien delimitados y que habitualmente tiene entre 1 y 6 centímetros de
diámetro). Aproximadamente el 35 % de estas lesiones en adultos son malignas. Para determinarlo hay
que hacer una historia clínica sobre hábitos de tabaco, examen físico, broncoscopia, búsqueda de
radiografías antiguas, TAC y PET, etc.
Si no se llega al diagnóstico se deben de valorar los siguientes factores de riesgo, que orientan hacia la
resección del nódulo: historia de tabaquismo, mayor de 35 años, lesión relativamente grande, no
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calcificaciones, síntomas torácicos, atelectasias, neumonitis, adenopatias, crecimiento de la lesión en
comparación con radiografías antiguas. En este momento sólo tenemos dos criterios radiológicos que
son capaces de predecir naturaleza benigna de un nódulo pulmonar solitario: la falta de crecimiento en
un período mayor que 2 años y determinados patrones específicos de calcificación, bien sea en palomas
de maíz (hamartoma) o en ojo de buey (granuloma).
TUMORES BENIGNOS DE PULMON:
Los tumores benignos de pulmón representan menos del 5% de todos los tumores primarios de pulmón
y se presentan como masas centrales que causan obstrucción la vía aérea, tos, neumonitis, hemoptisis…
A veces resulta difícil diferenciarlos histológicamente del carcinoma microcítico.
Incluyen el adenoma, hamartoma (90% los cascos) y un grupo de tumores raros (condromas, fibromas,
lipomas, leiomiomas, teratomas, pseudolinfomas y endometriosis). El diagnóstico y la pauta de
tratamiento básicamente es la misma a la del cáncer de pulmón. Las masas pueden no ser visibles en la
radiografía pero habitualmente son accesibles a la broncoscopia.
METASTASIS PULMONARES:
El pulmón es un sitio frecuente de metástasis de tumores primarios de fuera del pulmón. Suelen
considerarse incurables, así que no se tratan. No obstante, hay dos situaciones especiales que debemos
tener en cuenta a la hora puesto que si debemos ofrecer una respuesta terapéutica.
La primera es el desarrollo de una lesión solitaria en la radiografía de tórax en pacientes que además
tiene un tumor extrapulmonar. En esta situación la lesión pulmonar puede ser primaria o metastásica
(del tumor ya conocido). Dado que la historia natural del cáncer de pulmón es peor que la mayoría de
los otros tumores primarios se debe considerar en principio como un cáncer primitivo de pulmón,
particularmente si el paciente tiene más de 35. Debemos efectuar una exhaustiva evaluación de la
posibilidad de tumores a otros niveles y si no se encuentran resecar la masa.
También hay otras ocasiones en que los nódulos pulmones múltiples se pueden resecar con fines
curativos, sobre todo si el paciente puede tolerar la resección pulmonar, el tumor primario ha sido
definitivamente y exitosamente tratado, y si todas las masas se pueden eliminar con la cirugía. Los
tumores que se puede intentar resecar incluyen el sarcoma osteogénico, colon, recto, útero, cerviz,
cabeza y cuello, melanoma, riñón, vejiga y testículo.

3. ESTADIAJE: (infumable, el Dr.Camps lo reconoce pero insiste en que lo estudiemos)
El estadio (extensión tumoral) constituye el factor pronóstico más importante en ambos tipos de cáncer
de pulmón y es la base para la indicación terapéutica. Se usa el TNM.
3.1 ESTADIAJE DEL CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO
• T: TAMAÑO TUMORAL

o Tx: El tumor primario no se puede determinar, o tumor demostrado por la presencia de células
malignas en esputo o lavado bronquial pero sin visualizarse en las pruebas de imagen ó broncoscopia.
o T0: No evidencia de tumor primario.
o Tis: Carcinoma in situ.

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o T1: Tumor ≤ 3 cm en la dimensión mayor, rodeado por pulmón o pleura visceral, sin evidencia
broncoscópica de invasión en el bronquio principal.
§T1a: Tumor ≤ 2cm en la dimensión mayor.
§T1b: Tumor > 2cm pero ≤ 3cm en la dimensión mayor.

o T2: Tumor > 3cm pero ≤ 7cm. O tumor con alguna de las siguientes características: invade bronquio
principal a ≥ 2cm de carina, invade pleura visceral, asociado a atelectasia ó neumonitis obstructiva que
se extiende a la región hiliar pero que no afecta a todo el pulmón.
§T2a: Tumor > 3cm pero ≤ 5cm en la dimensión mayor.
§T2b: Tumor > 5cm pero ≤ 7cm en la dimensión mayor.

o T3: Tumor de > 7cm. O algunas de las siguientes situaciones:
§Aquel que invade directamente: pared torácica (incluyendo tumor del sulcus superior), nervio
frénico, pleura mediastínica, pericardio parietal.
§Tumor en el bronquio principal < 2 cm de carina pero sin invasión de carina.
§Asociado a atelectasia ó neumonitis obstructiva de todo el pulmón
§Presencia de uno o varios nódulos separados del tumor en el mismo lóbulo.

o T4: Tumor de cualquier tamaño que invade: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio
recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina. O presencia de uno ó varios nódulos separados del tumor
en otro lóbulo pulmonar ipsilateral.

• N: GANGLIOS LINFÁTICOS REGIONALES.
o Nx: Los ganglios linfáticos regionales no se pueden determinar.
o N0: No hay evidencia de afectación regional de ganglios linfáticos.
o N1: Metástasis en ganglios linfáticos peribronquiales ipsilaterales y/ó hiliares ipsilaterales, incluyendo
invasión por extensión directa.
o N2: Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos ipsilaterales y/ó subcarinales.
o N3: Metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalenos
hiliares ó contralaterales, ó supraclaviculares.

Los grupos ganglionares afectos más importantes suelen ser el 2, el 4 y el 7.

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M: METÁSTASIS A DISTANCIA.
o Mx: Las metástasis a distancia no se pueden determinar.
o M0: No hay evidencia de metástasis a distancia.
o M1: Presencia de metástasis a distancia.
§M1a: Presencia de uno/varios nódulos en un lóbulo contralateral; nódulos pleurales, derrame
pleural o pericárdico maligno. Metástasis pulmonares contralaterales.
§M1b: Metástasis a distancia.

En función de las características anteriores se forman grupos pronósticos con evolución parecida, formando
los ESTADIOS (Lo más importante) siguientes:
Estadio 0: Tis N0 M0.
Estadio IA: T1a, T1b N0 M0. Sin ganglios que no miden más de 3
Estadio IB: T2a N0 M0. Sin ganglios mide entre 3 y 5
Estadio IIA: adenopatías hiliares o 2b
oT1a, T1b N1 M0.
oT2a N1 M0.
oT2b N0 M0.
Estadio IIB:
oT2b N1 M0.
oT3 N0 M0.
Estadio IIIA:
oT1, T2 N2 M0.
oT3 N1, N2 M0.
Estadio IIIB:
oT4 N2 M0.
oCualquier T N3 M0. LOS COLORES TE AYUDARÁN EN EL ESTUDIO
Estadio IV: cualquier T cualquier N M1a, M1b.
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3.2 ESTADIAJE DEL CÁNCER DE PULMÓN MICROCÍTICO
El cáncer microcítico se considera un tumor inoperable cualquiera que sea su estadio. El tratamiento estándar es
la quimioterapia a la que se añade la radioterapia si el tumor está localizado en el tórax. Por esta razón sólo nos
interesa saber si es localizado o extendido.
El sistema de estadificación más empleado es el del Veterans Administration Lung Group que los divide en dos
estadios:
• LIMITADO: tumor confinado a un hemitórax y a los ganglios linfáticos regionales que pueden ser
abarcados dentro del campo de radioterapia.
• EXTENDIDO O AVANZADO: cuando la enfermedad está fuera de estos límites.

Sin embargo, un análisis internacional de más de 8000 casos de cáncer microcítico mostró que el sistema TNM
también es aplicable a este tipo de tumor y la recomendación es que se use la clasificación TNM tanto para el
carcinoma no microcítico como para el microcítico.
La capacidad de metástasis a distancia aún en etapas precoces de la enfermedad obliga a ser más exhaustivos en
la evaluación de la extensión. Es por ello que en todos los pacientes debe realizarse un TC cerebral aunque no
haya síntomas que sugieran afectación. No obstante, la biopsia y aspirado de médula ósea sólo se hace en caso
de alteraciones hematológicas que sugieran invasión medular.

4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
En más del 90% de pacientes, el diagnóstico de cáncer de pulmón se realizará por una consulta debido a
síntomas derivados del tumor primario, de las metástasis o por un cuadro constitucional provocado por la
neoplasia. Tan solo en una minoría es un hallazgo casual (10%). El cáncer de pulmón da lugar a signos y síntomas
causados bien por:

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A. SÍNTOMAS PRODUCIDOS POR EL TUMOR PRIMITIVO

Pueden ser debidos a varias cosas, muchos síntomas dependiendo del estadio, además nos ayuda mucho a
diagnosticar el estadio del tumor:
• Secundarios al crecimiento endobronquial del tumor primario (afectación locoregional):
oTos, hemoptisis, sibilantes, y estridor.
oTambién pueden aparecer síntomas derivados de neumonitis obstructiva (fiebre y tos productiva).
oAstenia, disnea mas afecta para paciente

• Secundarios al crecimiento periférico del tumor:
o Dolor torácico por afectación de la pleura o de la pared torácica.
o Tos y disnea por restricción pulmonar.
o Además, si el tumor se cavita, puede aparecer un absceso que presenta sus síntomas propios.

• Relacionados con el crecimiento regional del tumor en el tórax:
oObstrucción traqueal.
oObstrucción linfática que puede producir derrame pleural.
oCompresión esofágica con disfagia (tumor inoperable)
oDiseminación linfática que produce linfangitis con hipoxemia y disnea.
oParálisis del nervio laringeo recurrente, que produce parálisis de la cuerda vocal y su consecuente
ronquera (tumor inoperable)
oParálisis frénica con elevación del hemidiafragma ipsilateral.
oAfectación del pericardio que puede acompañarse de afectación cardíaca. Esto puede provocar
arritmias, fallo cardíaco o taponamiento pericárdico.
oEl carcinoma bronquioalveolar se puede diseminar transbronquialmente hacia la superficie alveolar
dando lugar a la afectación de la transferencia de oxígeno. El resultado es insuficiencia respiratoria,
disnea y producción de esputo abundante.
oTambién S. Horner (si afecta al ganglio estrellado, cursa con anhidrosis ipsilateral, ptosis, miosis,
enoftalmos), S. Pancoast (si afecta al plexo braquial, cursa con dolor en el hombro y en el lado cubital de
brazo, atrofia de los músculos de la mano…) y S. Vena Cava Superior (tumores del surco superior).

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B. SÍNTOMAS PRODUCIDOS POR DISEMINACIÓN METASTÁSICA EXTRATORÁCICA

Las metástasis en el cáncer de pulmón son tan frecuentes que se encuentran en el 50% de las autopsias de
pacientes con carcinoma epidermoide, en el 80% de pacientes con adenocarcinoma y carcinoma de células
grandes y en más del 95% de los pacientes con carcinoma microcítico.
Estas metástasis se pueden encontrar en cualquier parte del organismo, siendo los sitios más frecuentes (aunque
la frecuencia es muy similar entre ellos):

• METÁSTASIS CEREBRALES que producen déficits neurológicos.
• METÁSTASIS ÓSEAS con dolor y fracturas patológicas.
• INVASIÓN DE LA MÉDULA ÓSEA con citopenias y leucoeritroblastosis.
• METÁSTASIS HEPÁTICAS causando disfunciones hepáticas, obstrucción biliar y dolor.
• METÁSTASIS GANGLIONARES en región supraclavicular y axila.
• METÁSTASIS EN COLUMNA à S. de compresión medular.

C. SÍNTOMAS PRODUCIDOS POR SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS

• Los síndromes paraneoplásicos son frecuentes en el cáncer de pulmón y ocasionalmente son su primera
manifestación.
• Pueden simular metástasis a distancia, por lo que puede confundir a la hora de diseñar un tratamiento
paliativo o curativo.
• Dado que no indican diseminación metastásica, su presencia no contraindica la cirugía.
• Con frecuencia desaparecen o mejoran al tratar el tumor por lo que el tratamiento irá dirigido al tumor
original. En algunas ocasiones (sobre todo en los de origen endocrino) se conoce su mecanismo de producción,
pero no se conoce la forma de actuar de otros muchos.
• Alguno de los síndromes paraneoplásicos con mecanismo desconocido son los que producen
manifestaciones sistémicas como anorexia, caquexia, pérdida de peso (se ve en el 30 % de los pacientes), fiebre
e inmunosupresión.

o Endocrinos:
§SIADH (5-‐10%): Exclusivo del microcítico.
§Hipercalcemia tumoral (10%): Más frecuente en el epidermoide.
§Producción ectópica de PTH
§Otros.
o Neurológicos: exclusivos del microcítico:
§Eaton-‐Lambert (6%).
§Encefalopatía límbica: rara.
§Degeneración cerebelosa subaguda, degeneración cortical.
§Otros.
o Cutáneos / músculoesqueléticos: más frecuente en el adenocarcinoma:
§Dedos en palillo de tambor (< 10%), típido en casos de hipoxia.
§Acantosis nigricans.
§Otros.
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o Cardiovasculares: más frecuente en el adenocarcinoma:
§Hipercoagulabilidad (10-‐15%).
§Síndrome de Trousseau.
§Endocarditis trombótica no bacteriana (endocarditis marántica).
§Otros.
o Renales: raras. Sobretodo síndrome nefrótico.

5. DIGNÓSTICO
El diagnóstico de sospecha del tumor debe partir de
los síntomas derivados del tumor primario y su
crecimiento local, de la invasión de estructuras
adyacentes, del crecimiento de ganglios regionales a
través de diseminación linfática, del crecimiento de
metástasis a distancia después de diseminación hemática o de los efectos a distancia (síndromes
paraneoplásciso) debido a la secreción de hormonas peptidicas por el tumor o reacciones inmunológicas entre
tumor y antigenos tisulares propios.
El diagnóstico de cáncer de pulmón debe realizarse según la clasificación de la OMS (clasifica las neoplasias
según su extirpe). Así pues, las muestras para análisis histológico o citológico pueden obtenerse del tumor
primario, de los ganglios linfáticos o de las localizaciones metastásicas.

Tras el diagnostico inicial, es crucial una estadificación precisa para determinar el mejor abordaje terapéutico
para cada paciente. Lo más frecuente es que en el momento del diagnóstico el tumor ya se encuentre en
estadios avanzados. Para la estadificación, se recomiendan las siguientes pruebas:

• Historia completa y examen físico.
• Rx simple torax (calcificaciones centrales concéntricas o puntiformes síntomas de benignidad)
• TC de tórax y abdomen superior. Muy útil para estudiar las adenopatías (si miden menos de 1 cm se
consideran benignas, si miden más de 2 malignas)
• RM o TC cerebral en presencia de hallazgos neurológicos anormales.
• Gammagrafía ósea en presencia de dolor óseo, niveles elevados de calcio o de fosfatasas alcalinas.
• PET-‐TC. Si hay adenopatías positivas en el PET-‐TC à diagnóstico patológico de las adenopatías (para la
correcta estadificación del mediastino)
• Además, si hay derrame pleural o pericárdico, se debe confirmar la malignidad del derrame por citología.

5.1. REALIZACIÓN DEL DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO

• Lesiones periféricas: PAAF con control por TC.
• Lesiones centrales:
• Citología de esputo.
• Fibrobroncoscopia: es el método de elección debido a que nos proporciona datos adicionales de
estadificación.
• Lesiones metastásicas extratorácicas: punción de las lesiones metastásicas de fácil acceso.

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5.2. PROCEDIMIENTOS PARA LA ESTADIFICACIÓN
Se distinguen dos tipos de enfermedad según su extensión:
• ENFERMEDAD LOCORREGIONAL: se emplea para su estadificación:

A. TC tóraco-‐abdominal: técnica de elección para la T. La sensibilidad y especificidad para detectar ganglios
en mediastino es del 75% y del 66% respectivamente (bajas). Por tanto el TC puede darnos falsos negativos à no
nos podemos fiar de que un ganglio negativo en TC sea de verdad negativo, habrá que confirmarlo con PET.
B. Radiografía de tórax.
C. PET: para las adenopatías en mediastino la sensibilidad es del 91% y la especificidad del 86% (tiene
mayor sensibilidad que la TC, pero su especificidad sigue siendo baja, a veces nos da falsos positivos).
D. Mediastinoscopia: técnica de confirmación de los ganglios mediastínicos. Es muy útil ya que permite
localizar los ganglios de manera más específica que el PET.
E. Ecografía endoscópica (EBUS, EUS): en la actualidad cuando el neumólogo hace una broncoscopia puede
introducir un sistema ecográfico por el tubo, localizar los ganglios más accesibles y biopsiarlos. Así, con una sola
técnica se obtienen la biopsia y la estadificación.

• ENFERMEDAD A DISTANCIA: se emplea para su estadificación:

• PET: el problema es que más del 10% de pacientes metastásicos no son detectados por técnicas
convencionales como el TC. El PET ha permitido mayor sensibilidad y especificidad que el TC en la detección de
enfermedad a distancia.
• Rastreo óseo: desplazado por el PET.
• TC/RNM cerebral: a partir del estadio III, hasta un 30% de los pacientes tendrá metástasis cerebrales.
• Biopsia de lesiones metastásicas únicas: siempre que un paciente presente una lesión metastásica única hay
que biopsiarla y tener un diagnóstico histológico de esa lesión.

5.3. DETERMINACIÓN DE LA RESECABILIDAD Y OPERABILIDAD

La resecabilidad hace referencia a si podemos eliminar el tumor o no; mientras que la operabilidad evalúa si el
paciente se encuentra en condiciones de superar una operación. Son contraindicaciones mayores de cirugía o
radioterapia curativa los siguientes:
-‐ Metastasis extratoracicas a distancia.
-‐ Síndrome de vena
cava superior.
-‐ Parálisis de cuerda
vocal o parálisis
diafragmática.
-‐ Derrame pleural
maligno.
-‐ Taponamiento
cardiaco.
-‐ Tumor que crece a
menos de dos centímetros
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de carina (no curable con cirugía pero si es posible con radioterapia).
-‐ Metastasis contralateral en el otro pulmón.
-‐ Tumor endobronquial bilateral (potencialmente curable con radioterapia).
-‐ Metastasis en ganglios supraclaviculares.
-‐ Afectación de la salida de la arteria pulmonar.

5.4 ESTUDIO FISIOLÓGICO

• Los pacientes con cáncer de pulmón a menudo tienen otros problemas cardiopulmonares como la
broncopatia obstructiva crónica. Se deberían corregir estos problemas en la medida de lo posible para mejorar
las condiciones operatorias.
• Para ello hay que dejar de fumar y recibir un tratamiento adecuado para estas patologías de base.
• Dado que de entrada con frecuencia no se sabe si se va a realizar una lobectomía o una neumonectomía,
en principio se debe considerar para cirugía a los pacientes que toleran la neumonectomía.
• Los pacientes con infarto de miocardio tienen contraindicada este tipo de cirugía durante tres meses y
de manera relativa durante seis meses después del episodio.

6. TRATAMIENTO
6.1. TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO
El tratamiento dependerá del estadio en el que se encuentre el tumor:

ESTADIO LOCALIZADO (I Y II):
• El tratamiento inicial es la CIRUGÍA y después se complementa con quimioterapia adyuvante (si hay
ganglios afectos, basada en cisplatino), que consigue una mejoría del 4% en la supervivencia global a los 5 años.
• Hay que tener mucho cuidado con la cirugía en personas > 65 años cuando se trata de neumonectomía
derecha, ya que la mortalidad está en torno al 20%. Hay que evitar efectuar una neumonectomia derecha en
16


pacientes con más de 50 años porque hay muchas mortalidad operatoria es mas grande y los transfortnos
hemodinamicos son muy graves.
• El tumor de Pancoast se trata de forma diferente, prefiriéndose la combinación de radio +/-‐
quimioterapia preoperatoria y cirugía (único cáncer de pulmón en el que se combinan radioterapia y cirugía).

ESTADIO IIIA:
• Estos pacientes si se operan de entrada tendrán una supervivencia inferior al 20%. Por tanto, hay que
buscar alternativas. El problema es que este estadio es una entidad muy heterogénea debido a que incluye
combinaciones de muchas Ts y Ns diferentes.

• La estadificación del mediastino es muy importante para decidir el tratamiento, para lo cual tiene
especial importancia el PET/TC y si éste es positivo hay que realizar biopsia de las masas/adenopatías positivas.
o Para la toma de muestras en el mediastino hay dos técnicas no quirúrgicas de elección: la EUS-‐FNA
(Endoscopial Ultrasonic Fine Needle Aspiration) y EBUS-‐FNA (Endobronquial Ultrasonic Fine Needle Aspiration).

• Después de todas las pruebas se concluye si el tumor es resecable o no.
o Si se considera resecable à quimioterapia neoadyuvante (y radioterapia) y cirugía. Si puede ser antes,
si no vemos en ganglio y lo vemos luego la damos después.
17


§ RT adyuvante:
• N2 o márgenes afectos (reduce la recaída local)
§ QT adyuvante (si previamente no QT).
o Si se considera que el tumor es irresecable à quimioterapia y radioterapia radical.
ESTADIO IIIB:
El estadio IIIB implica imposibilidad de cirugía porque incluye los N3 (metástasis ganglionares a ambos lados del
mediastino). Tiene un tratamiento especial:
• Quimioterapia y radioterapia concurrente à El problema es que el tratamiento simultáneo es más
tóxico. Por ello, se elegirán pacientes con buena situación clínica (con PS 0-‐1).
• Cirugía en pacientes seleccionados T4N0.

18


ESTADIO AVANZADO:
• Estos pacientes, igual que los anteriores, no van a ser candidatos a cirugía ya que son N3. Se ha
demostrado que la mejor solución es dar quimioterapia.
o En las quimioterapias de primera línea se prefieren las combinaciones de dos fármacos (generalmente
cisplatino y carboplatino) à mayor eficacia.
o Las segundas líneas de tratamiento prefieren las monoterapias con pemetrexed, docetaxel, genfitinib o
inhibidores de la tirosinkinasa (ITK).
• Si el tiempo hasta que la enfermedad vuelve a progresar es mayor a 3 meses, consideraremos que es
quimiosensible y podremos plantear repetir el tratamiento. Pero si la progresión se da antes de los 3 meses,
habrá que cambiar la línea de tratamiento (será quimioresistente).
• En casos seleccionados se puede recurrir a la cirugía de metástasis à indicada en pacientes con
metástasis cerebrales y suprarrenales.

TRATAMIENTO BIOLÓGICO DEL NO MICROCITICO AVANZADO (LO PASA MUY RÁPIDO PERO TIENE
IMPORTANCIA)
El desarrollo de la biología molecular en los últimos años nos ha llevado al mayor conocimiento de la función
celular, y de la regulación de su proliferación y crecimiento por factores estimuladores o inhibidores, siendo la
pérdida del equilibrio entre estos factores los que llevan a un crecimiento celular incontrolado y al desarrollo del
cáncer. Basándonos en estas nuevas dianas moleculares podemos desarrollar un tratamiento biológico apto para
el cáncer de pulmón no microcítico avanzado. Algunos de los fármacos que se han desarrollado en los últimos
años son:
a) INHIBIDORES DEL EGFR: ITKS

El HER1/EGFR es el receptor prototipo en el cáncer de pulmón. Posee una porción extracelular y otra
intracelular. Cuando el ligando normal se une al receptor, se fosforila la porción del interior celular
desencadenando una serie de señalizaciones intracelulares que al final hacen que prolifere la célula tumoral,
viva más tiempo y se inhiba la apoptosis.
Los anticuerpos monoclonales se unen al receptor impidiendo que se una el ligando, bloqueando así la
proliferación y disminuyendo la supervivencia de la célula tumoral.
• Estos fármacos actúan inhibiendo una tirosinkinasa implicada en la acción del receptor EGFR,
bloqueando su efecto intracelularmente. Así consiguen detener la proliferación celular, disminuyen la
supervivencia de la célula tumoral, la
angiogénesis y reducen las metástasis.
• Uno de ellos es el ERLOTINIB à ha
sido aprobado como 2ª y 3ª línea ya que ha
demostrado beneficio en la supervivencia
comparado con placebo. Otro fármaco ITK es
el gefitinib.
• Hay pacientes que presentan
mutaciones somáticas, presumiblemente con
19


ganancia de función frente a estos fármacos. Se producen delecciones que condicionan una sustitución de
aminoácidos en un grupo próximo a la unión al ATP de la tirosín kinasa.
• Los pacientes que presentan estas mutaciones viven 18 meses más y responden un 75% al tratamiento
(en los que no tienen mutaciones responden < 10%).
• Son más frecuentes en mujeres, en los adenocarcinomas y en no fumadores.
• Mientras que en la población asiática un 70% presentan estas mutaciones, en la occidental sólo tenemos
un 15%.
• Generalmente, las mutaciones se encuentran (la mayoría) en el exón 19 y 21 del dominio TK del EGFR.
• Además, los ITK tienen la ventaja de que su administración es por vía oral, produciendo únicamente
toxicidad cutánea e intestinal (diarrea).

b) INHIBIDORES DE LA ANGIOGÉNESIS

• El BEVACIZUMAB (Avastin®) es un inhibidor de la angiogénesis.
§ Es el único fármaco que ha sido aceptado en terapia de primera línea del cáncer de pulmón avanzado.
Al combinarlo con un platino (QT), ha aumentado la supervivencia global en dos meses y el tiempo libre de
enfermedad.
§ No obstante, su uso está restringido a un grupo concreto de pacientes: aquellos que tienen un
adenocarcinoma que no esté infiltrando vasos.
§ No se puede usar para el carcinoma epidermoide, ni en tumores que infiltren vasos porque podrían
ocasionar hemorragias masivas.
• Por lo demás, es un fármaco bien tolerado cuyos efectos secundarios son HTA, hemorragias y eventos
vasculares.

c) OTROS (NO LO DA)
INHIBIDORES DE LAS METALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ (MMPI): Las metaloproteinasas de la matriz (MMP)
son unas enzimas de las células neoplásicas cuya misión es destruir la membrana basal y el resto de
componentes de la matriz extracelular, jugando un importante papel en el proceso de invasión, metastastización
y angiogénesis tumoral. Su expresión está aumentada en la mayoría de las neoplasias, en relación directa al
estadio de la enfermedad. Se ha relacionado una alta expresión de determinadas MMP con un peor pronóstico
en pacientes con CPNM.
INHIBIDORES DE LAS KINASAS DEPENDIENTES DE CICLINA (CDKI): Las kiansas dependientes de ciclina, son unas
enzimas que regulan la progresión del ciclo celular, su sobreexpresión origina un desequilibrio en el control del
ciclo celular lo que lleva a la progresión celular. Flavopiridol
INHIBIDORES DE LA FARNESIL TRANSFERASA (FTI): Su actividad es predominantemente citostática, produciendo

la detención del ciclo celular, por lo que su papel principal sería asociado a fármacos citotóxicos. Los fármacos
que han mostrado actividad antitumoral son: Tipifranib (R115777), L778,123 y BMS-‐214662, Lonafarnib
(SCH66336), aunque en los estudios fase II en CPNM su actividad ha sido menor de la prevista.
INHIBIDORES DEL PROTEASOMA Bortezomib (Velcade®)
20


6.2. CASO ESPECIAL: RADIOTERAPIA CON INTENCIÓN RADICAL (NO LO DA)
Hay pacientes en estadios operables que rehúsan la cirugía o que no son candidatos quirúrgicos por
contraindicación medica. No obstante, son candidatos para intentar radioterapia con fines curativos. La decisión
se basa en el tamaño y extensión del tumor, que determina el volumen pulmonar a irradiar. El tratamiento
supone dosis de 60 Gy, y la mayor preocupación son las secuelas postradioterapia sobre todo la neumonitis
rádica, que cursa con disnea, fiebre, infiltrados alveolares que corresponden a la zona de radioterapia.

6.3. TRATAMIENTO DEL CÁNCER MICROCÍTICO DE PULMÓN
Sin tratamiento, este cáncer tiene una supervivencia menor de 3 meses. El tratamiento del cáncer de pulmón
microcítico sigue el siguiente esquema:
La radioterapia holocraneal profiláctica se debe practicar en todos los pacientes, tanto con enfermedad
limitada como con enfermedad extendida, ya que se ha demostrado que mejora la supervivencia y disminuye
las metástasis cerebrales. Se practica después de haber tratado el tumor primario si el paciente ha respondido al
tratamiento. Para evitar las recaídas aunque siempre suelen volver a aparecer metástasis. Si recae antes de 3
meses mismo tratamiento si no, no.
*CDDP (cisplatino), CPT-‐11

(irinoteán), VP-‐16 (fosfato de
etopóxido).
Es posible practicar la cirugía en pacientes seleccionados con enfermedad muy limitada, en estadio I y II,
aunque esto en la práctica no se da porque se suele diagnosticar cuando ya está extendido.

7. LO QUE NO DEBES OLVIDAR COMO MÉDICO GENERAL
• Es la primera causa de mortalidad por cáncer.
• Variaciones epidemiológicas: aumento en Mujeres y Adenocarcinomas
• Salvo en estadios iniciales, la supervivencia es muy limitada.
– Estadios avanzados (III) 18 meses
– Estadio IV 12 meses
– Suponen el 40% de los casos
21


• Los tratamientos contra las nuevas dianas y los perfiles genéticos han cobrado gran importancia (también a
nivel predictivo)
• El abandono del tabaquismo es el factor más importante para poder controlar la incidencia / mortalidad de
este tumor.
• La quimioterapia ha demostrado beneficio limitado en primera línea.
• Los Inhibidores TK han mostrado beneficios en pacientes con mutaciones del EGFR
• En el Microcítico – El 80% de los pacientes en EL y el 100% en EE fallecen por su enfermedad – La RT como
Prevención Metástasis Cerebrales
• Estrategias de prevención en el caso de los fumadores:

8. CASOS CLÍNICOS Y CUESTIONES (Miradlo rápido, no mucha importancia pero hay
preguntas de examen al final…)
8.1. CASO 1
Mujer de 75 años. Antecedentes personales:
1. No hábitos tóxicos (no fumadora).
2. Hipotiroidismo.
3. Valvulopatía aórtica degenerativa.
4. AC x FA.

Historia oncológica: hallazgo casual de un nódulo aislado de 2 cm en lóbulo inferior derecho (LID).
Diagnóstico histológico por PAAF transtorácica: ADENOCARCINOMA.
Estadificación:
22


1. TC toraco-‐abdominal: nódulo de 2 cm en LID sin adenopatías mediastínicas.
2. PET: captación en LID y adenopatías mediastínicas bilaterales. El PET demuestra adenopatías que no
veíamos con el TAC.

En un principio se desestimó la cirugía por considerarse una enfermedad localmente avanzada (ya que se
observaba captación en el PET). Sin embargo, se le hizo una videomediastinoscopia para comprobar los
resultados del PET (que a veces da fasos positivos). La videomediastinoscopia cervical mostró biopsia de ganglios
de áreas compatibles con linfadenitis reactiva.
Se le realizó una evaluación preoperatoria:
1. Pruebas funcionales respiratorias (PFR): FEV1 2.0 (70%)
2. Consumo de O2: riesgo moderado.

Se decidió que el tratamiento consistiera en una lobectomía inferior derecha y disección sistemática del
mediastino. La anatomía patológica demostró: carcinoma bronquioloalveolar pequeño. Pleura y bordes libres.
Siete adenopatías resultando todas las adenopatías libres de células tumorales. Por lo que la estadificación final
fue: pT1pN0-‐Estadio IA.

8.2. CASO 2

Varón de 55 años. Antecedentes personales: tabaquismo 2pq/día.
Historia oncológica: hallazgo casual de un nódulo en lóbulo superior derecho (LSD) con motivo de estudio de un
preoperatorio.
Diagnóstico y estadificación
1. TC tóraco-‐abdominal: nódulo de 28 x 25 mm en el lóbulo superior derecho. Adenopatías paratraqueales
inferiores derechas de 11 x 13 mm (tamaño significativo).
2. Fibrobroncoscopia: normal.
3. Mediastinoscopia cervical: metástasis por carcinoma anaplásico de células grandes 4R.
4. PET: no enfermedad a distancia.
5. RNM cerebral normal.

Se trata de un carcinoma anaplásico de células grandes de pulmón T1N2M0, estadio IIIA.

Tratamiento: quimioterapia neoadyuvante con cisplatino-‐gemcitabina (3 ciclos) con criterios de respuesta
parcial. Posteriormente se le realizó una lobectomía superior derecha.
Diagnóstico anatomopatológico: carcinoma anaplásico de células grandes de 1.2 x 0.9 cm. Pleura, borde
bronquial y vascular libres. Diez adenopatías aisladas libres de tumor.
Estadiaje post cirugía: pT1pN0M0, estadio IA. Mediana de supervivencia 30 meses. Supervivencia global a los 5
años del 35%.
Con el tratamiento previo a la cirugía hemos conseguido pasar de un estadio IIIA a un estadio IA con un
mediastino libre de ganglios afectos. La supervivencia aumenta enormemente al no tener ganglios afectados.

23


8.3. CASO 3

Varón de 40 años. Antecedentes personales: tabaquismo y criterios
clínicos de bronquitis crónica.

Historia oncológica: tos persistente, febrícula, disnea a esfuerzos y
anorexia de 30 días de evolución.
Rx de tórax: masa en LII.
Diagnóstico y estadificación:
1. TC toraco-‐abdominal: masa de 10 cm en lóbulo inferior izquierdo.
Invasión de estructuras vasculares. Adenopatías subcarinales.
2. Fibrobroncoscopia: lesión endobroquial que estenosa el bronquio principal izquierdo.
Biopsia: Carcinoma microcítico. Se diagnostica como carcinoma microcítico de pulmón en estadio limitado.
Tratamiento: se aplicó el estándar de carcinomas microcíticos: quimioterapia con cisplatino-‐VP-‐16 (4 ciclos),
radioterapia locoregional (50 Gy) con respuesta completa y radioterapia holocraneal profiláctica.
Evolución: el paciente sufrió una recaída a los 5 meses con lesión pancreática única confirmada histológicamente
como microcítico y se pasó a dar quimioterapia de segunda línea. Más tarde el paciente falleció.

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TEMA 10 ONCOLOGÍA Y GENÉTICA MÉDICA

TEMA 10 – CÁNCER DE PULMÓN

• La edad en que se comenzó a fumar.

• El total de años fumando.

• La cantidad de alquitrán y nicotina en el tabaco.

• La profundidad de inhalación del humo.

Se han descrito más de 4.000 compuestos en el humo,

El humo del tabaco también ejerce una acción

Además es evidente la implicación de

-­‐ RADIACIONES IONIZANTES Y ENFERMEDADES PULMONARES CRÓNICAS

-­‐ ALTERACIONES GENÉTICAS (PREDISPOSICIÓN FAMILIAR)

• Asociación con enzima P450 y fragilidad cromosómica.

1.3. FACTORES PRONÓSTICOS

En los últimos 25 años, el adenocarcinoma ha sustituido al carcinoma de células escamosas como el

• El 60% son adenocarcinomas.

CÁNCER DE PULMÓN: DIFERENCIAS MOLECULARES EN FUMADORES Y NO FUMADORES

TUMORES BENIGNOS DE PULMON:

• Cirugía en pacientes seleccionados T4N0.

a) INHIBIDORES DEL EGFR: ITKS

INHIBIDORES DE LA FARNESIL TRANSFERASA (FTI): Su actividad es predominantemente citostática, produciendo

INHIBIDORES DEL PROTEASOMA Bortezomib (Velcade®)

*CDDP (cisplatino), CPT-­‐11

• Variaciones epidemiológicas: aumento en Mujeres y Adenocarcinomas

• Salvo en estadios iniciales, la supervivencia es muy limitada.

– Estadios avanzados (III) 18 meses

– Estadio IV 12 meses

– Suponen el 40% de los casos

• La quimioterapia ha demostrado beneficio limitado en primera línea.

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