ACTIVIDAD ORIENTADORA 9

PROCESOS PATOLÓGICOS DE ETIOLOGÍA GENÉTICA

INTERFERENCIAS BIOLÓGICAS DE LA TRANSMISIÓN DE SIMPLES MUTACIONES Y BASES
BIOQUÍMICAS DE LA EXPRESIÓN DE LOS TRASTORNOS GENÉTICOS
NUEVAS TECNOLOGÍAS DEL ADN
Los avances en la aplicación de las nuevas tecnologías para el estudio del ADN y los resultados
obtenidos de las investigaciones del Proyecto del Genoma Humano, han logrado esclarecer
contradicciones y expresiones anormales que dificultaban el análisis de las herencias mendelianas.
Estas interferencias biológicas que presentan un comportamiento no esperado en la transmisión
de simples mutaciones son:
1. La herencia mitocondrial
2. Las mutaciones dinámicas
3. La impronta genómica
4. Las disomías uniparentales
5. El mosaicismo gonadal
La respuesta a la interrogante planteada al inicio de esta actividad se explica a través de una de
estas interferencias, la herencia mitocondrial, por lo que les proponemos su análisis.
GENOMA HUMANO
Recuerden que el genoma humano está localizado en el núcleo y las mitocondrias, por tanto
además del ADN nuclear, hay miles de mitocondrias que poseen su propio ADN bicatenario y
circular, existen mutaciones de simples genes localizadas en el ADN mitocondrial que originan
determinadas enfermedades. Para comprender este tipo de herencia resulta necesario puntualizar
los siguientes aspectos:
HERENCIA MITOCONDRIAL:
En la herencia mitocondrial pueden estar afectados tanto hembras como varones, pero los
hombres afectados nunca transmiten la enfermedad, pues el espermatozoide no aporta
mitocondrias en la fecundación, las mitocondrias
sólo se transmiten a través del óvulo, cuyo
citoplasma es más grande por lo que resulta muy
difícil predecir cuantos descendientes afectados
tendrá una mujer enferma, esto depende de la
cantidad de mitocondrias con mutaciones de cada
óvulo; Resulta necesario que conozcan los términos
de homoplasmia y heteroplasmia.
HOMOPLASMIA Y HETEROPLASMIA
Cuando en las personas el ADN mitocondrial de diferentes mitocondrias es idéntico, muestra lo
que se denomina HOMOPLASMIA, sin embargo puede aparecer una mutación en este ADN y se
producen dos tipos de ADN mitocondrial, el mutado y el no mutado recibiendo el nombre de
HETEROPLASMIA.
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Si aparece una homoplasmia en el ADN mitocondrial mutado, todos los hijos de la mujer afectada
tienen el riesgo de padecer la enfermedad. Cuando se trata de heteroplasmia existe la
probabilidad de que al distribuirse las mitocondrias al óvulo, este reciba el ADN mutado o
normal, en este caso los descendientes pueden o no estar enfermos, una mujer con una mutación
mitocondrial puede tener hijos sanos.
HERENCIA MITOCONDRIAL
Las enfermedades asociadas con herencia mitocondrial son muy raras, se han reportado alrededor
de 60 mutaciones mitocondriales.
Como las mitocondrias tienen un importante papel en el metabolismo celular, los órganos más
susceptibles a las mutaciones mitocondriales son los del sistema nervioso central, el músculo
esquelético y el corazón. La Neuropatía Óptica de Leber es un prototipo de estos trastornos,
enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta con una pérdida progresiva de la visión central.
A continuación analizaremos otra interferencia biológica conocida como Mutaciones Dinámicas.
MUTACIONES DINÁMICAS
Las mutaciones dinámicas ocurren cuando en los
genes se presentan en alguna región de su
estructura repeticiones de tripletes de bases
nitrogenadas y su expresión está en dependencia
de la expansión de estos tripletes. En este tipo de
mutación puede presentarse el fenómeno de
anticipación, que consiste en la aparición más
temprana de los síntomas y signos de la
Mutaciones dinámicas - Síndrome frágil X
enfermedad en las nuevas generaciones, el cual
está relacionado estrechamente con la amplificación del triplete.
Desde el punto de vista molecular se describen dos grupos de síndromes debido a mutaciones
dinámicas los causados por:
1. Expansiones inestables por repeticiones muy largas, fuera de secuencias codificantes y el
2. Grupo de expansiones del triplete CAG, de repeticiones más cortas dentro de las secuencias
codificantes.
MUTACIONES DINÁMICAS. SÍNDROME FRÁGIL X
El síndrome a partir del cual se introdujo esta nueva categoría
genética recibe el nombre de Síndrome frágil X. El gen mutado
está localizado en el cromosoma X y presenta un incremento
del triplete Citocina Guanina Guanina, la enfermedad se
expresa cuando el gen tiene un número mayor de 200
repeticiones del triplete. En este tipo de proceso patológico, los
varones enfermos presentan retraso mental y un fenotipo
característico. El único signo distintivo que permite detectar
esta enfermedad al menos en el 90% de los varones
postpuberales es la macroorquidia o sea los testículos están aumentados de tamaño.
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EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS
La clínica y los estudios neurofisiológicos, de anatomía patológica, los imagenológicos y
especialmente los de genética molecular, aportan las evidencias diagnósticas de las enfermedades
originadas por mutaciones dinámicas. En la actualidad con el empleo de las técnicas de la biología
molecular, se han podido detectar portadores y realizar estudios presintomáticos y prenatales,
permitiendo elevar la calidad de vida de estas personas y sus familiares.
IMPRONTA GENÓMICA
Los avances en la tecnología del ADN han permitido dar explicación a este
fenómeno a través de la fundamentación de una nueva categoría genética
llamada Impronta Genómica, que se define como la huella que deja en el
genoma del nuevo individuo la contribución haploide materna y paterna.
Les mostramos la imagen de dos síndromes, el Síndrome de Angelman, y
el Síndrome de Prader Willi, observen como difieren el uno del otro:
El Angelman se caracteriza por epilepsia, dificultades severas en el
aprendizaje, una marcha inestable o ataxia y un estado de ánimo
alegre.
El Prader Willi, se caracteriza por una estatura baja, obesidad,
hipogonadismo y dificultades en el aprendizaje.
Ambas enfermedades se deben a una misma mutación: una deleción en el
brazo largo del cromosoma 15. Para la mejor comprensión de estos
planteamientos analicemos el mecanismo de producción de estos
síndromes.
Síndrome de Angelman
Síndrome de Prader Willi
Otras de las interrogantes que fueron aclaradas con la aplicación de las nuevas tecnología del
estudio del ADN, fue explicar el por qué síndromes como el Angelman, y el Prader Willi tienen
fenotipos diferentes si son causa de la misma mutación, una deleción cromosómica en el brazo
largo del cromosoma 15. Analicemos el siguiente ejemplo que les permitirá fundamentar este
planteamiento.
MECANISMO DE IMPRONTA GENÓMICA
En el mecanismo de impronta genómica se
inactiva selectivamente el alelo materno o
paterno, por esto existen enfermedades
genéticas que pueden tener variaciones en su
expresión, dependiendo de que la mutación este
bajo un control de impronta materna o paterna.
En el ejemplo que les presentamos cuando el gen
materno está bajo control de impronta y la
mutación se presenta en el cromosoma de la
madre, se expresa el Síndrome de Angelman; si el
mecanismo de impronta se presenta en el
cromosoma paterno y la misma mutación ocurre en este se presenta el Síndrome de Prader Willi.
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ESTUDIOS DE GENÉTICA MOLECULAR
Los estudios de la genética molecular permiten evidenciar con exactitud estas enfermedades. En la
imagen se observa mediante un estudio de citogenética molecular, un cariotipo normal y la
deleción que origina el Síndrome de Prader Willi y el Angelman.
¿Por qué una mujer fenotípicamente sana tiene dos hijos acondroplásicos en dos matrimonios
diferentes? ¿Por qué si la hemofilia responde a un patrón de herencia recesivo ligado al X, un
padre hemofílico tiene un hijo afectado si su madre es sana?
Revisen en la bibliografía orientada el mosaicismo gonadal y las disomías uniparentales,
interferencias biológicas que darán respuestas a estas interrogantes.
BASES BIOQUÍMICAS DE LA EXPRESIÓN DE TRASTORNOS GENÉTICOS
Un defecto genético puede dar lugar a la formación de una proteína anormal o a la reducción en la
producción de algún producto lo que provoca un determinado proceso patológico, en dependencia
del tipo de proteína afectada y la función que ella realiza en el organismo.
CLASIFICACIÓN DE LAS PROTEÍNAS ATENDIENDO A SU PATRÓN DE EXPRESIÓN
Las proteínas atendiendo a su patrón de expresión se clasifican en:
1. Generales y permanentes
2. Locales y permanentes
3. Locales y temporales
PROTEÍNAS ESPECÍFICAS
Existe un grupo de proteínas especiales que se expresan en tejidos específicos, los genes que las
codifican se encuentran en todo el genoma pero sólo se expresan en lugares y momentos
definidos. Dentro de estas proteínas, existe un grupo que desempeñan funciones determinadas.
Estas se agrupan en:
Proteínas enzimáticas
Proteínas de transporte y almacenamiento
Proteínas estructurales de células y órganos
Proteínas involucradas en la homeostasis
Proteínas que se expresan durante el desarrollo
Proteínas involucradas durante la proliferación y la diferenciación celular
Las Proteínas que actúan en el metabolismo intracelular y la comunicación entre las células
Las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas originan un grupo importante de
procesos patológicos
ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Los defectos enzimáticos se conocen con el nombre de errores innatos del metabolismo, incluyen
defectos en:
AminoácidosLípidos complejosPorfirinas
CarbohidratosÁcidos grasos
Ácidos orgánicosPurinas
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Les presentamos el siguiente ejemplo causado por un déficit enzimático.
FENILCETONURIA
La fenilcetonuria fue la primera alteración genética
descrita en los humanos, se debe a una deficiencia de
la enzima fenilalanina hidroxilasa, el gen que codifica
esta enzima está ubicado en el brazo corto del
cromosoma 12 y se hereda siguiendo un patrón de
herencia autosómico recesivo.
Como consecuencia del defecto enzimático se acumula
fenilalanina, que es convertida en ácido fenilpirúvico y
otros metabolitos que son excretados por la orina. El
bloqueo enzimático conduce a una deficiencia de tirosina, con el consecuente déficit en la
formación de melanina, por esta razón las personas afectadas, presentan la piel despigmentada,
son rubios y de ojos claros, además muestran retraso mental, epilepsia y otras alteraciones.
ALTERACIONES EN LAS PROTEÍNAS DE TRANSPORTE
Muchas sustancias biológicamente activas tienen que ser transportadas a través de la membrana
celular, este transporte se realiza mediante los mecanismos siguientes:
Por endocitosis mediada por receptores o
Por una proteína de transporte
Existe un grupo importante de procesos patológicos causados por un defecto genético en estos
sistemas de transportes, analicemos algunos de ellos.
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
La hipercolesterolemia familiar responde a un patrón de herencia autosómico dominante,
consecuencia de una mutación en el gen que codifica el receptor de la lipoproteína de baja
densidad, implicada en el transporte y el metabolismo del colesterol, esto trae como consecuencia
una reducción en la síntesis o en la función de los receptores de la lipoproteína al interior de la
célula y secundariamente a una síntesis excesiva de colesterol, lo cual origina la aparición de
xantomas tendinosos y la ateroesclerosis prematura en la vida adulta.
En las imágenes les mostramos las piernas y las manos de un paciente afectado por la
hipercolesterolemia familiar, en la que se observan Xantomas múltiples.
Hipercolesterolemia familiar
Xantomas de la hipercolesterolemia
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El ejemplo más ilustrativo de anormalidades en las
proteínas de transporte son las hemoglobinopatías,
ya que la hemoglobina es una proteína de
transporte de oxígeno que funciona a nivel de los
tejidos de nuestro organismo. Mutaciones en los
genes que la codifican, originan diferentes
procesos patológicos, por ejemplo: La sicklemia y
las talasemias. Otros ejemplos de mutaciones que
se presentan en estas proteínas son la que
transporta el cobre que da lugar al Síndrome de
Menkes y la que transporta el cloro a través de la
membrana que produce la fibrosis quística.
PROTEÍNAS DE ALMACENAMIENTO
En el caso de una deficiencia hereditaria de una
enzima lisosomal funcional, se acumulan
metabolitos insolubles enlos lisosomas
interfiriendo en las funciones celulares normales, lo
que produce enfermedades por almacenamiento
lisosomal.
SÍNDROME DE HUNTER
El Síndrome Hunter es la más severa de las
mucopolisacaridosis, se hereda siguiendo un patrón de
herencia recesivo ligado al X. El defecto genético origina una
actividad enzimática reducida de la alfa L-iduronidasa, como
consecuencia se almacenan en los lisosomas gránulos de
dermatán sulfato que se excreta por la orina.
Los varones con el Síndrome de Hunter poseen una facies
característica: deterioro mental y físico progresivo, entre
otras alteraciones. Estos pacientes fallecen generalmente en
la adolescencia.
PROTEÍNAS DE ESTRUCTURA
Como ejemplo de mutaciones que afectan proteínas
de estructura, les presentamos el Síndrome de
Duchenne que se origina por una alteración en un gen
localizado en el brazo corto del cromosoma X que
codifica la proteína distrofina, que interviene en el
mecanismo de contracción del tejido conectivo. Los
varones afectados presentan un engrosamiento de las
pantorrillas y atrofia de la musculatura de los muslos,
al progresar la enfermedad se presenta aumento de la
debilidad muscular que conlleva al encamamiento.
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Revisen en la bibliografía básica y complementaria las alteraciones que se presentan en las
proteínas involucradas en la homeostasis, las que se expresan durante el desarrollo, las
involucradas en la proliferación y la diferenciación celular y las que actúan en el metabolismo
intracelular y la comunicación entre las células.
EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS
Para evidenciar los procesos patológicos causados por alteraciones que afectan la expresión de las
proteínas se realizan estudios bioquímicos, como la detección de enzimas relacionadas con el
metabolismo, la electroforesis, estudios moleculares, estudios de anatomía patológica y de
imagenología.
ESTUDIOS BIOQUÍMICOS
Los estudios bioquímicos evidencian las alteraciones estructurales y funcionales de las proteínas.
Se utilizan diversos métodos diagnósticos como: Cuantificación de la actividad de algunas enzimas
en el suero de sustratos que se acumulan por defectos de estas enzimas y de proteínas y Hb a
través de la electroforesis.
Todos estos métodos revelan enfermedades como: la hipercolesterolemia familiar, las anemias
hemolíticas congénitas y algunas inmunodeficiencias de etiología genética, entre otras.
ESTUDIOS MOLECULARES
Los estudios moleculares se emplean frecuentemente para evidenciar procesos patológicos
causados por mutaciones que afectan determinadas proteínas. En la imagen les mostramos un
estudio molecular específico utilizado en la Sicklemia para el diagnóstico de genes productores de
hemoglobinopatías.
ESTUDIOS IMAGENOLÓGICOS
A través de los estudios imagenológicos se aportan evidencias que demuestran las alteraciones
morfofisiopatológicas originadas por almacenamiento de lípidos en los tejidos, les mostramos una
tomografía axial computarizada abdominal, donde se aprecia aneurisma ateroesclerótico de la
aorta abdominal; en el ecosonograma hepático se observa aumento de la ecogenicidad por hígado
graso.
ESTUDIOS DE ANATOMÍA PATOLÓGICA
Los estudios de anatomía patológica,
evidencian las alteraciones en órganos y
tejidos producto de enfermedades
ocasionadas por daños en determinadas
proteínas como las lipoproteínas de baja
densidad (LDL) las imágenes muestran el
aspecto macro y microscópico de las
placas ateromatosas graves en la aorta.
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CONCLUSIONES
Las interferencias biológicas, son:
La Herencia mitocondrial
Las Mutaciones dinámicas
La Impronta genómica
Las Disomías uniparentales y
El Mosaicismo gonadal.

Las interferencias biológicas presentan patrones de herencias no clásicos que dificultan el
análisis de la segregación de simples mutaciones, cada una de estas interferencias
presentan mecanismos de producción propios.
Las mutaciones monogénicas que afectan proteínas específicas originan diversos procesos
patológicos.
Los estudios bioquímicos, moleculares, imagenológicos y de anatomía patológica permiten
evidenciar los procesos patológicos causados por interferencias biológicas y alteraciones en
proteínas específicas