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Psiq Biol. 2012;19(4):116–126

Psiquiatría Biológica

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

Revisión

Depresión a una edad avanzada: tratamiento basado en la evidencia y nuevos

caminos prometedores para la investigación y la práctica clínica夽
Carmen Andreescu y Charles F. Reynolds ∗
Department of Psychiatry, Western Psychiatric Institute and Clinic, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Estados Unidos

información del artículo r e s u m e n

Palabras clave: A medida que aumente la edad de la población, las cohortes sucesivas de adultos de edad avanzada sufri-
Depresión a edad avanzada rán trastornos depresivos. La depresión a una edad avanzada comporta un riesgo adicional de suicidio,
Algoritmos de tratamiento comorbilidad médica, discapacidad y carga de los familiares cuidadores. Aunque las tasas de respuesta
Nuevas modalidades de tratamiento
y de remisión con la farmacoterapia y la terapia electroconvulsiva son comparables en los pacientes con
depresión a una edad media de la vida, las tasas de recaída son más altas, lo cual subraya la dificultad
que comporta alcanzar y mantener un estado de bienestar. En este artículo se revisa la base de evidencia
existente respecto a las opciones de tratamiento de la depresión en el anciano y se presenta un análisis
de las opciones terapéuticas disponibles para las variantes difíciles de tratar (p. ej., depresión psicótica,
depresión vascular). Se revisan también los algoritmos de tratamiento basados en los factores predictivos
de la respuesta, así como las nuevas opciones terapéuticas prometedoras.
© 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Late-life depression: evidence-based treatment and promising new directions

for research and clinical practice

a b s t r a c t

Keywords: As the population ages, successive cohorts of older adults will experience depressive disorders. Late-
Late-life depression life depression carries additional risk for suicide, medical comorbidity, disability, and family caregiving
Treatment algorithms burden. Although response and remission rates to pharmacotherapy and electroconvulsive therapy are
Novel treatment modalities
comparable with those in midlife depression, relapse rates are higher, underscoring the challenge to
achieve and maintain wellness. This article reviews the evidence base for late-life depression treat-
ment options and provides an analysis of treatment options for difficult-to-treat late-life depression
variants (eg, psychotic depression, vascular depression). Treatment algorithms are also reviewed based
on predictors of response and promising novel treatment options.
© 2012 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Perspectiva general discapacidad)4 . A medida que la población envejezca, las cohortes

La depresión hace que se viva un número de años con dis-
capacidad mayor que el que causa cualquier otra enfermedad, y
ocupa el cuarto lugar en cuanto a los años de vida ajustados por
la discapacidad1-3 . Las proyecciones existentes indican que, al lle-
gar a 2020, la depresión solo será superada por las enfermedades
cardiacas por lo que respecta a la contribución a la carga glo-
bal de enfermedad (medida con los años de vida ajustados por la
夽 Este artículo ha sido previamente publicado en Psychiatric Clinics of North
America. 2011;34:335-55.
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: reynoldscf@upmc.edu (C.F. Reynolds).
sucesivas de adultos de edad avanzada experimentarán trastornos
depresivos4 . La depresión a una edad avanzada (DEA) comporta un
riesgo adicional de suicidio, comorbilidad médica, discapacidad y
carga de cuidado familiar5-7 . Aunque el tratamiento es eficaz para
reducir los síntomas, los resultados son menos satisfactorios por
lo que respecta a alcanzar y mantener la remisión y evitar años de
vida vividos con discapacidad. Aunque las tasas de respuesta y de
remisión a la farmacoterapia y a la terapia electroconvulsiva (TEC)
son comparables con las que se observan en la depresión a una
edad media de la vida, las tasas de recurrencia son más altas8 , lo
cual subraya el reto que representa no solo alcanzar —sino también
mantener— el bienestar del paciente.
En este artículo se revisa la base de evidencia existente respecto
a las opciones de tratamiento de la DEA y se presenta un análisis

1134-5934/$ – see front matter © 2012 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2012.07.005
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más detallado de las opciones terapéuticas para las variantes de la
DEA difíciles de tratar (p. ej., depresión psicótica, depresión vascu-
lar). Se revisan también los algoritmos de tratamiento basándose
en los factores predictivos de la respuesta y las nuevas opciones de
tratamiento que constituyen vías terapéuticas novedosas prome-
tedoras.
Tratamiento estándar
Farmacoterapia
Aproximadamente 2 terceras partes de los pacientes que pre-
sentan formas graves de depresión responden al tratamiento
antidepresivo. Sin embargo, los pacientes ancianos y frágiles son
especialmente vulnerables a los efectos secundarios de los antide-
presivos, especialmente los de tipo cardiovascular y anticolinérgico,
y esto puede comprometer el cumplimento y la efectividad del
tratamiento9 .
Tratamiento agudo
Un reciente metaanálisis de ensayos farmacológicos de tra-
tamiento agudo ha puesto de manifiesto la escasez de ensayos
controlados con placebo en población de pacientes ancianos con
depresión10 . Utilizando la reducción del 50% en la escala Hamilton
Rating Scale for Depression (HRSD) como variable de valoración pri-
maria, el metaanálisis indicó un número necesario a tratar (NNT)
global de 8 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 5-11) al combinar
todas las clases de antidepresivos10 . Los resultados del análisis de
cada clase de fármacos fueron similares: para los antidepresivos tri-
cíclicos (ATC) el NNT fue de 5 (IC del 95%, 3-9) y para los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) el NNT fue de 8 (IC
del 95%, 5-11). Dado que los intervalos de confianza de los ATC y los
ISRS tienen un notable solapamiento, estos datos no respaldan que
una determinada clase de medicación sea más eficaz que otra10 .
Una limitación de los estudios examinados en este metaanálisis es
que se trataba de ensayos de eficacia, en los que se excluía a los
pacientes con comorbilidades psiquiátricas, comorbilidad médica
y antecedentes de mala respuesta al tratamiento, lo cual limita las
posibilidades de generalización de los resultados10 . Además, los
ensayos más amplios realizados hasta el momento mostraron una
tasa elevada de respuesta al placebo y un número significativo de
pacientes sin respuesta o con síndromes depresivos residuales10 .
En un ensayo de gran tamaño (n = 728), Nelson et al.11 utili-
zaron la HRSD para determinar los síntomas que mostraban la
mayor mejoría durante el tratamiento: estado de ánimo depri-
mido (magnitud del efecto [ME] 0,93), disminución de interés y
actividad (ME 0,86), ansiedad psíquica (ME 0,65), culpabilidad (ME
0,63), pensamientos/conducta suicidas (ME 0,6). Posteriormente,
los investigadores compararon los resultados con los obtenidos con
el empleo de otras 5 escalas (Montgomery Asberg Depression Rating
Scale, Keller Brief Depression Rating Scale, Yale Depression Inven-
tory, Quick Inventory of Depressive Symptoms, Inventory of Depressive
Symptoms) e indicaron que había una coincidencia considerable
entre las diversas escalas en cuanto a los síntomas que eran sensi-
bles al cambio durante el tratamiento de la DEA11 .
Además, la DEA presenta una diversidad mayor que la de la
enfermedad a la edad media de la vida por lo que respecta a sus
formas de presentación clínica. Así pues, los instrumentos que se
emplean actualmente para definir la depresión podrían no capturar
todo el espectro o fenotipo de los trastornos depresivos en los ancia-
nos. Además, instrumentos como la HRSD o la Montgomery Asberg
Depression Rating Scale son difíciles de utilizar de un modo regular
en un entorno de práctica clínica real, en las clínicas ambulatorias
actualmente superpobladas. Los parámetros autoevaluados, como
el PHQ9, proporcionan una herramienta más práctica y fácil de
117
utilizar para aplicar una asistencia basada en medidas, y encajan
bien en las estrategias de manejo de los casos de depresión10 .
En un ensayo de efectividad en pacientes ambulatorios ancianos
con depresión, se presentó un análisis post hoc de los participantes
tratados con citalopram en el Sequenced Treatment Alternatives to
Relieve Depression (STAR*D), que investigó la correlación entre la
edad de inicio del primer episodio de depresión mayor (DM) y los
resultados clínicos12 . Las tasas de remisión (definida mediante la
escala de 16 ítems Quick Inventory of Depressive Symptomatology-
Self-rated) no mostraron diferencias estadísticamente significativas
entre los casos de inicio más temprano (edad de inicio < 55 años;
30,8%) o de inicio tardío (31,9%)12 .
En una revisión Cochrane de 2006 sobre el uso de antidepre-
sivos en los ancianos se examinó la eficacia de las diversas clases
de antidepresivos, se compararon las tasas de abandono del tra-
tamiento asociadas a cada una, y se describió el perfil de efectos
secundarios de estos fármacos en el tratamiento de la depresión
en pacientes de edad igual o superior a 55 años9 . La revisión no
identificó diferencia alguna de eficacia entre las diversas clases de
antidepresivos, aunque sí describió que los ATC se asocian a un tasa
de abandonos superior, debido a la aparición de efectos secundarios
(tabla 1)9 . El bajo número de estudios existentes limitó la validez de
los análisis de subgrupos sobre diferentes poblaciones (pacientes
ambulatorios/pacientes hospitalizados/voluntarios de la comuni-
dad/individuos internados en residencias)9 . Dado que hubo pocos
ensayos que utilizaran instrumentos estandarizados para presen-
tar los efectos secundarios, la revisión Cochrane empleó un análisis
de las tasas de abandono del tratamiento y presentó los cocientes
de número de efectos secundarios experimentados por los pacien-
tes tratados con cada clase de antidepresivos. Así, los pacientes
tratados con ATC presentaron más efectos secundarios gastrointes-
tinales (4,6 efectos secundarios experimentados por 10 pacientes
tratados con ATC en comparación con 2,9/10 pacientes tratados
con ISRS) y más efectos secundarios neuropsiquiátricos (4,1 efectos
secundarios experimentados por 10 pacientes tratados con ATC en
comparación con 2,3/10 pacientes tratados con ISRS). Sin embargo,
las náuseas y vómitos se dieron en un mayor porcentaje de pacien-
tes tratados con ISRS9 . Un análisis del STAR*D sobre la depresión
melancoliforme en la edad media de la vida señaló que la presencia
de características melancólicas se asociaba a una reducción signi-
ficativa de las tasas de remisión con los ISRS (8,4% en comparación
con 24,1% en la depresión no melancoliforme)13 .
Globalmente, estos estudios subrayan la existencia de una res-
puesta incompleta similar al tratamiento antidepresivo a lo largo
de todo el ciclo de vida y resaltan el reto que representa desa-
rrollar nuevas estrategias terapéuticas más eficaces, sobre todo en
pacientes que no responden plenamente a los tratamientos de pri-
mera línea. El objetivo del tratamiento agudo o a corto plazo es la
remisión completa de los síntomas. El objetivo del tratamiento a
más largo plazo es la prevención de la recurrencia. Ponerse bien es
importante, pero no basta. Lo que cuenta es mantenerse bien.
Tratamiento de mantenimiento
El consenso existente sobre la duración de la farmacoterapia
de mantenimiento a largo plazo tras un primer episodio de depre-
sión es limitado, y la mayoría de expertos recomiendan de 6 a 12
meses de farmacoterapia tras un primer episodio de DEA14 . Las
tasas de recurrencia en la DEA van del 50 al 90% en un periodo
de 2 a 3 años15 . Así pues, el objetivo del tratamiento no es tan
solo la recuperación aguda, sino también la prevención de las
recurrencias16 . Existen pocos estudios controlados sobre la eficacia
de la medicación antidepresiva de mantenimiento. El manteni-
miento con nortriptilina (concentraciones de equilibrio estable
en plasma de 80-120 ng/ml), la terapia interpersonal (TIP) men-
sual y la combinación de ambos tratamientos fueron superiores
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118 C. Andreescu, C.F. Reynolds / Psiq Biol. 2012;19(4):116–126

a placebo en la prevención de las recurrencias durante 3 años en

ISRS < ATC (RR 1,36, IC 1,09-1,70)

pacientes con DEA y antecedentes de episodios múltiples17 . El
citalopram (dosis de 20-40 mg/día)18 —pero no la sertralina (50-

Variable de valoración secundaria (tasas de abandono)

ND (RR 0,91, IC 0,64-1,29)

ND (RR 0,96, IC 0,75-1,24)
100 mg/día)19 — ha mostrado una diferencia respecto a placebo

ND (RR no indicados)
en 2 ensayos aleatorizados con un seguimiento de los pacien-

Tasas de abandono
tes durante 48 y 100 semanas, respectivamente. El estudio más
reciente realizado hasta la fecha para evaluar la eficacia de un ISRS
en el tratamiento de mantenimiento de la DEA investigó la efica-
cia de un tratamiento de mantenimiento de 2 años con el empleo
de paroxetina y terapia interpersonal mensual16 . Se produjo una
recurrencia de la depresión mayor en el 35% de los pacientes tra-
tados con paroxetina y psicoterapia, en el 37% de los tratados con
paroxetina y sesiones de manejo clínico (visitas de 30 min sin una
terapia específica, preguntas sobre los síntomas y posibles efectos
secundarios), en el 68% de los tratados con placebo y psicotera-
Número de ensayos

pia, y en el 58% de los tratados con placebo y sesiones de manejo

clínico16 . El riesgo relativo de recurrencia en los pacientes tratados
Ningún ensayo
Ningún ensayo

con placebo fue de 2,4 veces la existente en los pacientes tratados

con paroxetina (dosis de 10-40 mg/día)16 . Además, los pacientes
tratados con paroxetina durante 2 años tuvieron una menor proba-
26

14

bilidad de recurrencia de la depresión, mientras que la psicoterapia

3
8
1

de mantenimiento no previno las recurrencias16 . Los pacientes que

presentaban un primer episodio a lo largo de la vida obtenían tam-
bién un beneficio con el tratamiento de mantenimiento de 2 años,
por lo que no se respaldó el concepto y la práctica convenciona-
les de limitar el tratamiento de continuación a un periodo de 6 a
Ausencia de diferencias (RR 1,07, IC 0,94-1,22)

12 meses tras la remisión con un tratamiento agudo16 .

HRSD: Hamilton Rating Scale for Depression; IC: intervalo de confianza; IMAO: inhibidores de monoaminooxidasa; RR: razón de riesgos.

Otro aspecto importante y clínicamente relevante de los trata-

mientos de mantenimiento es que el NNT es de alrededor de 4, a
Variable de valoración primaria de eficacia (cambio en la HRSD)

diferencia del NNT de 7 a 8 que tiene el tratamiento agudo. Com-

Comparación de los antidepresivos en el tratamiento agudo de la depresión a una edad avanzada: duración del tratamiento

parativamente, en 4 grandes ensayos del empleo de estatinas se ha

observado que el número de pacientes que es necesario tratar con
estos fármacos durante 5 años para prevenir un nuevo infarto de
miocardio es de 2116 , lo cual indica una mayor magnitud del efecto
RR 1,16, IC 0,74-1,83
RR 0,84, IC 0,51-1,38
RR 0,81, IC 0,55-1,20

clínico de la farmacoterapia de mantenimiento con antidepresivos.

Psicoterapia
Antidepresivos atípicos: tianeptina, mirtazapina, reboxetina, buspirona, milnaciprán, bupropión.

Dada la propensión a sufrir múltiples efectos secundarios que

RR

se observa en los ancianos, la psicoterapia puede constituir una

alternativa más segura. La mayor parte de las guías señalan el
beneficio adicional obtenido al respaldar el efecto de la medica-
ción antidepresiva con intervenciones psicosociales6,17,20 . Una guía
basada en el consenso de expertos de 2001 consideraba la terapia
cognitivo-conductual (TCC), la terapia de solución de problemas
Número de ensayos

(TSP), la TIP y la terapia de apoyo como intervenciones psicosocia-

les de primera línea, mientras que la terapia psicodinámica recibió
Ningún ensayo
Ningún ensayo

una valoración más controvertida (el 26% de los expertos la con-

2 estudios
9 ensayos

4 ensayos
1 ensayo

sideraron de primera línea y el 36% la consideraron de tercera

línea)14 . Globalmente, el consenso de expertos recomendó la psi-
16

coterapia como tratamiento adyuvante a la medicación, excepto en

los casos de depresión leve o distimia, en los que se consideró que
la psicoterapia sola constituía una estrategia de tratamiento inicial
alternativa14 . Las psicoterapias que se prescriben con mayor fre-
cuencia se han desarrollado a partir de la terapia cognitiva, que
se centra en las creencias disfuncionales; incluye la TCC, la TSP
Clases de antidepresivos comparadas

y la activación conductual. Numerosos estudios descriptivos han

Datos tomados de Mottram et al.9 .

examinado las dificultades técnicas de adaptar estas terapias a las

poblaciones de edad avanzada: hacer hincapié en las técnicas con-
ductuales, repetir la información, utilizar un ritmo más lento y
IMAO frente a atípicos
ATC frente a atípicosa

emplear modalidades sensoriales diferentes21 . Así pues, dadas las

ISRS frente a atípicos
ISRS frente a IMAO
ATC frente a IMAO

disfunciones ejecutivas que se describen en la DEA22 , varios exper-

ATC frente a ISRS

tos han recomendado el uso de la TSP23,24 que emplea la activación

conductual y capacita explícitamente a los pacientes para elegir y
solucionar los problemas diarios como forma de aumentar la auto-
Tabla 1

eficacia y superar los sentimientos de desesperanza que están en el

a

núcleo de la depresión.
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C. Andreescu, C.F. Reynolds / Psiq Biol. 2012;19(4):116–126
Sin embargo, hay pocas evidencias basadas en ensayos
controlados y aleatorizados que hayan examinado específica-
mente la eficacia de diversos tipos de psicoterapia en personas
ancianas.
Una revisión Cochrane de 2007 identificó 9 ensayos de la TCC
y la terapia psicodinámica, 7 de los cuales aportaron datos com-
parativos de la TCC con pacientes de control20 . La TCC fue más
eficaz que la inclusión de los controles en la lista de espera, mien-
tras que no hubo diferencias en el efecto del tratamiento entre la
TCC y la terapia psicodinámica. Sin embargo, la superioridad de
la TCC respecto a la inclusión en la lista de espera solamente se
mantuvo en la evaluación realizada con la HRSD; desapareció en
cambio al utilizar la Geriatric Depression Scale (GDS)20 . Todos los
ensayos analizados fueron de un tamaño muestral reducido, sus cri-
terios de inclusión aceptaron casos tanto de depresión mayor como
de distimia, incluyeron a poblaciones clínicas y a voluntarios de la
comunidad25 , y tuvieron una duración de entre 4 y 24 semanas20 .
Los investigadores llegaron a la conclusión de que aunque las tera-
pias derivadas de la TCC parecen ser superiores a la inclusión de
los controles en la lista de espera, el pequeño tamaño del metaa-
nálisis, los elevados porcentajes de abandonos y la heterogeneidad
de las poblaciones de estudio y de las intervenciones limitaban la
capacidad de generalización de estos resultados a las poblaciones
clínicas20 .
En un ensayo controlado y aleatorizado más reciente se ha
descrito que, en 4 meses, la TCC fue más eficaz que el trata-
miento habitual o que el control de conversación (terapia de apoyo)
en pacientes deprimidos de edad avanzada (n total = 204)26 . Otro
ensayo controlado y aleatorizado puso de manifiesto que, en un
periodo de 12 semanas, la TSP fue superior a la terapia de apoyo
en pacientes adultos de edad avanzada con depresión mayor y
disfunción ejecutiva27 . La integración de los resultados de 89 estu-
dios controlados del tratamiento agudo de la DEA en un reciente
metaanálisis28 señaló que tanto la farmacoterapia como la psicote-
rapia tienen efectos de moderados a altos, comparables (d de Cohen
0,62-0,69 para los estudios de farmacoterapia y 0,83-1,09 para los
estudios de psicoterapia).
Terapia electroconvulsiva
Los pacientes deprimidos de edad avanzada son con frecuen-
cia pacientes más frágiles y especialmente propensos a los efectos
secundarios de los antidepresivos. Se ha demostrado que la TEC
es especialmente eficaz en la DEA29 . Aunque continúa siendo una
cuestión controvertida, la TEC parece ser un tratamiento seguro
incluso en ancianos con comorbilidades de enfermedad cardiovas-
cular, demencia o enfermedad de Parkinson30 .
De entre los diversos ensayos controlados y aleatorizados de la
TEC en personas de edad avanzada (> 60 años), solamente 4 ensa-
yos fueron considerados aptos para la inclusión en el metaanálisis
Cochrane; uno de ellos comparó la eficacia de la TEC real con la de
una TEC simulada, 2 compararon la eficacia de la TEC unilateral con
el bilateral, y el otro comparó la eficacia de la TEC semanal con la
de la TEC aplicada 3 veces por semana. Sin embargo, los diversos
problemas metodológicos existentes no permitieron a los inves-
tigadores realizar un análisis comparativo cuantitativo de estos
estudios31 . Los investigadores llegaron a la conclusión de que ni
la eficacia de la TEC unilateral en comparación con el bilateral ni la
de la TEC aplicada 3 veces por semana en comparación con la de
aplicación semanal se han demostrado de manera convincente31 .
Además, continúan siendo necesarios estudios que establezcan los
efectos a largo plazo de la TEC o que comparen la seguridad y efi-
cacia de la TEC con las de los antidepresivos en subpoblaciones
como la de ancianos deprimidos con demencia o con enfermedad
vascular31 .
El tratamiento de mantenimiento con farmacoterapia después
de la TEC se comenta más adelante.
119
Depresión a una edad avanzada difícil de tratar
En general, el tratamiento farmacológico de la DEA alcanza tan
solo un éxito parcial, de tal manera que alrededor del 50% de
los pacientes mejoran con un antidepresivo en monoterapia hasta
alcanzar una respuesta o remisión completas. Hay muchos facto-
res que predicen la depresión difícil de tratar, como el perfil clínico
(ansiedad comórbida, síntomas psicóticos, mala calidad del sueño,
baja autoestima), la carga médica elevada o el deterioro cognitivo
coexistente32 . La respuesta parcial comporta un riesgo de depre-
sión recurrente crónica, falta de adherencia a otros tratamientos
para los trastornos médicos coexistentes, carga para los cuidadores
familiares y suicidio.
Depresión resistente al tratamiento
Se ha descrito que la depresión resistente al tratamiento afecta a
hasta una tercera parte de los pacientes ancianos con depresión33 .
Antes de etiquetar un episodio de depresión como resistente al
tratamiento, es importante asegurarse de que el diagnóstico es
correcto y de que el paciente ha recibido una dosis suficiente
de tratamiento durante un periodo de tiempo apropiado, y valo-
rar la presencia de comorbilidades físicas y psiquiátricas34 . Las
opciones farmacológicas para abordar la depresión resistente al
tratamiento pueden agruparse en 2 grandes categorías: cambio o
combinación. En el primer caso, se cambia a otro tratamiento de
la misma o de distinta clase de antidepresivos, con lo que se evita
la polifarmacia y el posible aumento de efectos secundarios y de
costes de medicación35 . Las estrategias de combinación tienen la
ventaja de sumarse a la mejora ya alcanzada y se recomiendan
cuando se ha obtenido ya una respuesta parcial. Los fármacos uti-
lizados con más frecuencia como potenciadores son el litio, los
antipsicóticos atípicos y las hormonas tiroideas. Un protocolo de
tratamiento secuencial comparó la potenciación con litio, el cam-
bio a inhibidores de monoaminooxidasa (IMAO) o el cambio a TEC
en pacientes ancianos con una respuesta aguda parcial a la venla-
faxina o a la nortriptilina36 . La potenciación con litio fue la mejor
opción de tratamiento en este grupo, tanto por la eficacia como
por la tolerabilidad36 . Hasta el momento, las combinaciones de
antidepresivos y antipsicóticos atípicos (aripiprazol y olanzapina)
constituyen los únicos fármacos potenciadores que han sido auto-
rizados para la depresión resistente al tratamiento. Un reciente
estudio piloto llevado a cabo en adultos de edad avanzada con
el empleo de una potenciación con aripiprazol indicó que el 50%
de los 24 pacientes con respuestas incompletas al tratamiento de
farmacoterapia secuencial previo con ISRS y con un inhibidor de
la recaptación de serotonina-noradrenalina presentaron una remi-
sión en 12 semanas con la adición de aripiprazol (dosis diaria media,
10 mg) y que la remisión se mantuvo durante 6 meses de trata-
miento continuado37 .
Varias alternativas, que se encuentran en una fase experimen-
tal y no han sido tan bien estudiadas, emplean estimulantes del
sistema nervioso central, como metilfenidato, modafinilo, ácidos
grasos omega-3, lamotrigina, topiramato, suplementos de plantas
medicinales o betabloqueantes38-40 .
Aunque no hay un equivalente en los ancianos del ensayo
STAR*D realizado en adultos de mediana edad, Dew et al.41
señalaron una tasa acumulada de respuesta de más del 80% con
las estrategias de potenciación sucesivas, lo cual corresponde a una
cifra similar a la descrita en los ensayos STAR*D.
En consecuencia, si los pacientes siguen el tratamiento de la
depresión con farmacoterapia basada en la evidencia, finalmente
la mayoría alcanzan una respuesta o remisión completas. La deter-
minación de la adherencia al tratamiento constituye una parte
importante del manejo de la depresión y generalmente requiere
un trabajo con los cuidadores familiares para crear una alianza
terapéutica42 .
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120 C. Andreescu, C.F. Reynolds / Psiq Biol. 2012;19(4):116–126
χ2 = 7,05, gl = 1, p = 0,008
1, 0 IC del 95% de razón de riesgos = 1,22-3,72
Tiempo hasta la recurrencia (% )
0, 8
0, 6
0, 4
Fármaco + BSI baja (n = 35)
0, 2 Fármaco + BSI alta (n = 23)
Placebo + BSI baja (n = 31)
Placebo + BSI alta (n = 20)
0, 0
0 20 40 60 80 100
Semanas
Figura 1. Síntomas de ansiedad comórbida y tiempo hasta la recurrencia de
la depresión a una edad avanzada. BSI: Brief Symptom Inventory. (Tomado de
Andreescu et al.45 , con permiso.)
Depresión ansiosa
La ansiedad comórbida es frecuente en la depresión a una
edad avanzada, con una prevalencia de hasta el 65% en muestras
clínicas43,44 . Varios estudios han descrito que la mayor gravedad
de la ansiedad se asocia a un aumento del riesgo de abandono
del tratamiento, una disminución de la respuesta al tratamiento
antidepresivo agudo y un mayor tiempo hasta la respuesta y
la remisión45 . En un ensayo controlado y aleatorizado, nosotros
hemos descrito que los niveles elevados de síntomas de ansie-
dad antes del tratamiento aumentan no solo el riesgo de falta
de respuesta con el tratamiento agudo, sino también el riesgo de
recurrencia de la depresión en los 2 primeros años tras la res-
puesta al tratamiento antidepresivo45 . Además, los síntomas graves
persistentes de ansiedad después de 6 semanas de tratamiento se
asociaron a un mayor tiempo hasta la remisión y una menor tasa de
remisión en la DEA46 . De entre los síntomas de ansiedad, la preo-
cupación, más que la angustia (pánico), predijo un mayor tiempo
hasta la respuesta y una recurrencia más temprana en los pacientes
con DEA tratados con paroxetina (fig. 1)47 .
Depresión psicótica
Se han descrito tasas elevadas de trastorno depresivo mayor
(TDM) con manifestaciones psicóticas (de hasta el 45%) en los
pacientes ancianos hospitalizados por depresión48,49 . La depresión
psicótica se asocia a un peor resultado a corto plazo, un mayor
tiempo hasta la recuperación, una mayor discapacidad y una morta-
lidad superior a las del TDM sin psicosis50 . Tan solo se han realizado
2 ensayos controlados y aleatorizados de la farmacoterapia de la
depresión psicótica en individuos ancianos. En el primero de ellos se
examinó la eficacia de un antidepresivo solo (nortriptilina, objetivo
de nivel plasmático de 100 ng/ml) frente a una combinación de anti-
depresivo y antipsicótico (nortriptilina más placebo/perfenazina,
media de dosis 18,9 mg/día)51 . La categoría de respuesta fue medio-
cre tanto con el antidepresivo solo como con la combinación (44 y
50%, respectivamente), y los investigadores plantearon la hipótesis
de que las tasas bajas de respuesta podrían haber sido causadas por
la heterogeneidad de la patogenia de la depresión psicótica en los
pacientes ancianos, algunos de los cuales podrían haber tenido una
demencia incipiente51 . La mayor fragilidad de los pacientes ancia-
nos conduce a menudo al uso de la TEC de manera temprana en
el curso del tratamiento52 . El segundo ensayo controlado examinó
durante 12 semanas la eficacia de la olanzapina (dosis 5-20 mg/día)
más placebo o de una combinación de olanzapina y sertralina
(50-150 mg/día) en pacientes con depresión psicótica, y presentó
los resultados obtenidos en el subgrupo (más de 60 años de edad)53 .
La combinación de olanzapina más sertralina se asoció a una tasa de
remisión superior a la de olanzapina en monoterapia (41,9% frente
a 23,9%, ␹2 = 9,53, p = 0,02)53 .
Aunque las guías de práctica clínica recomiendan el uso de un
antidepresivo y un antipsicótico para el tratamiento de la depre-
sión psicótica, un análisis realizado sobre el uso de farmacoterapia
en la depresión psicótica puso de manifiesto que, con la asistencia
habitual, tan solo el 5% de los participantes recibieron una dosis
alta de un antipsicótico54 . La intensidad de la farmacoterapia en los
ensayos del tratamiento combinado se asoció de forma significativa
tan solo a la duración del episodio depresivo actual. La mayor parte
de los pacientes (84%) no recibieron ningún antipsicótico o, en el
120 mejor de los casos, recibieron dosis subterapéuticas de antipsicó-
ticos, y solamente alrededor de la mitad de ellos (48%) recibieron
dosis terapéuticas de antidepresivos54 . Las proporciones elevadas
de pacientes que no recibieron antipsicóticos o que recibieron dosis
bajas de estos fármacos pueden deberse a una falta de identificación
de las manifestaciones psicóticas54 .
Se ha descrito que la TEC alcanza una tasa de respuesta del 87%
en una muestra mixta de pacientes con depresión psicótica y no
psicótica55 pero se produce un aumento rápido de los síntomas
depresivos después de su aplicación55 . Sin embargo, la farmaco-
terapia puede ser más práctica en un contexto ambulatorio. El
tratamiento de mantenimiento después de la TEC parece ser más
eficaz cuando se combina litio con un antidepresivo, en compara-
ción con lo que se observa al utilizar el antidepresivo (nortriptilina)
solo (tasa de recaída del 39% con la combinación frente a 60% con
el antidepresivo en monoterapia)55 .
Depresión vascular
La hipótesis de la depresión vascular fue formulada en 1997 y
propone que la enfermedad cerebrovascular puede predisponer,
desencadenar o perpetuar un síndrome depresivo en los adultos de
edad avanzada55 . Los ancianos con depresión que presentan lesio-
nes isquémicas subcorticales muestran a menudo una forma de
presentación clínica diferenciada, con retardo motor, apatía, disca-
pacidad, aumento del riesgo de demencia y una baja carga familiar
de la depresión55 . La mayor parte de los estudios56-58 , aunque no
todos59 , ha documentado una peor respuesta a los antidepresivos
en los pacientes con depresión y lesiones vasculares subcorticales.
Los ISRS han mostrado hasta el momento una eficacia limitada en
los pacientes deprimidos que presentan lesiones vasculares subcor-
ticales. Algunos expertos recomiendan el empleo de fármacos con
acción sobre la dopamina (sobre todo en los pacientes deprimidos
que presentan un deterioro frontoestriado) o de psicotropos con
actividad catecolaminérgica que podrían fomentar la recuperación
tras los episodios isquémicos60 . En 2 estudios se han examinado las
ventajas del empleo adyuvante de antagonistas del calcio y se ha
llegado a la conclusión de que la potenciación del tratamiento de
fluoxetina mediante el empleo de nimodipino conduce a un mejor
resultado del tratamiento y a tasas de recurrencia más bajas a los 8
meses61,62 .
Depresión en el contexto del deterioro cognitivo
El deterioro cognitivo en la DEA es una característica central de la
enfermedad, que contribuye a causar la discapacidad y el deterioro
de la calidad de vida. En un reciente ensayo controlado y alea-
torizado, los investigadores evaluaron la eficacia de la adición de
donepezilo al tratamiento antidepresivo para mejorar la función
cognitiva y reducir las recurrencias de la depresión en 2 años de
tratamiento de mantenimiento63 . La tasa de respuesta global con
el tratamiento abierto de escitalopram (seguido de duloxetina y
duloxetina más aripiprazol en caso necesario) fue de alrededor
del 65%. Durante el tratamiento de mantenimiento controlado con
placebo, doble ciego, durante 2 años (con empleo adyuvante de
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C. Andreescu, C.F. Reynolds / Psiq Biol. 2012;19(4):116–126
donepezilo o placebo), los pacientes asignados aleatoriamente a
donepezilo presentaron una pequeña mejora de la función cog-
nitiva pero con tasas sustancialmente superiores de episodios de
depresión mayor recurrente, en comparación con placebo. En el
subgrupo de pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) al inicio
del tratamiento de mantenimiento (n = 57), 3 de 30 pacientes trata-
dos con donepezilo (10%) presentaron una conversión a demencia
en un plazo de 2 años, frente a 9 de 27 (33%) tratados con placebo
(prueba exacta de Fisher, p = 0,05). Los investigadores llegaron a la
conclusión de que la potenciación de la farmacoterapia de mante-
nimiento con el uso de inhibidores de la colinesterasa en los adultos
de edad avanzada con depresión debe basarse en una ponderación
cuidadosa de los beneficios y riesgos, sobre todo en los individuos
con un DCL. No parece obtenerse beneficio alguno en los pacientes
sin DCL63 .
La depresión mayor afecta a alrededor del 25% de los pacientes
con enfermedad de Alzheimer (EA) y constituye una importante
causa de discapacidad, que se asocia a un aumento del deterioro
de la calidad de vida y de las actividades de la vida diaria (AVD),
una mayor carga para los cuidadores, un aumento de la agresividad
física y un incremento del riesgo de suicidio64 . Diversos estudios
han investigado la respuesta al tratamiento en la depresión aso-
ciada a un deterioro cognitivo, pero la mayoría han incluido a
pacientes con depresión mayor, pero también a pacientes con sín-
tomas depresivos o a individuos con diversos grados de deterioro
cognitivo. Son pocos los estudios que se han centrado en pacien-
tes con TDM y EA. Se observó que la moclobemida, el citalopram
y la clomipramina eran superiores a placebo en el tratamiento a
corto plazo de la depresión en la EA65-67 . Un ensayo controlado y
aleatorizado de 12 semanas puso de manifiesto que la sertralina
(dosis media, 95 mg/día) era superior a placebo (ME 0,85) en el
tratamiento del TDM en pacientes con EA64 . Los pacientes trata-
dos con sertralina presentaron también una tendencia a un menor
deterioro de las AVD, aunque no hubo beneficio alguno en la fun-
ción cognitiva evaluada con la Mini Mental State Examination a las
12 semanas64 . Sin embargo, en un estudio de seguimiento en el
que se examinaron los resultados obtenidos en la semana 24 en los
pacientes que participaron en el ensayo no se observaron diferen-
cias entre los grupos en cuanto a las tasas de respuesta o remisión
de la depresión, ni en las variables de valoración secundarias (como
el deterioro de la AVD), con lo que se llegó a la conclusión de que la
sertralina puede no aportar un beneficio en el tratamiento a largo
plazo de la depresión en la EA68 . La asociación entre la lesión del
locus coeruleus y la depresión en la EA sugiere una mejor eficacia
de los antidepresivos noradrenérgicos que de los serotoninérgicos.
Nosotros encontramos tan solo un estudio en el que se comparó
la eficacia del citalopram y de la mianserina en pacientes ancianos
deprimidos que padecían demencia69 . Globalmente, la evidencia
que respalda la eficacia de la farmacoterapia antidepresiva para la
depresión existente en la EA es diversa y no concluyente.
Depresión bipolar
Los pacientes con depresión maníacos y bipolares constituyen
del 5 al 15% del total de pacientes que solicitan tratamiento agudo
en servicios de psiquiatría geriátrica70 . No hay estudios sistemá-
ticos del tratamiento de la depresión bipolar en ancianos70 , y los
clínicos suelen basarse en datos de estudios de pacientes de diver-
sas edades, presentaciones de casos o ensayos no controlados71 .
Se han propuesto diversas estrategias, como las combinaciones de
paroxetina y litio72 y el uso preferido de ISRS y bupropión en vez de
tricíclicos70 . No se ha determinado la posología óptima como esta-
bilizante del estado de ánimo para el empleo de litio en los pacientes
ancianos bipolares, y su tolerabilidad en los pacientes de edad avan-
zada es motivo de especial preocupación (aumento del deterioro
cognitivo, efectos secundarios neurológicos, delírium, síndrome
121
del nodo sinusal enfermo, hipotiroidismo, poliuria, edema)73 . Los
expertos recomiendan el empleo de dosis más bajas en los pacientes
de edades diversas (0,5-0,8 mEq/l), pero se ha descrito la toxicidad
del litio en ancianos, incluso a concentraciones moderadas (0,5-
0,8 mEq/l)70 . Otras recomendaciones son la combinación de litio
y un ISRS, el uso de lamotrigina u otros anticonvulsivantes, o la
adición de un antipsicótico atípico70 . Debe considerarse la posibi-
lidad de utilizar TEC en los pacientes con depresión bipolar o con
síntomas de ciclos rápidos refractarios a la farmacoterapia, en los
que tienen tendencias suicidas y en los que tienen un consumo
inadecuado de alimentos o líquidos70 .
En un análisis retrospectivo de la eficacia de litio (dosis media
750 mg/día) y lamotrigina (dosis media 240 mg/día) en el trata-
miento de mantenimiento del trastorno bipolar geriátrico, se indicó
que la lamotrigina, pero no así el tratamiento de mantenimiento con
litio, retrasaba significativamente el tiempo hasta la intervención
por un episodio depresivo71 .
Por el momento no disponemos de estudios que hayan
explorado las repercusiones del deterioro cognitivo o de las comor-
bilidades de trastornos médicos sobre el tratamiento agudo/a largo
plazo de la depresión bipolar en los ancianos.
Factores predictivos de la respuesta al tratamiento: uso de árboles
de decisión para el tratamiento
El tratamiento antidepresivo exitoso es una de las formas más
eficaces de reducir la discapacidad, prevenir la morbilidad y mejo-
rar la calidad de vida de los pacientes ancianos con depresión. Sin
embargo, la DEA es a menudo resistente al tratamiento y puede
mostrar una resolución de los síntomas más lenta que la depre-
sión a una edad media de la vida74 . La identificación de los factores
predictivos de la respuesta al tratamiento permitiría a los clínicos
modificar las opciones de tratamiento de forma más temprana en
el curso del tratamiento.
Varios estudios han explorado los factores predictivos biológi-
cos, clínicos y psicosociales de la respuesta al tratamiento en la DEA
(tabla 2).
Sin embargo, a los clínicos les puede resultar difícil integrar los
diversos factores predictivos descritos en la literatura en una estra-
tegia terapéutica práctica. En un análisis de los datos combinados
de la fase aguda de tratamiento de 3 estudios de tratamiento finan-
ciado por el National Institute of Mental Health intentamos integrar
y desarrollar una jerarquía de factores clínicos predictivos de la res-
puesta al tratamiento75 . Con el empleo de la teoría de detección de
señal76 construimos 2 modelos diferentes mediante la modulación
del umbral de sensibilidad para cada predictor de la respuesta al
tratamiento, con objeto de obtener jerarquías de la correlación con
el riesgo de diferentes características de los pacientes.
Así, para los pacientes que necesitaban un enfoque terapéu-
tico enérgico (p. ej., pacientes con un riesgo elevado de suicidio
o con una discapacidad grave a causa de los síntomas), el factor
predictivo más significativo de la respuesta al tratamiento fue la
mejoría sintomática temprana (40% de reducción de las puntua-
ciones de Hamilton en un plazo de 4 semanas), seguida de los
niveles inferiores de ansiedad basal y de la edad de inicio más
avanzada del primer episodio de depresión75 . Ningún otro factor
predictivo clínico, incluidos los de suficiencia del tratamiento pre-
vio (medida con la puntuación de un formulario de antecedentes de
tratamiento antidepresivo o antidepressant treatment history form
[ATHF])77 , raza, recurrencia o alteración del sueño en la situación
basal, alcanzó niveles de significación estadística (fig. 2).
En los pacientes que requieren un enfoque terapéutico más con-
servador (p. ej., pacientes con antecedentes de múltiples ensayos
sin resultado utilizando dosis insuficientes) el factor predictivo
más significativo de la respuesta al tratamiento fue nuevamente
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122 C. Andreescu, C.F. Reynolds / Psiq Biol. 2012;19(4):116–126

Tabla 2
Factores predictivos de la respuesta al tratamiento en la depresión a una edad avanzada

Factores predictivos de la respuesta al tratamiento Función Estudio

Factores predictivos Transportador de El alelo S aumenta la resistencia al Lotrich et al.102 , 2008

biológicos serotonina tratamiento
Latencia del sueño REM La disminución de la latencia del sueño Reynolds et al.103 , 1991
REM está correlacionada con una mala
respuesta
Metabolismo cerebral de la La reducción del metabolismo de la glucosa Smith et al.104 , 1999
glucosa en la CCA y la CPFm está correlacionada
con una mejor respuesta
Aumento del metabolismo Predice la respuesta a la EMTr en la Narushima et al.81 , 2010
en la CCA depresión vascular
Factores predictivos Carga médica Una mayor carga médica predice una Dew et al.41 , 2007
clínicos recuperación más lenta
Mejoría sintomática Predice una respuesta más rápida Mulsant et al.105 , 2006
temprana
Edad de inicio del primer La menor edad de inicio predijo una peor Dew et al.78 , 1997
episodio respuesta
Alteraciones del sueño La alteración del sueño basal predijo una Reynolds et al.103 , 1991; Dew et al.78 , 1997
peor respuesta
Puntuaciones de HRSD Una puntuación más alta mostró una Gildengers et al.106 , 2005
basales correlación con una respuesta más lenta
Ansiedad basal La mayor ansiedad basal estaba Andreescu et al.45 , 2007
correlacionada con una respuesta más
lenta
Pensamientos suicidas Los pensamientos suicidas basales estaban Szanto et al.107 , 2003
correlacionados con un mayor tiempo
hasta alcanzar la respuesta
Respuesta al tratamiento La mala respuesta previa a los Tew et al.108 , 2006
antidepresivo previo antidepresivos estuvo correlacionada con
una menor tasa de respuesta
Factores predictivos Apoyo social El mal apoyo social y el mal apoyo familiar Dew et al.78 , 1997; Martire et al.109 , 2007
psicosociales estuvieron correlacionados con una mala
respuesta
Desigualdades sociales La renta baja mostró una correlación con Cohen et al.110 , 2006
una peor respuesta
Autoestima Una mayor autoestima se correlacionó con Gildengers et al.106 , 2005
una respuesta más rápida

CCA: corteza del cíngulo anterior; CPFm: corteza prefrontal medial; EMTr: estimulación magnética transcraneal repetida; HRSD: Hamilton Rating Scale for Depression; REM:
movimientos oculares rápidos.

Pacientes con depresión a edad avanzada

(N = 461):
respondieron en un plazo de 12 semanas
(N = 277, 60%)

<45% de cambio en la puntuación de la ≥45% de cambio en la puntuación de la

Hamilton Rating Scale for Depression en la Hamilton Rating Scale for Depression en la
semana 4 (N = 252): semana 4 (N = 209):
respondieron en un plazo de 12 semanas respondieron en un plazo de
(N = 108, 43%) 12 semanas (N = 171, 82%)

Puntuación ≥4 en la subescala de ansiedad Puntuación <4 en la subescala de ansiedad

de la Hamilton Rating Scale for Depression de la Hamilton Rating Scale for Depression
(N = 210): (N = 42):
respondieron en un plazo de respondieron en un plazo de
12 semanas (N = 82, 39%) 12 semanas (N = 26, 61%)

Edad de inicio <71 (N = 151): Edad de inicio ≥71 (N = 59): Edad de inicio <51 (N = 61): Edad de inicio ≥51 (N = 148):
respondieron en un plazo de respondieron en un plazo de respondieron en un plazo de respondieron en un plazo de
12 semanas 12 semanas 12 semanas 12 semanas
(N = 50, 33%) (N = 32, 54%) (N = 43, 70%) (N = 129, 87%)

Figura 2. Jerarquía de factores predictivos de la respuesta al tratamiento con un enfoque terapéutico enérgico. Resultado principal, estado de respuesta completa en la
semana 12; porcentaje de pacientes respondedores a las 12 semanas, 60%. Un cambio de la puntuación de la HRSD en la semana 4 inferior al 45% respecto al valor basal
predice una probabilidad inferior al 50% (43%) de respuesta en la semana 12. En los pacientes de este grupo, una ansiedad basal superior predice una probabilidad del 39% de
respuesta en la semana 12. En los pacientes con una ansiedad basal más alta, una edad de inicio más temprana predice una probabilidad del 32% de respuesta en la semana
12. (Tomado de Andreescu et al.75 , con permiso.)
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C. Andreescu, C.F. Reynolds / Psiq Biol. 2012;19(4):116–126 123

Pacientes con depresión a edad

avanzada (N = 289):
respondieron en un plazo de12 semanas
(N = 185, 64%)

<30% de cambio en la puntuación de la ≥ 30% de cambio en la puntuación de la

Hamilton Rating Scale for Depression en la Hamilton Rating Scale for Depression en la
semana 4 (N = 70): respondieron en un plazo semana 4 (N = 219): respondieron en un
de 12 semanas (N = 25, 36%) plazo de 12 semanas (N = 160, 73%)

Puntuación ≥3 en los Puntuación ≥8 en la subescala Puntuación <8 en la subescala

Puntuación <3 en los antecedentes
antecedentes de tratamiento de ansiedad de la Hamilton Rating de ansiedad de la Hamilton Rating
de tratamiento antidepresivo
antidepresivo (N = 22): Scale for Depression (N = 32): Scale for Depression (N = 187):
(N = 48): respondieron en un plazo
respondieron en un plazo de respondieron en un plazo de respondieron en un plazo de
de 12 semanas (N = 22, 46%)
12 semanas (N = 3, 14%) 12 semanas (N = 13, 41%) 12 semanas

Figura 3. Jerarquía de factores predictivos de la respuesta al tratamiento con un enfoque de tratamiento conservador. Resultado principal, estado de respuesta completa en la
semana 12; porcentaje de pacientes respondedores a las 12 semanas, 64%. Para la ATHF, una puntuación igual o superior a 3 indica antecedentes de tratamiento antidepresivo
probablemente adecuados (ensayo de más de 4 semanas de un antidepresivo a una dosis suficiente); una ATHF inferior a 3 indica antecedentes de tratamiento antidepresivo
insuficiente (ensayo de menos de 4 semanas, o de más de 4 semanas pero con una dosis insuficiente). Ansiedad elevada, síntomas de ansiedad al menos moderados; ansiedad
baja, síntomas de ansiedad leves o inexistentes. Un cambio de la HRSD en la semana 4 de menos de un 30% respecto al valor basal predice una probabilidad del 35% de
respuesta en la semana 12. En los pacientes con un cambio de la HRSD en la semana 4 de menos de un 30%, los antecedentes de al menos un ensayo adecuado de tratamiento
antidepresivo predicen una probabilidad del 13% de respuesta en la semana 12. En los pacientes con un cambio de la HRSD en la semana 4 superior al 30%, el siguiente
factor predictivo es la ansiedad basal. Una puntuación de ansiedad basal superior predice una menor probabilidad de respuesta a las 12 semanas (40%), mientras que una
puntuación de ansiedad basal inferior predice una probabilidad del 79% de respuesta en la semana 12. (Tomada de Andreescu et al.75 , con permiso.)

la mejoría sintomática temprana, seguida de la ansiedad basal y
la suficiencia del tratamiento en los ensayos terapéuticos previos
(fig. 3).
Estos estudios confirmaron los trabajos anteriores sobre la tra-
yectoria de la respuesta aguda que resaltaron que la resolución
temprana de los síntomas predice un tratamiento más estable de
la respuesta a largo plazo78,79 . Los niveles más elevados de factores
de estrés agudos o crónicos, el menor apoyo social, la edad de inicio
más temprana, las manifestaciones melancoliformes, la edad actual
avanzada y el mayor nivel de ansiedad actual fueron también facto-
res que predecían un perfil de peor respuesta78 . La importancia de
la resolución temprana de los síntomas fue resaltada también por
el ensayo 2006 Maintenance Treatment Trial16 , en el que se observó
que los pacientes que necesitaban un uso de medicación adyuvante
en el tratamiento agudo para obtener una mejora eran también los
que presentaban una respuesta más frágil a largo plazo.
La estimulación cerebral profunda aplica un tren continuo de
pulsos de pequeño voltaje, breves y repetitivos, principalmente en
la corteza del cíngulo anterior (CCA) subgenual, una zona que se ha
asociado a la depresión resistente al tratamiento82 . En presenta-
ciones de casos más recientes se han aplicado los pulsos de voltaje
a estructuras cerebrales profundas, como el núcleo accumbens y
estriado ventral83 .
La ENV fue autorizada para la depresión resistente al trata-
miento en 2005. Esta técnica estimula el nervio vago cervical
izquierdo a través de señales eléctricas de pulso intermitente, cró-
nicas, de baja frecuencia, y estimula zonas que intervienen en la
regulación del estado de ánimo (locus coeruleus, núcleo del rafe
magno), y parece modular la neurogénesis hipocámpica84 . Que nos-
otros sepamos, no se han realizado ensayos de la ENV en la DEA.
Varios ensayos pequeños han examinado la seguridad y la efi-
cacia de la terapia convulsiva magnética en la depresión. Su efecto
antidepresivo parece ser menos robusto que el de la TEC2 .

Retos y perspectivas futuras Tratamiento personalizado

Nuevas opciones de tratamiento
Los avances realizados en el tratamiento de la DEA incluyen nue-
vos tratamientos, el tratamiento personalizado (según el tipo de
depresión o las características individuales) y las estrategias para
mejorar el acceso a la asistencia y la prestación de esta2 .
Nuevos tratamientos
Los nuevos tratamientos incluyen la estimulación magnética
transcraneal (EMT), la estimulación cerebral profunda, la estimula-
ción del nervio vago (ENV) y la terapia convulsiva magnética.
La EMT ha sido autorizada desde 2008 como tratamiento para
la depresión resistente a la farmacoterapia. Suele aplicarse una
EMT repetitiva (EMTr) con pulsos de alta frecuencia (> 1 Hz) en
la corteza prefrontal dorsolateral izquierda80 . Un reciente ensayo
aleatorizado y controlado con placebo indicó que la EMTr puede ser
beneficiosa en la depresión vascular (respuesta 39%, remisión 27%
frente al tratamiento simulado, 7 y 4%, respectivamente). La activi-
dad ␪ en el cíngulo subgenual predice la respuesta al tratamiento
en la EMTr en pacientes con depresión vascular.81
El tratamiento informado/personalizado emplea técnicas de
neuroimagen como la resonancia magnética funcional (RMf)
dependiente del nivel de oxigenación de la sangre (BOLD) o la reso-
nancia magnética con tensor de difusión (DTI).
En la última década se ha producido un rápido incremento de la
disponibilidad de la resonancia magnética (RM), y es probable que
en un futuro próximo la accesibilidad a la RM siga aumentando,
junto con una disminución de los costes de la exploración. Si esta
tendencia continúa, es posible que se utilice la RM para optimizar la
elección de los fármacos para cada paciente individual con depre-
sión. La identificación de marcadores de la respuesta al tratamiento
en la RM permitiría realizar un ensayo más rápido y eficiente que
el que se basa en esperar de 3 a 6 semanas para determinar si una
nueva intervención es efectiva. Se han identificado varios marca-
dores de la respuesta al tratamiento en la RM: la menor activación
de la CCA rostral en la situación basal, el aumento de la carga de
hiperintensidades de sustancia blanca en las regiones frontales y la
menor anisotropía fraccional en las áreas frontolímbicas se asocia-
ron a una mala respuesta al tratamiento en estudios de la depresión
en pacientes de mediana edad85,86 o de edad avanzada87,88 .
La farmacogenética comporta el uso de la información de gené-
tica molecular para facilitar la predicción de la eficacia de los
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124 C. Andreescu, C.F. Reynolds / Psiq Biol. 2012;19(4):116–126
fármacos y los acontecimientos adversos inducidos por ellos. En un
trastorno heterogéneo como la DEA los datos de farmacogenética
podrían ser de capital importancia para el desarrollo de enfoques
terapéuticos individualizados89 . Aunque la predicción mediante
técnicas de neuroimagen de la respuesta antidepresiva no está
todavía lo bastante perfeccionada ni es lo suficientemente barata
como para aplicarla en la clínica, los análisis de determinación del
genotipo son fáciles de realizar y sus costes han disminuido rápida-
mente. Hay diversos genes candidatos del sistema serotoninérgico
(sobre todo el polimorfismo del transportador de serotonina) que
se han asociado con la respuesta al tratamiento90 . El gen del trans-
portador de serotonina (SLC6A4) influye también en la variabilidad
de la respuesta al tratamiento en la DEA, principalmente en las fases
iniciales del mismo, a través de una interacción gen-concentración
con los ISRS91 . Además, los pacientes ancianos que son portado-
res del alelo S pueden tener un aumento del riesgo de reacciones
adversas a medicamentos y pueden requerir una concentración
plasmática inicial de ISRS más alta para obtener una respuesta91,92 .
Otro gen candidato reciente (OPRM1, el receptor opioide ␮) se ha
asociado con la respuesta a citalopram en la muestra del STAR*D93 .
Sin embargo, en un estudio reciente de 72 genes candidatos en el
que se utilizó también un estudio asociado de genoma completo
en el que se valoraron más de 500.000 SNP, los resultados fueron
modestos94 . Ninguno de los genes candidatos aportó una evidencia
de asociación con la respuesta a los antidepresivos94 .
Tratamiento secuencial
1. Farmacoterapia seguida de psicoterapia. Un metaanálisis reciente
ha examinado la eficacia de la integración secuencial de la psi-
coterapia y la farmacoterapia para reducir el riesgo de recaída
y recurrencia en el TDM95 . La razón de riesgos combinada
(RR = 0,79) sugirió una ventaja relativa en la prevención de las
recaídas y recurrencias con la administración secuencial de la
psicoterapia después de una respuesta satisfactoria a una far-
macoterapia de fase aguda, en comparación con las condiciones
de control95 .
2. TEC seguida de farmacoterapia. Las tasas de recurrencia tras la
TEC continúan siendo elevadas, de tal manera que prácticamente
todos los pacientes en remisión presentan una recaída en un
plazo de 6 meses tras la finalización de la TEC55 . La mayor parte
de los investigadores han recomendado el uso de antidepresivos
o de una combinación de un antidepresivo y un estabilizador del
estado de ánimo (litio) después de completada la TEC55 . Algunos
expertos recomiendan utilizar antidepresivos durante la TEC con
objeto de prevenir las recaídas tempranas96 .
3. EMTr seguida de farmacoterapia. En un estudio reciente, los parti-
cipantes recibieron citalopram (20 mg/día) después de una EMTr
o un tratamiento simulado, con resultados diversos (de los 12
participantes que respondieron a la EMTr, 9 mantuvieron la res-
puesta y 4 sufrieron una recaída de la depresión)97 .
Se están desarrollando otras varias líneas de investigación. Por
ejemplo, la homocisteína se ha correlacionado con un aumento del
riesgo de depresión (muy probablemente a través del vinculo entre
los ciclos de folato/metilación y la depresión). La reducción de la
homnocisteína podría reducir la incidencia y la gravedad de los sín-
tomas depresivos; en un metaanálisis se observó que los adultos
ancianos con niveles plasmáticos elevados de homocisteína pre-
sentan un aumento del riesgo de depresión (odds ratio 1,7)98 .
Perspectivas de servicios de salud
La máxima limitación en el tratamiento de la DEA es la que
se refiere al acceso y la aplicación del tratamiento. En un con-
texto de atención primaria, el diagnóstico de la depresión pasa con
frecuencia desapercibido y a menudo es insuficiente2 . Estudios
como el Prevention of Suicide in Primary Care Elderly: Colla-
borative Trial (PROSPECT)5,99 y el Improving Mood Promoting
Access to Collaborative Care Treatment (IMPACT)100 han puesto de
manifiesto que la asistencia conjunta en un contexto de atención
primaria aporta mejores resultados que la asistencia habitual, y que
pueden prevenirse las consecuencias posteriores de un tratamiento
inadecuado de la depresión. Y lo que es más importante, es necesa-
ria una perspectiva de desarrollo, a largo plazo, de la depresión a lo
largo de toda la vida3 . Por lo que respecta a la prevención como pro-
tección (prolongación del periodo de vida y del periodo de salud),
la participación en estudios como el PROSPECT5 se ha relacionado
con tasas de mortalidad por cáncer más bajas a los 4 a 5 años de
seguimiento3 .
Muchos de los retos que se plantean en la práctica clínica real
dificultan la aplicación real de las recomendaciones para el trata-
miento de la depresión. Entre estas dificultades se encuentran la
financiación adecuada, la gestión adecuada de diversos programas,
la superación de los obstáculos para la formación del personal en
técnicas de intervención, el apoyo adecuado para la evaluación de
los resultados y la garantía de la accesibilidad101 . La colaboración
entre investigadores, prestadores de asistencia sanitaria y decisores
de políticas es necesaria para la aplicación práctica de protocolos
que tengan éxito en el tratamiento de la DEA101 .
Financiación
Estudio financiado en parte por P30 MH71944, K23 MH 086686,
R01 MH 083660, John A. Hartford Foundation Center of Excellence in
Geriatric Psychiatry, y UPMC Endowment in Geriatric Psychiatry.
Conflicto de intereses
Carmen Andreescu no tiene conflictos de intereses que declarar.
Charles F. Reynolds III ha recibido apoyo farmacéutico para esta
investigación patrocinada por los NIH de GlaxoSmithKline, Pfizer
Inc., Eli Lilly y Co., Bristol Meyers Squibb, Wyeth Pharmaceuticals y
Forest Pharmaceuticals.
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