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Guías de Práctica Clínica

2017 Guía de práctica clínica sobre el manejo de la EASL


de la infección por virus de la hepatitis B q

Asociación Europea para el Estudio del Hígado ⇑

Resumen infección por el VHB requiere especí fi co enfoque. las estrategias futuras de tratamiento para lograr la

'cura' de la enfermedad y se discuten nuevos biomarcadores.

Virus de la hepatitis B (VHB) sigue siendo un problema de salud pública mundial con el cambio 2017 Asociación Europea para el Estudio del Hígado. Publicado por Elsevier BV Todos los

de la epidemiología debido a varios factores, entre ellos las políticas de vacunación y la derechos reservados.

migración. Esta guía de práctica clínica presenta recomendaciones actualizadas para el manejo
óptimo de la infección por el VHB. la infección por VHB crónica puede clasificarse en cinco
fases: (i) la infección crónica HBeAg-positivo, (II) de la hepatitis crónica HBeAg-positivo, (III) de
infección crónica HBeAg negativo, (IV) hepatitis crónica HBeAg negativo y (V) HBsAg fase Introducción

-negativa. Todos los pacientes con infección crónica por VHB tienen un mayor riesgo de
progresión a cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC), dependiendo de factores del huésped y La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) sigue siendo un importante problema de salud

virales. El principal objetivo de la terapia es mejorar la supervivencia y calidad de vida mediante pública mundial con signi fi morbilidad y mortalidad no puede. 1-3 Nueva información sobre la

la prevención de progresión de la enfermedad, y por lo tanto el desarrollo de HCC. La inducción patogénesis y tratamiento de la infección por VHB se ha dispuesto desde las directrices

de la supresión a largo plazo de la replicación del VHB representa el punto final principal de las anteriores EASL Práctica Clínica (GPC) preparadas en 2011 y publicada en

estrategias actuales de tratamiento, mientras que la pérdida HBsAg es un punto final óptimo. La
indicación típica para el tratamiento requiere HBV DNA [2.000 UI / ml, elevado ALT y / o al 2012. 1 El objetivo de este manuscrito es actualizar las recomendaciones para el manejo óptimo

menos moderada lesiones histológicas, mientras que todos los pacientes cirróticos con ADN del de la infección por el VHB. Con el fin de mantener el manuscrito y en particular la lista de

VHB detectable deben ser tratados. Otras indicaciones son la prevención de la transmisión referencia dentro de un plazo razonable, sólo referencias publicadas después de 2012 han

vertical en mujeres embarazadas con alta viremia y la prevención de la reactivación del VHB en tenido en cuenta, ya que los lectores pueden hallar las más antiguas referencias de apoyo en el

pacientes que requieren inmunosupresión o quimioterapia. La administración a largo plazo de un EASL 2012 VHB GPC. 1 Las GPC no responde plenamente a la prevención incluyendo la

nucleos potentes (t) analógica ide con alta barrera a la resistencia, es decir, entecavir, tenofovir vacunación. Además, a pesar de aumentar el conocimiento, las áreas de incertidumbre, aún

disoproxil o alafenamide tenofovir, representa el tratamiento de elección. Pegilado tratamiento existen y por lo tanto, los médicos, los pacientes y las autoridades de salud pública deben

con interferón-alfa también se puede considerar en leve a moderada pacientes con hepatitis B continuar a tomar decisiones basadas en la evidencia en evolución.

crónica. generalmente no se recomiendan terapias de combinación. Todos los tratados y los no


tratados debería controlarse la respuesta al tratamiento y la adherencia, y el riesgo de
progresión y el desarrollo de complicaciones. HCC sigue siendo la principal preocupación para
los pacientes con hepatitis crónica B tratados. Varios subgrupos de pacientes con

Fondo

Epidemiología y carga de salud pública

Aproximadamente 240 millones de personas son portadores crónicos del antígeno de superficie
del VHB (HBsAg), con una gran variación regional de los pacientes HBsAgpositive entre ([8%)
niveles bajos (\ 2%) y alta endemicidad. 2,4 La prevalencia está disminuyendo en varios países
altamente endémicas debido a las mejoras en la situación socioeconómica, programas de
vacunación universal y tratamientos antivirales eficaces quizá. 5 Sin embargo, los movimientos de
población y la migración están actualmente en la prevalencia e incidencia en varios países de
baja prevalencia en Europa ( p.ej, Italia, Alemania), debido a las altas tasas de prevalencia de
Palabras clave: Hepatitis B; directrices de la EASL; Tratamiento; interferón; entecavir; tenofovir; TAF; HBsAg; HBsAg en los migrantes y refugiados de fuera de Europa, en comparación con la población
Carcinoma hepatocelular; ADN del VHB; reactivación del VHB; Transmisión de madre a hijo. indígena. 6,7

Recibido el 23 de marzo de 2017. aceptado 23 de de marzo de 2017


q Clínica panel de guías de práctica: Moderador: Pietro Lampertico; Los miembros del panel: Kosh Agarwal,

Thomas Berg, María Buti, Harry LA Janssen, George Papatheodoridis, Fabien Zoulim; representante de la Junta Incluso con los programas de vacunación universal, ha sido imposible evitar sustancialmente los
de Gobierno EASL: Frank Tacke.
casos agudos de infección por el VHB, especialmente en poblaciones de alto riesgo. 8,9 El
⇑ Autor correspondiente. Dirección: Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL), el edificio EASL -
número de muertes relacionadas con el HBV debido a cirrosis hepática y / o carcinoma
Inicio de Hepatología, 7 rue Daubin, CH 1203 Ginebra, Suiza. Tel .: +41 (0) 22 807 03 60; Fax: +41 (0) 22 328
07 24. hepatocelular (HCC)
Dirección de correo electrónico: easlof fi cina @ easlof fi ce.eu (F. Tacke).

Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Guías de Práctica Clínica
aumento entre 1990 y 2013 en un 33%, en relación a [686.000 casos en 2013 a nivel mundial. 10 la infección progresa a través de fases de enfermedades distintas que están fuertemente
asociadas con la edad. Se ha observado que los niños y jóvenes adultos con infección crónica
por VHB tienen un per fi l inmunológico que es menos comprometida que la observada en los

Virología y inmunopatogenia pacientes de edad avanzada, desafiando el concepto de 'tolerancia inmunológica'. dieciséis Varios
estudios demostraron que el VHB persiste con virus especí disfunción global de células T

El ciclo de vida viral mediada por múltiples mecanismos reguladores fi c y, pero sin células T distinta firmas inmunes
base para fenotipos clínicos (o fase clínica de la infección). 16,17 estudios de asociación del
VHB humano pertenece a la Hepadnaviridae familia de virus pequeños, con envoltura,
genoma recientemente identi fi ed el INTS10 gen en 8p21.3 como un nuevo locus contribuir a la
principalmente hepatotropos de ADN. En el huésped, el virus se replica y ensambla
susceptibilidad a la infección por el VHB persistente entre los sujetos chinos, y ser causal para el
exclusivamente en hepatocitos, y los viriones se liberan no cytopathically a través de la vía
despacho de HBV por la activación de IRF3 y luego la expresión de interferones anti-virus
secretora celular. El genoma viral muestra una organización extremadamente compacto. El
presente destacando el papel de la inmunidad innata en la eliminación del virus. 18
pequeño (3,2 kb), parcialmente, relaxedcircular (RC) características de ADN bicatenario 4
marcos de lectura abierta que codifica 7 proteínas: HBeAg (antígeno e de VHB, proteína
dimérica secretada), HBcAg (antígeno del núcleo de HBV, proteína de la cápside viral), HBV Pol
/ RT (polimerasa, actividad transcriptasa inversa), PreS1 / PreS2 / HBsAg (grandes, medianas y
pequeñas glicoproteínas de la envoltura de superficie), y HBx (x antígeno de HBV, el regulador
de la transcripción requerido para la iniciación de la infección). 11,12 Tras la captación viral en los
hepatocitos, la nucleocápside del VHB se transporta al núcleo para liberar el genoma rcDNA. En historia natural y la nueva nomenclatura para los estados crónicos
el nucleoplasma, la rcDNA se convierte en un ADN circular cerrado covalentemente (cccDNA),
que se envuelve por histonas para formar una estructura episomal cromatinizados. A la infección por VHB crónica es un proceso dinámico reflejando la interacción entre la replicación
continuación, sirve como molde de transcripción para todas las transcripciones virales que se del VHB y la respuesta inmune del huésped y no todos los pacientes con infección crónica por
traducen en las diferentes proteínas virales. 13 Además codifica la proteína de la cápside y la HBV tener hepatitis crónica (CHB). La historia natural de la infección crónica por VHB se ha
polimerasa viral, el RNA pregenómico se transcribe de forma inversa en nuevos rcDNA dentro dividido esquemáticamente en cinco fases, teniendo en cuenta la presencia de HBeAg, los
de la cápside viral. El ADN que contiene nucleocápsidas en el citoplasma se reciclan ya sea en niveles de ADN del VHB, alanina aminotransferasa (ALT) valores y, finalmente, la presencia o
el núcleo para mantener depósito cccDNA, o envuelto y se secreta a través del retículo ausencia de hígado inflamación ( Figura 1 ). La nueva nomenclatura se basa en la descripción de
endoplásmico. 11 Además de completar viriones infecciosos (diámetro de 42 nm), las células las dos características principales de la cronicidad: infección vs. hepatitis. Sin embargo, a pesar
infectadas producen un gran exceso de partículas filamentosas esféricas o fi-genoma libre, de esta nomenclatura, en un número significativo de pacientes, una sola determinación de
sub-viral no infecciosa de 22 nm. 11 la integración del genoma viral en el genoma del huésped marcadores de la replicación del VHB, así como marcadores de actividad de la enfermedad no
puede ocurrir al azar; no se requiere para la replicación viral, pero es uno de los mecanismos permite que un catión de fi cación inmediata a una de las fases. Se requiere un control en serie
importantes que intervienen en la transformación de los hepatocitos. 14 de suero HBeAg, ADN VHB y los niveles de ALT en la mayoría de casos, pero incluso después
de una evaluación completa, algunos sujetos caiga en un área gris indeterminada y la gestión
necesita ser individualizada. Las fases de la infección crónica por VHB no son necesariamente
secuencial:

Fase 1: la infección por VHB crónica HBeAg-positivo, anteriormente denominado fase ''

La variabilidad genética de VHB inmune tolerante ''; caracterizado por la presencia de HBeAg sérico, niveles muy altos de ADN

La falta de actividad de la transcriptasa inversa corrección conduce a frecuentes mutaciones del del VHB y ALT persistentemente dentro del rango normal de acuerdo con los valores de corte

genoma viral. Esto da lugar a la coexistencia de las especies genéticamente distintas virales en tradicionales [límite superior normal (ULN) de aproximadamente 40 UI / ml]. 1 En el hígado, hay

los individuos infectados, también llamados cuasiespecies virales, que evolucionan en función un mínimo o ningún necroin hígado inflamación o fibrosis pero un alto nivel de integración del
de la presión del entorno de acogida. La interacción entre el virus, los hepatocitos y la respuesta ADN del VHB y la expansión clonal de los hepatocitos lo que sugiere que hepatocarcinogenesis
inmune o tratamiento antiviral se piensa para conducir la aparición de mutantes de HBV que podría ser ya en marcha en esta fase temprana de la infección. 1,19 Esta fase es más frecuente y
tienen la capacidad para escapar de las respuestas inmunes o tratamientos antivirales. Análisis prolongada en sujetos infectados por vía perinatal y se asocia con la función de las células T
de divergencia de nucleótidos de todo el genoma ha permitido la identificación de nueve conservado VHB específico por lo menos hasta la edad adulta. 20 La tasa de pérdida de HBeAg
genotipos (ai) y varios sub-genotipos. 12,15 espontánea es muy baja en esta fase. Estos pacientes son muy contagiosas debido a los altos
niveles de ADN del VHB.

Fase 2: HBeAg positivo de la hepatitis B crónica se caracteriza por la presencia de HBeAg


inmunopatogenia
sérico, altos niveles de ADN VHB y ALT elevada. En el hígado, no es moderada o severa
En las infecciones agudas de resolución, la respuesta del sistema inmune innato y adaptativo a
inflamación del hígado necroin fl y la progresión acelerada de la fibrosis 1 . Puede ocurrir después
VHB es e fi ciente y oportuna. aclaramiento viral implica la inducción de una reacción de
de varios años de la fase primera y se alcanzó con más frecuencia y / o rápidamente en sujetos
adaptación de las células T robusta inducir tanto un efecto citolítica dependiente e independiente
infectados durante la edad adulta. El resultado de esta fase es variable. La mayoría de los
antiviral a través de la expresión de citoquinas antivirales, así como la inducción de las células B
pacientes pueden lograr seroconversión de HBeAg y supresión de ADN del VHB y entrar en la
que producen anticuerpos neutralizantes para prevenir la propagación del virus. 16,17 rotación de
fase de infección HBeAg-negativo. Otros pacientes pueden fallar para controlar el VHB y el
los hepatocitos como resultado de la muerte celular infectada conduce a la dilución cccDNA.
progreso de la fase CHB HBeAg negativo para muchos años.

Cuando la infección aguda se vuelve crónica, hay un deterioro progresivo de la función de


células T fi co HBV. VHB crónica

2 Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Revista Journal of Hepatology

la historia natural y la evaluación de los pacientes con infección crónica por VHB

marcadores del VHB Enfermedad del higado

HBsAg HBeAg / Parámetros bioquímicos: marcadores de fibrosis ALT:

anti-HBe ADN del VHB marcadores no invasivos de fibrosis (elastografía o


biomarcadores) o una biopsia del hígado en casos
seleccionados

HBeAg positivo HBeAg negativo

La infección crónica La hepatitis crónica de alta / positiva La infección crónica de La hepatitis crónica
HBsAg Positivo intermedio 10 4- 10 7 UI / ml elevada moderada bajo Negativo <2.000 UI / negativa Intermedio
HBeAg HBV / grave Inmune HBeAg positivo reactiva ml °° normal Ninguno

DNA ALT > 10 7 UI / ml normal portador inactivo > 2.000 UI / ml * severa hepatitis elevada
Ninguno / mínimo
Moderado / HBeAg negativo crónica
tolerante Inmune
enfermedad hepática

terminología del Antiguo

Fig. 1. La historia natural y la evaluación de los pacientes con infección crónica por VHB en base a HBV y marcadores de la enfermedad hepática. * Persistente o intermitente. los niveles de ADN del VHB puede ser de entre 2.000 y 20.000
UI / ml en algunos pacientes sin canta de la hepatitis crónica.

Fase 3: HBeAg negativo infección crónica por VHB, fase previamente denominado 'portador incidencia de cirrosis oscila del 8% al 20% en pacientes y CHB no tratados,
inactivo', se caracteriza por la presencia de anticuerpos séricos para HBeAg (anti-HBe), entre aquellos con cirrosis, los 5 años
indetectable o baja (\ 2000 UI / ml) los niveles de ADN VHB y ALT normal de acuerdo con riesgo acumulativo de descompensación hepática es 20%. 1 El riesgo anual de HCC en
tradicional corte de valores (ULN 40 IU / ml). Algunos pacientes en esta fase, sin embargo, pacientes con cirrosis se ha informado de que el 2-5%. 23

pueden tener niveles de ADN del VHB [2.000 UI / ml (por lo general


HCC es actualmente la principal preocupación para los pacientes con HBC diagnosticados
\ 20.000 IU / ml) acompañado de ALT persistentemente normal y sólo necroin hepática mínima y puede desarrollarse incluso en pacientes que han sido tratados de manera efectiva. 24 El riesgo
actividad inflamatoria y de bajo fibrosis. Estos pacientes tienen un bajo riesgo de progresión a de desarrollar HCC es mayor en pacientes con uno o más factores que se relacionan con el
cirrosis o HCC si permanecen en esta fase, pero la progresión a CHB, por lo general en anfitrión (cirrosis, necroin crónica hepática inflamación, la edad avanzada, el sexo masculino, de
pacientes HBeAg negativo, pueden ocurrir. 1 pérdida y / o la seroconversión HBsAg pueden origen africano, el abuso del alcohol, co-infecciones crónicas con otros virus de hepatitis o el
ocurrir de forma espontánea en 1-3% de los casos por año. 1 Típicamente, estos pacientes virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], la diabetes o el síndrome metabólico, el tabaquismo
pueden tener bajos niveles de HBsAg en suero (\ 1000 IU / ml). 21 activo, historia familiar positiva) y / o a las propiedades del VHB (ADN de alto HBV y / o los
niveles de HBsAg, VHB genotipo C> B, las mutaciones específicas c). 24 Los factores anteriores
parecen afectar a la progresión a cirrosis en pacientes con HBC no tratados. 1

Fase 4: HBeAg-negativa hepatitis B crónica se caracteriza por la lackof


serumHBeAgusuallywithdetectable anti-HBe, andpersistent o fluctuante moderados a altos
niveles de ADN del VHB en suero (a menudo más bajos que en los pacientes HBeAg positivo),
así como fluctuante fl o valores de ALT persistentemente elevados. La histología hepática Varias escalas de riesgo se han desarrollado recientemente para la predicción de HCC en
muestra necroin inflamación y fibrosis. 1 La mayoría de estos sujetos albergan HBVvariants en la pacientes con HBC. La mayoría de ellos, como GAG-HCC, CU-HCC y REACH-B, se han
las regiones promotoras de núcleo basal que deterioran o suprimir la expresión de HBeAg desarrollado y validado en pacientes no tratados con HBC asiáticos, 25 pero no parecen ofrecer
precore y / o. Esta fase se asocia con tasas bajas de remisión de la enfermedad espontánea. 1 una buena previsibilidad en la mayoría de los estudios que incluyeron pacientes de raza caucásica
con HBC. 26,27

Recientemente se ha desarrollado y validado nueva puntuación, PAGE-B, ofrece una buena


Fase 5: fase HBsAg-negativo se caracteriza por anticuerpos de HBsAg y positivos predicción para el CHC durante los primeros 5 años de entecavir o la terapia de tenofovir en la
serumnegative a HBcAg (anti-HBc), con o sin anticuerpos detectables a HBsAg (anti-HBs). Esta raza caucásica,, pacientes y CHB mayoría europeos se pueden aplicar fácilmente en la práctica
fase también se conoce como '' la infección por VHB oculto”. En casos raros, la ausencia de clínica, ya que se basa en ampliamente parámetros disponibles (plaquetas, edad, género). 28 La

HBsAg podría estar relacionado con la sensibilidad del ensayo utilizado para la detección. 22 Los puntuación de PAGE-B parece predecir el desarrollo de HCC incluso en pacientes con HBC no

pacientes en esta fase tienen valores normales de ALT y por lo general, pero no siempre, el tratados. 29,30

ADN del VHB en suero indetectable. HBV DNA (cccDNA) puede ser detectada frecuentemente
en el hígado. 1 pérdida de HBsAg antes de la aparición de la cirrosis es la cirrosis
associatedwithaminimal riesgode, decompensationandHCC, y una mejora en la supervivencia.
Sin embargo, si la cirrosis ha desarrollado antes de la pérdida de HBsAg, los pacientes La evaluación inicial de los sujetos con infección crónica por VHB
permanecen en riesgo de HCC, por tanto, la vigilancia HCC debe continuar. La inmunosupresión
puede conducir a la reactivación del VHB en estos pacientes. 1 La evaluación inicial de un sujeto con infección crónica por VHB debe incluir una historia
completa, un examen físico, evaluación de actividad de la enfermedad del hígado y de la
gravedad y los marcadores de la infección por VHB ( Figura 1 ). Además, todos los familiares de
primer grado primeras y las parejas sexuales de pacientes con infección crónica por VHB se
debe aconsejar a hacerse la prueba de marcadores serológicos del VHB (HBsAg, anti-HBs,

Los factores relacionados con la progresión a cirrosis y carcinoma hepatocelular anti-HBc) y para ser vacunados si son negativas para estos marcadores.

El riesgo de progresión a cirrosis y carcinoma hepatocelular es variable y se ve afectada por la


respuesta inmune del huésped. El 5 años acumulativa

Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx 3

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Guías de Práctica Clínica
(1) La evaluación de la gravedad de la enfermedad hepática es importante ( p.ej 6 y 12 meses en lugar de 24 y 48/52 semanas, respectivamente).
a identificar a los pacientes para el tratamiento y la vigilancia de CHC. Se basa en un
examen físico y los parámetros bioquímicos (aspartato aminotransferasa [AST] y ALT,
gamma-glutamil transpeptidasa [GGT], fosfatasa alcalina, bilirrubina, y albúmina de
directrices
suero y globulinas gamma,

Objetivos de la terapia
hemograma completo y el tiempo de protrombina). Una ecografía abdominal
hepática se recomienda en todos los pacientes. Una biopsia del hígado o una prueba
El objetivo principal de la terapia para los pacientes con infección crónica por VHB es mejorar la
no invasiva deben realizarse para determinar la actividad de la enfermedad en los
supervivencia y calidad de vida mediante la prevención de progresión de la enfermedad, y por lo
casos en que revelan los marcadores bioquímicos y de HBV
tanto el desarrollo de HCC. Los objetivos adicionales de la terapia antiviral son prevenir
poco concluyente
transmisión de madre a hijo, hepatitis reactivación B y la prevención y tratamiento de las
resultados. 31 De los métodos no invasivos, que incluyen mediciones de la rigidez del
manifestaciones extrahepáticas VHB-asociado.
hígado y biomarcadores séricos de fibrosis hepática, el uso de elastografía transitoria
ha sido sobre todo estudiado y parece ofrecer una mayor precisión diagnóstica para la
La probabilidad de lograr estos objetivos depende del momento de la terapia durante el
detección de fibrosis avanzada. La precisión diagnóstica de todos los métodos no
curso natural de la infección, sino también en la etapa de la enfermedad y la edad de los
invasivos es mejor a excluir de confirmando fibrosis avanzada o cirrosis. 31,32 Los
pacientes cuando se inicia el tratamiento. La regresión de la fibrosis y la cirrosis puede ser
resultados de la elastografía transitoria pueden ser confundidos por la severa
considerado como un objetivo adicional de tratamiento en pacientes con fibrosis establecida
inflamación asociada con niveles elevados de ALT. 31,32
avanzada o cirrosis, aunque su impacto no ha sido totalmente clari fi cado en los resultados
clínicos. Las estrategias de tratamiento para prevenir el desarrollo de HCC pueden diferir en
algunos aspectos de los que se necesitan para prevenir la progresión de la fibrosis.
(2) HBeAg y anti-HBe detección son esenciales para la deter-
minación de la fase de la infección crónica por VHB. (3) Medición de nivel en suero de
ADN del VHB es esencial para la
En los pacientes con HCC HBV inducida, las metas de análogo ide terapia nucleos (t) (NA) son fi
el diagnóstico, el establecimiento de la fase de la infección, la decisión de tratar y
rstly para suprimir la replicación del VHB para inducir la estabilización de la enfermedad hepática
posterior seguimiento de los pacientes. (4) suero HBsAg cuantificación puede ser útil, en
HBV inducida y para prevenir la progresión de la enfermedad, y en segundo lugar para reducir el
particular en
riesgo de recurrencia HCC HCC después de las terapias potencialmente curativas. La estabilización
HBeAg negativo infección por VHB crónica y en pacientes a ser tratados con interferón
de la enfermedad del hígado HBV inducida puede ser también considerado como un requisito previo
alfa (IFN un).
para las aplicaciones seguras y eficaces de tratamientos de HCC.
(5) genotipo VHB no es necesario en la evaluación inicial,
aunque puede ser útil para seleccionar los pacientes a ser tratados con IFN un offerering
En pacientes con hepatitis B aguda, evitando el riesgo de insuficiencia hepática aguda o
información pronóstica para la probabilidad de respuesta a IFN un terapia y el riesgo
subaguda es el principal objetivo del tratamiento. Mejorar la calidad de vida mediante la
de carcinoma hepatocelular.
reducción de la duración de los síntomas asociados con la enfermedad, así como reducir el
riesgo de chronicitymay ser también considerado como objetivos relevantes del tratamiento.
(6) co-morbilidades, incluyendo alcohólico, autoinmune, meta-
enfermedad hepática bolic con esteatosis o esteatohepatitis y otras causas de
enfermedad hepática crónica deben excluirse sistemáticamente incluyendo
Los puntos finales de la terapia
co-infecciones con virus de la hepatitis D (HDV), virus de la hepatitis C (HCV) y el VIH.
(7) Ensayo para anticuerpos contra la hepatitis A virus (anti-HAV)
recomendaciones

se debe realizar, y los pacientes con anti-VHA negativos deben ser advertidos para ser
vacunados contra el VHA.
La inducción de la supresión a largo plazo de los niveles de ADN del VHB
representa el punto final principal de todas las estrategias de tratamiento actuales
(Nivel de evidencia I, grado de recomendación 1).

Metodología
La inducción de la pérdida de HBeAg, con o sin anti-HBe seroconversión, en
pacientes con HBC HBeAg positivo es un punto final de valiosa, ya que a menudo
Estas GPC fueron desarrolladas por un panel de expertos CPG elegidos por la Junta de
representa un control parcial inmune de la infección crónica por VHB (Nivel de
Gobierno EASL, revisada por tres expertos externos y aprobados por la Junta de Gobierno
evidencia II-1, grado de recomendación 1) . A bioquímica respuesta define como la
EASL. Las GPC se han basado en la medida de lo posible en la evidencia de las publicaciones
normalización de ALT debe ser considerada como un punto final adicional, que se
existentes y, si la evidencia no estaba disponible, en la experiencia y opinión personal de los
expertos. Se han evaluado los manuscritos y los resúmenes de las reuniones importantes consigue en la mayoría de los pacientes con supresión a largo plazo de la

publicados desde la última CPG y antes de diciembre el 2016. La evidencia y las replicación del VHB (Nivel de evidencia II-1, grado de recomendación 1).

recomendaciones de estas directrices se han clasificado de acuerdo a la clasificación de las


Recomendaciones de Desarrollo Evaluación y Valoración del sistema (GRADE) 33 ( tabla 1 ). La
fuerza de las recomendaciones (fuertes: 1, débil: 2) por lo tanto Refleja la calidad (grado) de la
evidencia subyacente (I, II-1, II-2, II-3, III). Las calificaciones no se proporcionan para los
pérdida de HBsAg, con o sin anti-HBs seroconversión, es un punto final óptimo, ya
estados y de fi niciones. Por razones prácticas, los meses y no semanas fueron utilizados en las
que indica una profunda supresión de la replicación del HBV y la expresión viral de
partes del manuscrito
proteínas (Nivel de evidencia II-1, grado de recomendación 1).

4 Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Revista Journal of Hepatology
Tabla 1. evidencia clasificación y recomendaciones (adaptado de sistema GRADE). Grado de evidencia I

, ensayos controlados aleatorios

II-1 ensayos controlados sin asignación al azar

II-2 Cohortes o de casos y controles estudios analíticos

II-3 múltiples series de tiempo, los experimentos no controlados dramáticos

III Opiniones de autoridades respetadas, epidemiología descriptiva

grado de recomendación 1

Recomendación fuerte: Factores que influyen en la fuerza de la recomendación incluida la calidad de las pruebas, los resultados presuntos importantes para el paciente, y el costo

2 la recomendación más débil: La variabilidad en las preferencias y valores, o más incertidumbre: es más probable se justifica una recomendación débil

Recomendación se hace con menos certeza: mayor coste o el consumo de recursos

El nivel de replicación del VHB representa el biomarcador predictivo único más fuerte la pérdida se consigue a una edad más temprana y / o en ausencia de fibrosis significativa. 1,54 En
asociado con progresión de la enfermedad y el resultado a largo plazo de la infección crónica una cohorte de Asia seguido por 287 pacientes-después del tratamiento NA indujo HBsAg
por VHB. La inhibición de la replicación viral por tratamiento antiviral se ha demostrado para seroclearance, sólo dos pacientes con cirrosis línea de base desarrollaron HCC o murieron

lograr la eliminación de necroin HBV crónica inducida fl actividad inflamatoria y procesos (riesgo anual 0,7%), que era una significativamente menor tasa en comparación con los

hepáticos fibrótica progresiva fi en la gran mayoría de los pacientes, a su vez reduce el riesgo de pacientes de puntuación de concordancia de propensión sin HBsAg seroclearance (HR 0,09, pag\
0,01). 47
HCC. Por lo tanto, representa el punto final piedra angular de todos nuestros intentos
terapéuticos actuales. 1,25,34-40 El nivel de supresión del ADN del VHB que debe ser alcanzado
con el fin de lograr estos beneficios no está bien definido, pero infiere que la inferior, el mejor.

Indicaciones para el tratamiento

recomendaciones
pérdida de HBeAg inducida por el tratamiento y la seroconversión a antiHBe caracteriza la
inducción de un control inmunológico parcial a menudo conduce a una baja fase replicativa de la
infección crónica por VHB. Si se trata de una fase duradera solamente se prueba después de la Todos los pacientes con HBeAg positivo o -negativa hepatitis crónica B, definida
interrupción del tratamiento. Después de suspender el tratamiento, HBeAg serorreversión, así por HBV DNA [2.000 UI / ml, ALT
como el desarrollo de HBeAg negativo CHB, también puede ocurrir (incluso después del [ ULN y / o al menos moderada hígado necroin inflamación o fibrosis, debe ser
tratamiento de consolidación NA), haciendo de este punto final menos fiables. 41,42 Por lo tanto, tratada (Nivel de evidencia I, grado de recomendación 1).
continuando la terapia antiviral oral con independencia de la respuesta HBeAg hasta que la
pérdida HBsAg se ha convertido en una estrategia alternativa.
Los pacientes con cirrosis compensada o descompensada necesitan tratamiento,
con cualquier nivel de ADN del VHB detectable y con independencia de los niveles
de ALT (Nivel de evidencia I, grado de recomendación 1).
Represión de ADN del VHB a niveles indetectables se asocia normalmente con la
normalización de los niveles de ALT. Persistencia de niveles elevados de ALT en pacientes con
supresión completa de la replicación viral se asocia con una menor probabilidad de regresión Los pacientes con VHB ADN [20000 IU / ml y ALT [2xULN deben comenzar el
fibrosis y puede ser una razón para la progresión de la enfermedad histológica. 43
tratamiento, independientemente del grado de fibrosis (Nivel de evidencia II-2,

grado de recomendación 1). Los pacientes con infección crónica por VHB
La explicación más probable de estos hallazgos es la presencia de la lesión hepática HBeAg-positivo, definida por ALT persistentemente normal y altos niveles de ADN
concomitante tal como la enfermedad de hígado graso no alcohólico o no alcohólico. 34,44 Por el
del VHB, pueden ser tratados si son mayores de 30 años independientemente de
contrario, transitorios ares ALT fl pueden indicar un cierto nivel de reconstitución inmune y puede
la gravedad de las lesiones hepáticas histológicos (Nivel de evidencia III, grado de
ser asociado con resultados favorables. 1,45,46
recomendación 2). Los pacientes con infección por el VHB y la historia familiar

HBeAg-positiva o HBeAg-negativo crónica de HCC o cirrosis y manifestaciones


La pérdida de HBsAg es considerado como el punto final de un tratamiento óptimo,
extrahepáticas pueden tratarse incluso si indicaciones de tratamiento típicos son
denominado 'cura funcional', pero es sólo rara vez se logra con nuestra actual arsenal
no fi ful llena (Nivel de evidencia III, grado de recomendación 2).
terapéutico antiviral. Spontaneous seroreversion HBsAg con la reactivación del proceso en
hígado inflamatoria después de la pérdida HBsAg es rara y puede ocurrir en pacientes con una
deficiencia significativa de su función inmune. 47-52 La ventaja principal de la pérdida de HBsAg
es que permite una interrupción segura de la terapia antiviral. Como la infección por VHB crónica
no puede ser completamente erradicada debido a la persistencia de cccDNA y ADN del VHB
integrado, 1 no queda claro si la pérdida de HBsAg se suma a la prevención de las
complicaciones a largo plazo de la infección crónica por VHB más allá de lo que puede lograrse
Las indicaciones de tratamiento son generalmente los mismos para ambos CHB HBeAg
por la supresión de la replicación del ADN del VHB solo. HCC todavía puede desarrollar pérdida
positivo y HBeAg-negativo ( Figura 2 ). Esto se basa principalmente en la combinación de tres
incluso después espontánea HBsAg (tasa anual de aproximadamente 0,55%). 53 El riesgo, sin
criterios:
embargo, es menor si HBsAg
los niveles de ADN del VHB en suero Suero

niveles de ALT gravedad de la enfermedad

hepática

Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx 5

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Guías de Práctica Clínica
Los pacientes sin cirrosis deben ser considerados para tratamiento cuando tienen niveles Los pacientes con infección crónica por VHB HBeAg negativo y HBV ADN \ 2000 UI / ml
de ADN de HBV por encima de 2.000 UI / ml, los niveles de ALT en suero por encima de la deben tener determinaciones de ALT cada 6- 12 meses y las evaluaciones de ADN del VHB y fi
tradicional ULN ( 40 IU / ml) y la gravedad de la enfermedad hepática evaluado tradicionalmente hígado Brosis periódicas, tal vez cada 2-3 años. La determinación cuantitativa de los niveles de
por biopsia hepática que muestra al menos moderada inflamación necroin fl y / o fibrosis al HBsAg puede ser de ayuda en la decisión sobre la frecuencia de seguimiento de estos
menos moderada. Los pacientes con VHB ADN [20000 IU / ml y ALT [2x ULN pueden iniciar el pacientes. 21 Los pacientes pueden ser seguidos por los niveles de ALT cada 12 meses y las
tratamiento incluso sin una biopsia de hígado. La biopsia hepática puede proporcionar evaluaciones Brosis de ADN de VHB y fi hígado cada 3 años si tienen niveles de HBsAg \ 1000
información útil adicional, pero no suele cambiar la decisión para el tratamiento. Un método no UI /
invasivo para la estimación de la extensión de la fibrosis y, lo más crítico desde una perspectiva
de supervisión, para confirmar o descartar la cirrosis es útil en pacientes que inician el ml, mientras que el seguimiento con ALT cada 6 meses y el ADN HBV y la evaluación de la
tratamiento sin biopsia hepática. fibrosis hepática al menos cada 2 años se recomienda para los pacientes con niveles de HBsAg PAG
1.000 IU / ml. 1,21,55

Los pacientes con infección crónica por VHB HBeAg negativo y el ADN HBV PAG 2.000 UI /
En los pacientes que tienen VHB ADN [2000 UI / ml y al menos moderada fibrosis, el ml deben ser seguidos con determinaciones de ALT al menos cada 3 meses durante el primer
tratamiento puede iniciarse incluso si los niveles de ALT son normales. En los pacientes que no año y cada 6 meses a partir de entonces, así como con las evaluaciones de ADN del VHB y

pueden o son reacios a someterse a una biopsia de hígado, los marcadores no invasivos de fibrosis fibrosis hepática fi por un método no invasivo cada año durante al menos 3 años. Si lo hacen fi ll

también se pueden utilizar para las decisiones sobre las indicaciones de tratamiento. no cumplir ninguna indicación de tratamiento dentro de los primeros 3 años de seguimiento, que
debe ser seguido por consiguiente, para la vida, al igual que todos los pacientes en esta fase. 55

Como se explica en más detalle en la EASL-ALEH GPC en '' pruebas no invasivas para la
evaluación de la gravedad de la enfermedad hepática y el pronóstico”, 32 los pacientes con
infección crónica por HBV, ya sea con ALT normal y la rigidez del hígado [9 kPa, o con ALT
elevada pero por debajo de 5x ULN y la rigidez del hígado [12 kPa a una elastografía transitoria Las estrategias de tratamiento
fiable se puede considerar que tienen severa fibrosis o cirrosis. Equivalentes puntos de corte de
otros métodos elastographic o serológicos de evaluación de hígado fibrosis también se pueden Actualmente, hay dos principales opciones de tratamiento para los pacientes con HBC:
usar una vez validados en pacientes crónicos de VHB. tratamiento con un NA o con IFN un, Actualmente pegilado (pegIFN un) ( Tabla 2 ). 1,56 Las AN
que han sido aprobados en Europa para el tratamiento de VHB incluyen lamivudina (LAM),
adefovir dipivoxil (ADV), entecavir (ETV), telbivudina (TBV), fumarato de tenofovir disoproxil
Las indicaciones para el tratamiento también puede tener en cuenta la edad del paciente, estado de (TDF) y tenofovir alafenamide (TAF), y pueden clasificarse en los asociados con la baja barrera
salud, riesgo de transmisión del VHB, los antecedentes familiares de carcinoma hepatocelular o cirrosis y contra la resistencia del VHB (LAM, ADV, TBV) y aquellos con alta barrera a la resistencia a
manifestaciones extrahepáticas ( Figura 2 ). HBV (ETV, TDF, TAF) ( Fig. 3 ). 1,56,57

El seguimiento de los pacientes que actualmente no tratada

La principal ventaja del tratamiento con un potente NA con alta barrera a la resistencia ( es
recomendaciones decir, ETV, TDF, TAF) es su predecible antiviral e fi cacia alta a largo plazo conduce a niveles de
ADN del VHB indetectables en la gran mayoría de los pacientes que cumplen así como su
favorable perfil de seguridad ( Tabla 2 ). 1,56,57 Estos medicamentos pueden utilizarse con
Los pacientes con infección por VHB crónica HBeAg-positivos que son menores de seguridad en cualquier paciente infectado por VHB y representan la única opción de tratamiento
30 años y no hacen cumplir fi ll cualquiera de las indicaciones de tratamiento para varios subgrupos de pacientes, incluyendo aquellos con enfermedad descompensada
anteriores se deben seguir al menos cada 3-6 meses (nivel II-2, grado de hígado, trasplante de hígado, manifestaciones extrahepáticas, hepatitis B aguda o grave
recomendación 1). exacerbación HBV crónica. 57-61

AN también son la única opción para la prevención de la reactivación del VHB en pacientes
Los pacientes con infección crónica por VHB HBeAg negativo y suero de ADN del
menores de inmunosupresión. Además, la prevención de la transmisión del VHB en pacientes
VHB \ 2.000 UI / ml que hacen fi no ful ll cualquiera de las indicaciones de
con alta viremia que hacen fi no ful ll los criterios típicos para el inicio del tratamiento representa
tratamiento anteriores se deben seguir cada 6-12 meses (Nivel de evidencia II-2,
otras indicaciones en las que se debe utilizar solamente NAS. 1,49,50,52,56,57
grado de recomendación 1).

La justificación de un pegIFN un enfoque basado es inducir control inmunológico a largo


Los pacientes con infección crónica por VHB HBeAg negativo y el ADN del VHB en plazo con un tratamiento de duración finita. Las principales desventajas de pegIFN un tratamiento
suero PAG 2.000 UI / ml que hacen fi no ful ll cualquiera de las indicaciones de es la alta variabilidad de respuesta y su desfavorable perfil de seguridad haciendo un número
tratamiento anteriores deben ser seguidos cada 3 meses durante el primer año y signi fi cativo de los pacientes elegibles o no están dispuestos para este tipo de tratamiento ( Tabla
cada 6 meses a partir de entonces (Nivel de evidencia III, grado de recomendación 2 ). 1,56 Selección de los pacientes de acuerdo con la actividad de la enfermedad, HBV genotipo,
1). etapa de la enfermedad, así como los niveles de ADN del VHB, HBsAg y HBeAg estado pueden
ser indicadores útiles para predecir la probabilidad de respuesta individual. 1,56 A principios
predictores ontreatment se establecen y se pueden utilizar como herramientas adicionales ( p.ej las
reglas de parada) para individualizar la estrategia de tratamiento, esto ayuda a interrumpir
Los pacientes que no son candidatos para la terapia antiviral deben ser monitoreados con
pegIFN un a principios de los que tienen una baja probabilidad de respuesta a largo plazo. 1
evaluaciones periódicas de ALT sérica y los niveles de ADN del VHB, así como para el hígado
gravedad fibrosis por marcadores no invasivos ( Figura 2 ). Los pacientes con infección crónica
por VHB HBeAg positivo que permanecen sin tratar deben tener idealmente determinaciones de
ALT al menos cada 3 meses, el ADN HBV determinaciones cada 6-12 meses y la evaluación de
hígado fibrosis cada 12 meses. 1 En teoría, un NA combinado y pegIFN un enfoque puede proporcionar ventajas mediante la
combinación del efecto antiviral potente de NA más la modulación inmune de IFN a. 1,56,62,63 La
evidencia de

6 Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx

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(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Revista Journal of Hepatology
sospecha de infección HBV

HBsAg positivo HBsAg negativo, anti-HBc positivo

la infección por VHB crónica 1 hepatitis B crónica (CHB) Sin especialista en seguimiento

(no hay signos de hepatitis crónica) cirrosis ± 1 pero informar a paciente y médico
general sobre el potencial
riesgo de reactivación del VHB

Monitor
(Incluye HBsAg HBeAg, ADN del VHB,
ALT, la evaluación de la fibrosis) Iniciar el tratamiento antiviral

- no

Considerar En caso de inmunosupresión, iniciar la


profilaxis antiviral oral
Riesgo de HCC, el riesgo de reactivación del VHB,
+
manifestaciones extrahepáticas, riesgo de o el monitor

transmisión del HBV

Fig. 2. Algoritmo para el tratamiento de la infección HBV. 1 ver de fi niciones en el texto y Figura 1 .

superioridad de este enfoque combinado, sin embargo, es deficiente, y hay todavía muchas Las respuestas serológicas para HBeAg son la pérdida de HBeAg y seroconversión de
cuestiones sin resolver con respecto a la selección de los pacientes, el tiempo, así como la HBeAg, es decir, pérdida de HBeAg y el desarrollo de anti-HBe (sólo para los pacientes
duración de la estrategia de combinación, que puede ser abordado en futuros estudios. HBeAg-positivo).
Las respuestas serológicas para HBsAg son la pérdida de HBsAg y la seroconversión de HBsAg, es decir, pérdida

de HBsAg y el desarrollo de anticuerpos anti-HBs (para todos los pacientes).

de fi niciones de respuesta

respuesta bioquímica se define como una normalización de los niveles de ALT basado en la
Las respuestas se pueden dividir en virológicos, serológicos, bioquímicos e histológicos. Todas tradicional ULN (40 IU / ml). Dado que la actividad de ALT fluctúa con frecuencia fl lo largo del
las respuestas se pueden estimar en varios momentos durante y después de la terapia. Los fi tiempo, un seguimiento mínimo de post-tratamiento de al menos 1 año con las determinaciones
niciones de respuesta virológica varían de acuerdo con el tiempo (en o después de la terapia) y de ALT al menos se requiere cada 3 meses para confirmar la respuesta sostenida bioquímica
el tipo de terapia. 1
sin tratamiento. Debe tenerse en cuenta que las tasas de sostenidos fuera de tratamiento de
respuestas bioquímicas a veces pueden ser difíciles de evaluar, como aumentos de la ALT
transitorios antes a largo plazo remisión bioquímica pueden ocurrir en algunos pacientes con
respuesta virológica HBC dentro del primer año después de la interrupción del tratamiento. En tales casos, adicional
(1) terapia de NA cerca ALT seguimiento de al menos 2 años después de la elevación ALT parece ser razonable
La respuesta virológica durante NA se define como ADN del VHB indetectable por una con el fin de con fi rm sostenida offtherapy remisión bioquímica.
reacción en cadena de la polimerasa sensible (PCR) con un límite de detección de 10
UI / ml. la falta de respuesta primaria se define por un menos de un registro 10 disminuir
de ADN serumHBV después de 3 meses de terapia. La respuesta parcial virológica se
define como una disminución en el ADN HBV de más de 1 log 10 UI / ml pero respuesta histológica se define como una disminución en la actividad necroin inflamatoria
detectable del ADN del VHB después de al menos 12 meses de terapia en pacientes (por PAG 2 puntos en el índice de actividad histológica o sistema de Ishak) sin empeoramiento
cumplidores. avance virológica se define como un incremento confirmado fi con en en la fibrosis en comparación con pretratamiento hallazgos histológicos.
nivel de ADN del VHB de más de 1 log 10 UI / ml en comparación con el nadir (valor
más bajo) Nivel de ADN del VHB en terapia; que puede preceder a un gran avance
bioquímico, caracterizado por un aumento en los niveles de ALT. resistencia HBV a
NA (s) se caracteriza por la selección de sustituciones de aminoácidos NAS en los pacientes no tratados previamente con HBC

HBVvariantswith que confieren susceptibilidad reducida a la AN (s) administrado. En


los pacientes que abandonan el NA, sostenido fuera de la terapia de respuesta E fi cacia

virológica podría ser definida como niveles de ADN del VHB en el suero \ 2000 IU / ml recomendaciones
durante al menos 12 meses después del final de la terapia.

La administración a largo plazo de un potente NA con alta barrera a la resistencia

es el tratamiento de elección independientemente de la gravedad de la

enfermedad hepática (Nivel de evidencia I, grado de recomendación 1). Los

regímenes preferidos son ETV, TDF y TAF como monoterapias (Nivel de evidencia
(2) pegIFN un terapia
I, grado de recomendación 1). LAM, ADVandTBVare no se recomienda en el
La respuesta virológica se define como los niveles de ADN del VHB en suero
tratamiento de CHB (Nivel de evidencia I, grado de recomendación 1).
\ 2.000 IU / ml. Por lo general se evaluó a los 6 meses y al final de la terapia.

Respuesta virológica sostenida fuera de la terapia se define como los niveles de ADN
del VHB en suero \ 2.000 UI / ml durante al menos 12 meses después del final de la
terapia.

Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx 7

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Guías de Práctica Clínica
Tabla 2. Principales conceptos y características de las estrategias actuales de tratamiento de la hepatitis crónica B. Características

pegIFN un ETV, TDF, TAF

Ruta de administración Las inyecciones subcutáneas Oral

La duración del tratamiento 48 semanas A largo plazo hasta que la pérdida de HBsAg (NA parar después de algunos años podría considerarse en
casos seleccionados) 1

tolerabilidad Bajo Alto

preocupaciones de seguridad a En muy raras ocasiones persistencia de sobre-tratamiento de los eventos adversos Probablemente no (incertidumbres en cuanto a la función del riñón, enfermedades de los huesos para

largo plazo (psiquiátricos, neurológicos, endocrinológicos) algunos NA)

Contraindicaciones muchos ( es decir, enfermedad descompensada, co-morbilidades etc.) ajuste Ninguno (dosis de acuerdo a EGFR 2 )

Estrategia La inducción de un control inmune a largo plazo por tratamiento finito Detención de la hepatitis y la progresión de la enfermedad mediante la inhibición de la replicación viral

Nivel de supresión Moderado (patrón de respuesta variable) universalmente alta


viral

Efecto sobre la pérdida de HBeAg Moderada, dependiendo de las características basales Bajo en el primer año, aumenta a moderada durante el tratamiento a largo plazo

Efecto sobre los niveles de HBsAg Variable, dependiendo de las características de referencia (en general más altos en Baja: lentamente aumenta con el tiempo de tratamiento en pacientes HBeAg positivos 3 ; por lo
comparación con NA) general muy baja en pacientes HBeAg negativo

El riesgo de recaída después de la Baja para aquellos con respuesta sostenida 6-12 meses después de la terapia Moderada si el tratamiento de consolidación proporciona después de la seroconversión de HBeAg.

interrupción del tratamiento Alta para la enfermedad de HBeAg-negativo

reglas de detención temprana Sí No

Riesgo de desarrollo de No Mínimo a ninguno 4


resistencia viral

pegIFN un, interferón alfa pegilado; ETV, entecavir; TDF, tenofovir disoproxil fumarato; TAF, alafenamide tenofovir; NA, análogos de nucleósidos / nucleótidos; TFG, tasa estimada de filtración glomerular.

1 Véase la sección sobre " Las estrategias de tratamiento '.

2 Los ajustes de dosis en pacientes con eGFR \ 50 ml / min se requieren para todos NA, excepto por TAF (sin recomendación de dosis para TAF en pacientes con CrCl \ 15 ml / min que no están recibiendo hemodiálisis).

3 Una meseta en las respuestas serológicas se ha observado más allá del año de tratamiento 4.
4 Hasta el momento se ha detectado ningún TDF o el desarrollo de resistencia TAF.

80 1 año En pacientes con CHB HBeAg negativo, el 5-años probabilidad acumulada de respuestas
70 2 años
70 67
3 años
virológicas y bioquímicas en ETV fue del 98% y 95%, respectivamente, mientras que la tasa de
60 4 años resistencia a la ETV era \ 1%. 26,64-68 Después de 8 años, 99% de los pacientes con HBC HBeAg
5 años
49
50 negativo tratados con TDF en el ensayo de registro logra la respuesta virológica (VHB ADN \
40 38 400 copias / ml) sin evidencia de resistencia TDF y 88% ALT normalizado. 69 Durante 3-4 años
29
30 de tratamiento TDF en pacientes con HBC HBeAg negativo en la práctica real, las tasas de
24

20 18 17 respuesta virológica varió de 92% a 100% sin la aparición de resistencia a TDF, mientras que el
11
1.2 75% de los pacientes tenían ALT normalizado. 70-73 Ninguno de los pacientes HBeAg-negativo
10
3 4
0.5
0 0 0 0 0
0
0
0.2
0 0
CHB aclaró HBsAg wihin el primer año de ETV o terapia TDF y muy pocos (1%) alcanzado este
JUSTICIA ADV TBV ETV TDF TAF punto final durante el largo plazo (8 años) la terapia.

Fig. 3. La incidencia acumulada de la resistencia del VHB para lamivudina (LAM), adefovir (ADV), entecavir
(ETV), telbivudina (TBV), tenofovir (TDF) y tenofovir alafenamide (TAF) en ensayos pivotales en nucleos (t) Lo
ideal pacientes no tratados previamente con hepatitis crónica B. ( Cotejo de los datos disponibles en la actualidad
- no a partir de estudios de frente tohead). Nota: No hay evidencia de resistencia se ha demostrado después de 8
En pacientes con HBeAg positivo CHB, las tasas de respuesta virológica en TAF eran 64%
años de tratamiento TDF. 69 en la semana 48 y 75% en la semana 96 74,75

pérdida de HBeAg y seroconversión anti-HBe se lograron en 14% y 10% de los pacientes en la


semana 48 y 22% y 18% en la semana 96, respectivamente. En el mismo estudio, las tasas de

La e fi cacia de todos AN se ha evaluado en ensayos clínicos controlados aleatorios de fase ALT de normalización en la semana 96 por los valores tradicionales fueron mayores en los

III ( Tabla 3 y 4 ). La estrategia de tratamiento para pacientes de HBV cirrótico no cirróticos y pacientes tratados con TAF de TDF (75% vs. 68%), mientras que sólo el 1% de los pacientes se

compensadas es idéntico dado el ef e fi y seguridad a largo plazo per fi l en la terapia de NA. En aclaró HBsAg. 74-76 En pacientes con HBC HBeAg negativo, TAF logra la respuesta virológica en

CHB HBeAg-positivo, de 5 años de ETV lograr una probabilidad acumulativa 99% de la 94% de los pacientes en la semana 48, 76 que se mantuvo en la mayoría de los casos en la

respuesta virológica y 53% de probabilidad de pérdida de HBeAg. 26 Después de 5 años de semana 96 (90%). Sólo un paciente tratado TAF CHB HBeAg-negativo (\ 1%) limpiado HBsAg

tratamiento TDF en pacientes con HBeAg positivo CHB, 97% de los de-tratamiento tenido por semana

respuesta virológica y 73% tienen ALT normal, 34 mientras que la pérdida HBeAg estaba
presente en el 49%, HBeAg seroconversión en el 40%, la pérdida de HBsAg en 10% y la 96. 77 Estos resultados serológicos y virológicos son similares a los observados en los brazos de TDF

seroconversión HBsAg en el 8%. en ambos estudios. Solamente los resultados de las primeras 96 semanas están disponibles para TAF

hasta la fecha, con los estudios todavía en curso ( Tabla 3 y 4 ).

8 Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
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El seguimiento de los pacientes tratados con ETV, TDF o TAF se requiere en los pacientes que desarrollan aclaramiento de creatinina
recomendaciones \ 60 ml / min o fosfato en el suero los niveles de \ 2 mg / dl.
En los dos ensayos TAF registrational, TAF en comparación con TDF demostró
superioridad en los efectos del fármaco sobre varios marcadores de recambio función y hueso
Todos los pacientes tratados con NA deben ser seguidos con evaluaciones renal (tanto glomerular y tubular) en las semanas 48 y 96. 74-77,88 En ambos grupos de pacientes
periódicas incluyendo ALT y suero de ADN del VHB (Nivel de evidencia I, grado de hubo una diferencia signi fi cativos inmarkers lo que refleja la función renal andbone en la
recomendación 1). Los pacientes en riesgo de enfermedad renal tratados con semana 48. Una diferencia significativa se observó en la disminución de la TFG en ambos
cualquier NA y todos los pacientes, independientemente de riesgo renal tratados estudios: 0,6 ml / min vs. 5,4 ml / min en los pacientes HBeAg positivo ( pag\ 0,0001),
con TDF deben someterse a control renal periódica incluyendo la velocidad de al
menos estimado glomerular filtración (EGFR) y los niveles de fosfato en suero 1,8 ml / min vs. 4,8 ml / min en HBeAg-

(Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1 ). pacientes negativos ( p = 0,004). cambios de creatinina sérica media similar se demostraron entre
TAF y TDF tratados sujetos: HBeAg positivo TAF tratada del paciente 0,01 mg / dl vs.

0,03 mg / dl en TDF ( p = 0,02); HBeAg negativo 0,01 mg / dl vs.


Los pacientes tratados con TDF en riesgo de desarrollo y / o con enfermedad renal 0,02 mg / dl ( p = 0,32). Asimismo, se informó de una significativamente menor porcentaje de
o hueso subyacente deben ser considerados para un interruptor para ETV o TAF, disminución en la densidad mineral ósea en la cadera en pacientes TAF sobre TDF pacientes
dependiendo de la exposición anterior LAM (Nivel de evidencia II-2 / I, grado de tratados ( 0,10% vs. 1,72% en pacientes HBeAg positivo [ pag\ 0,0001], y 0,29% vs.
recomendación 1). 2.16%
en HBeAg negativo [ pag\ 0,0001]) y la columna vertebral ( 0,42% vs. 2,29% en HBeAg- positivo, 0,88%
vs. 2,51% HBeAg-negativo. Los datos adicionales con los biomarcadores de la función tubular renal
y el recambio óseo sugieren efectos menos sistémicos en TAF en comparación con TDF, con menos
progresión de la enfermedad y de los huesos efectos renales crónica hasta la semana

Todos los pacientes considerados para el tratamiento con un NA con alta barrera a la
96. 75,77 los datos clínicos a largo plazo se carece, sin embargo, hallazgos similares de la
resistencia (ETV, TDF, TAF) deben someterse a seguimiento periódico. Al inicio del estudio,
superioridad de los TAF sobre TDF también se han encontrado en estudios recientes inHIV
hemograma completo, el hígado y el riñón (EGFR y fosfato en el suero los niveles) pruebas de la
infectadas pacientes con riesgo de ocon establecido renal y deterioro óseo. 89-92
función, los niveles séricos de ADN del VHB evaluados por un ensayo de PCR sensible deben
realizarse. se recomiendan ajustes de dosis apropiadas de ETV y TDF para los pacientes con
Estos datos coinfectados también demuestran estabilización en los parámetros renales
eGFR \ 50 ml / min. dosificación TAF se mantiene en 25 mg hasta eGFR es \ 15 ml / min, con el
(TFG, creatinina), pero mejora en la proteinuria, albuminuria y proteinuria tubular, ( pag\ 0,001),
modelado de datos farmacocinéticos que sugiere ningún cambio de dosis entre \ 15 ml / min y el
así como aumentos en la cadera y la densitometría mineral ósea de la columna desde el inicio
apoyo renal formal, aunque esto no está dentro de la etiqueta (Vemlidy RCP). 78 Además, el
hasta la semana 48 (cambio medio por ciento 1,47 y 2,29, respectivamente, pag\ 0.05) 91 ; con
riesgo renal basal debe evaluarse para todos los pacientes. riesgo renal alta incluye uno o más
hallazgos similares a las 96 semanas. 92
de los siguientes factores: la cirrosis descompensada, aclaramiento de creatinina (EGFR) \ 60 ml
/ min, hipertensión mal controlada, la proteinuria, la diabetes incontrolada, glomerulonefritis
Si estos hallazgos se traducen en una mejora de los resultados a largo termclinical en
activo, fármacos nefrotóxicos concomitantes, o trasplante de órganos sólidos.
pacientes CHB sigue siendo de fi nido, pero una seguridad optimizada per fi l de la terapia de
NA a largo plazo podría ser la preferida, en particular en una población CHB envejecimiento, con
comorbilidades resultantes. Por lo tanto, en pacientes con HBC con deterioro de la función renal
o baja eGFR y / o osteopenia / osteoporosis, en particular en la edad avanzada, la reducción al
mínimo de la progresión de la disminución fisiológica en anormalidad patológica también debe
considerarse al elegir la terapia NA ( Tabla 5 ). En tales subgrupos de pacientes con HBC, tanto
Durante el tratamiento, pruebas de función hepática deben realizarse cada 3-4 meses
ETV y TAF representan opciones adecuadas con TAF tener una ventaja en pacientes con
durante el primer año y cada seis meses a partir de entonces. ADN del VHB en suero debe ser
exposición previa a LAM.
determinado cada 3 a 4 meses durante el primer año y cada 6-12 meses a partir de entonces.
HBsAg deberá comprobarse a intervalos de 12 meses si el ADN HBV permanece indetectable,
mientras que los pacientes que desmontan HBsAg deben ser probados para anti-HBs.

El resultado a largo plazo durante NA

recomendaciones
tasas mínimas de disminución de la función renal se han reportado durante la terapia a
largo plazo con ETV y TDF, pero el potencial nefrotóxico es mayor para TDF. Los casos de
síndrome de Fanconi asociados con la terapia de TDF y rescatados después de haber sido Los pacientes en tratamiento eficaz a largo plazo NA deben permanecer bajo la
informado de un interruptor para ETV. Además, los estudios utilizando marcadores sensibles de
vigilancia de HCC (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1). vigilancia
función renal glomerular y tubular y de la densidad mineral ósea también han informado de daño
de CHC es obligatoria para todos los pacientes con cirrosis, así como aquellos con
tubular crónica y disminución de eGFR y la densidad mineral ósea en TDF pacientes tratados. 70,79-87
puntuaciones de riesgo de HCC moderados o altos en el inicio de la terapia NA
Por lo tanto, parece apropiado por ahora para monitorizar todos los pacientes HBC tratados con
(Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1).
la terapia de TDF para efectos renales adversos con creatinina sérica (EGFR) y los niveles de
fosfato en suero. Además, los pacientes con HBC en riesgo renal alta de someterse a cualquier
terapia NA deben ser monitoreados con niveles de creatinina sérica (EGFR). La frecuencia de
control renal puede ser cada 3 meses durante el primer año y cada 6 meses a partir de
entonces, si hay deterioro. monitoreo renal Closer
ETV a largo plazo o la monoterapia con TDF se ha demostrado para detener la progresión
de la enfermedad hepática, y también puede resultar en una mejora significativa de inflamación
histológica necroin fl y la fibrosis,

Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx 9

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
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Tabla 3. Los resultados de estudios principales para el tratamiento de HBeAg positivo de la hepatitis B crónica a los 6 meses siguientes 48 o 52 semanas de interferón alfa pegilado (pegIFN un)
y a las 48 o 52 semanas de nucleos terapia analógica (t) ide.

pegIFN Los análogos de nucleósidos análogos de nucleótidos

pegIFN un 2a pegIFN un 2b JUSTICIA TBV ETV ADV TDF TAF

Dosis * 180 metro gramo 100 metro gramo 100 mg 600 mg 0,5 mg 10 mg 245 mg 25 mg

Anti-HBe-seroconversión 32% 29% 16-18% 22% 21% 12-18% 21% 10%

ADN HBV \ 60-80 UI / ml 14% 7% 36-44% 60% 67% 13-21% 76% 64%

normalización de ALT # 41% 32% 41-72% 77% 68% 48-54% 68% 72%

pérdida de HBsAg 3% 7% 0-1% 0,5% 2% 0% 3% 1%

Referencias: ver EASL 2012 CPG 1 para todos los fármacos excepto TAF. 76
pegIFN un, interferón alfa pegilado; ETV, entecavir; TDF, tenofovir disoproxil fumarato; TAF, alafenamide tenofovir; LAM, lamivudina; TBV, telbivudina; ADV, adefovir; ALT, alanina aminotransferasa.

*
pegIFN un se les dio como inyecciones percutáneas vez a la semana y nucleos análogos (t) IDE como comprimidos orales una vez al día.
#
La definición de normalización de ALT varió entre diferentes ensayos ( es decir, disminución de ALT para 6 1,25 veces el límite superior de lo normal (xULN) en la ETV o 6 1,3 LSN en el juicio TBV). El límite de cationes cuanti fi inferior de ensayos de
ADN del VHB fue diferente entre los estudios: \ 29 UI / ml para los estudios de TAF.

Tabla 4. Los resultados de estudios principales para el tratamiento de HBeAg-negativa hepatitis B crónica a los 6 meses siguientes 48 semanas de interferón alfa pegilado (pegIFN un) y a las 48 o 52 semanas de nucleos terapia analógica
(t) ide.

pegIFN Los análogos de nucleósidos análogos de nucleótidos

pegIFN un 2a JUSTICIA TBV ETV ADV TDF TAF

Dosis * 180 metro gramo 100 mg 600 mg 0,5 mg 10 mg 245 mg 25 mg

ADN HBV \ 60-80 UI / ml 19% 72-73% 88% 90% 51-63% 93% 94%

normalización de ALT # 59% 71-79% 74% 78% 72-77% 76% 83%

pérdida de HBsAg 4% 0% 0% 0% 0% 0% 0%

Referencias: CPG EASL 2012 1 para todos los fármacos excepto TAF. 74
pegIFN un, interferón alfa pegilado; ETV, entecavir; TDF, tenofovir disoproxil fumarato; TAF, alafenamide tenofovir; LAM, lamivudina; TBV, telbivudina; ADV, adefovir; ALT, alanina aminotransferasa.

*
pegIFN un fue dado como inyecciones percutáneas vez a la semana y nucleos análogos (t) IDE como comprimidos orales una vez al día.
#
La definición de normalización de ALT varió entre diferentes ensayos ( es decir, disminución de ALT para 6 1,25 veces el límite superior normal [ULN] en la ETV o 6 1,3 veces la ULN en
el juicio TBV). El límite de cationes cuanti fi inferior de ensayos de ADN del VHB fue diferente entre los estudios: Para los estudios TAF era \ 29 UI / ml.

a menudo con una regresión de la cirrosis establecida. 1,34 Por otra parte, las complicaciones de terapia. 1,39,94-96 La pérdida de HBsAg durante la terapia de NA a largo plazo se puede producir en
la cirrosis descompensada preexistente, sobre todo en una etapa temprana de una minoría de pacientes con HBC que fueron inicialmente HBeAg-positivos (aproximadamente
descompensación, mejoran o incluso desaparecen y la necesidad de un trasplante hepático se 10-12% después de 5-8 años de tratamiento), mientras que es poco frecuente en pacientes con
reduce drásticamente. 1 HBC HBeAg-negativo (\ 1 -2% después de 5-8 años de terapia). 1,83

HCC todavía pueden desarrollar y sigue siendo la principal preocupación para los pacientes
con HBC tratados con AN. 24,25 El tratamiento a largo plazo con AN parece tener un impacto
interrupción NA
favorable incidencia de CHC cuando se consideran los datos de estudios controlados aleatorios
recomendaciones
o emparejados. 24,25 Después de los primeros 5 años de la terapia ETV o TDF en pacientes con
HBC, datos recientes sugieren que la incidencia HCC está disminuyendo aún más, con la
disminución siendo más evidente en pacientes con cirrosis línea de base. 93 Además, el HCC
AN se debe interrumpir después con fi pérdida de HBsAg rma, con o sin anti-HBs
parece ser el único factor que afecta la supervivencia a largo plazo en ETV o TDF pacientes
seroconversión (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1). NAS se
tratados con HBC con o sin cirrosis compensada. 94 Desde AN se utilizan en la mayoría de los
pacientes con HBC debido a sus efectos favorables sobre el resultado global a largo plazo, el puede interrumpieron en pacientes no cirróticos HBeAgpositive CHB que logran

principal reto clínico es identificar los pacientes en riesgo de HCC que requieren una estrecha seroconversión de HBeAg estable y ADN del VHB indetectable y que completa al

vigilancia. Las puntuaciones de riesgo de HCC asiáticos, GAG-HCC, CU-HCC y REACH-B, han menos 12 meses de terapia de consolidación. Estrecha vigilancia post-NA se
sido validados en pacientes con HBC asiáticos tratados, 25 justifica (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 2). La interrupción de la

AN en pacientes no cirróticos HBeAg negativo seleccionados que tienen

sin embargo, la puntuación de PAGE-B es el único que ofrece una buena predicción para el
CHC en pacientes con HBC Europeo tratada. 28 Con base en las puntuaciones de riesgo de
alcanzado
HCC, los pacientes pueden clasificarse en los de bajo, medio y alto riesgo de HCC. Los
a largo plazo ( PAG 3 años) supresión virológica bajo NA (s) se pueden considerar
pacientes en el grupo de bajo riesgo HCC no tienen o tienen probabilidad despreciable de
si una estrecha vigilancia post-NA puede ser garantizada (Nivel de evidencia II-2,
desarrollo de HCC y por lo tanto no pueden requerir vigilancia HCC. 25,28
grado de recomendación 2).

A pesar del riesgo restante de desarrollar HCC, la supervivencia global mejora en pacientes
menores a largo plazo eficaz NA (s)

10 Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Revista Journal of Hepatology
Tabla 5. Las indicaciones para la selección de ETV o TAF sobre TDF. * Tratamiento de los pacientes con insuficiencia NA

1. Edad [60 y oreja

enfermedad 2. Bone recomendaciones

uso crónico de esteroides o el uso de otros medicamentos que empeoran la densidad ósea

Historia de la Osteoporosis fractura por Prevención de la resistencia debe confiar en el uso de la terapia de primera línea
fragilidad con alta barrera a la AN de resistencia (Nivel de evidencia I, grado de
3. alteración renal ** recomendación 1). El cumplimiento de la terapia de NA se debe comprobar en
eGFR \ 60 min / ml / 1,73 m 2
todos los casos de fracaso del tratamiento (Nivel de evidencia II-1, grado de
La albuminuria [(/ dl \ 2,5 mg) hemodiálisis 30 mg o proteinuria tira reactiva
recomendación 1).
moderada Bajo fosfato

*
TAF es preferible a la ETV en pacientes con exposición previa a los análogos de nucleósidos. Gestión de fracaso del tratamiento debe basarse en los datos de resistencia

**
cruzada AN (nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1).
dosis ETV necesita ser ajustado si eGFR \ 50 ml / min; no se requiere un ajuste de dosis de TAF en
adultos o adolescentes (de al menos 12 años y de al menos 35 kg de peso corporal) con aclaramiento de
creatinina estimado (CrCl) PAG 15 ml / min o en pacientes con CrCl \ 15 ml / min que están recibiendo
adaptación El tratamiento debe llevarse a cabo tan pronto como fracaso virológico
hemodiálisis.
bajo AN se confirma (Nivel de evidencia II-1, grado de recomendación 1).

Dado que la terapia NA no suele conseguir la erradicación del VHB y rara vez se traduce
incluso en la pérdida de HBsAg, 83 a largo plazo regímenes terapéuticos se dan en la mayoría de
los pacientes tratados con NA CHB. Existe una regla de parada ampliamente aceptado sólo para La prevención de la aparición de resistencia se basa en el uso de AN con alta barrera a la
una proporción de pacientes con HBC HBeAg-positivos que pueden interrumpir AN si alcanzan resistencia y máxima supresión viral como una terapia de primera línea ( Fig. 3 ). La combinación
la seroconversión de HBeAg y ADN del VHB indetectable y han completado o preferentemente 6 de AN con baja barrera a la resistencia, tal como LAM o TBV con ADV, debe evitarse, ya que
y 12 meses de terapia de consolidación subsiguiente. 1,56 De acuerdo con los datos existentes, esto puede conducir a la supresión viral apropiado y la aparición de cepas resistentes a
seroconversión de HBeAg permanecerá en la mayoría (aproximadamente 90%) y virológica múltiples fármacos. Además, las monoterapias secuenciales con agentes con una barrera baja a
remisión define como HBV DNA \ 2,000- la resistencia deben ser estrictamente evitados debido al alto riesgo de cepas resistencia a
múltiples fármacos emergentes. 99

20.000 UI / ml se mantendrán en 50% de estos pacientes a los 3 años después de AN cesación. 41


Alternativamente, clinicans pueden optar por continuar el tratamiento hasta la desaparición NA
ManagingNA fracasos en pacientes con HBC sigue siendo un tema crucial en los países
HBsAg, que representa el punto final más segura de tratamiento actual. 1
inwhichETV, TDF andTAF no están disponibles o totalmente reembolsado por los pacientes no
tratados previamente o en pacientes previamente tratados. Por el contrario, en países en los AN con
A largo plazo, tal vez inde finito, la terapia de NA se da generalmente en pacientes con una alta barrera a la resistencia han sido utilizados rutinariamente por muchos años, el impacto de
HBC HBeAg negativo, que son considerados para ser capaz de detener con seguridad AN sólo los fracasos del tratamiento se ha convertido en un mínimo. El fracaso del tratamiento puede ser
si lograr la pérdida de HBsAg. 1 La evidencia reciente, acumulando principalmente de países definida como la falta de respuesta primaria, la respuesta virológica parcial y avance virológico (ver

asiáticos, en los que NAS se puede interrumpirse en pacientes con HBC HBeAg negativo que 'de fi niciones de la respuesta de sección). 100

alcanzan niveles indetectables de ADN del VHB en suero en tres ocasiones separadas 6 meses
de diferencia, 97 sugieren que una interrupción de la AN también podría ser factible en este la falta de respuesta primaria. En los pacientes con falta de respuesta primaria a cualquier
entorno. Un factor importante que afecta a la probabilidad de off-NA remisión virológica parece NA, es importante para verificar el cumplimiento. El mal cumplimiento es ahora la principal causa
ser la duración de la terapia en-undetectability ADN del VHB. 41 Según los datos existentes, de la falta de respuesta primaria. En un paciente compatible con un no-respuesta primaria, la
virológica remisión define como HBV DNA \ 2,000- genotipificación de cepas de HBV para la identificación de posibles mutaciones de resistencia
puede ayudar en la formulación de una estrategia de rescate. la falta de respuesta primaria se
ve casi exclusivamente con ADV debido a la potencia antiviral subóptima y debería dar lugar a
20.000 UI / ml se mantendrán en aproximadamente el 50% de estos pacientes 3 años después un cambio rápido a TDF o ETV.
de AN cese si se han mantenido durante más de dos años en remisión virológica durante la
terapia. 41
La respuesta virológica parcial. La respuesta parcial virológica puede encontrarse con toda
Puesto que tales hallazgos se basan en estudios con duraciones de ontherapy remisión AN disponible. Siempre es importante para verificar el cumplimiento. Si los pacientes reciben NA
virológica de [2 a 5 años, 41 la duración óptima de la remisión en la AN antes de la interrupción con baja barrera a la resistencia (LAM, ADV, TBV), se recomienda cambiar a un fármaco más
sigue sin estar clara. Desde manifiestos ares hepatitis fl y episodios que amenazan la vida rara potente y sin resistencia cruzada. La mayoría del tiempo, la respuesta virológica parcial bajo
vez se han reportado en pacientes con cirrosis preexistente que interrumpen AN, 98 la ETV o TDF está asociado con una carga viral muy alta pretratamiento y no el resultado de una
interrupción del tratamiento está desanimado en pacientes con cirrosis. Por otra parte, AN puede falta de ef e fi sino más bien del límite de potencia del fármaco antiviral. En tales pacientes con
interrumpirse sólo en pacientes que se pueden seguir de cerca con ALT y determinaciones de una respuesta virológica parcial en la semana 48, los niveles de ADN del VHB en la semana 48
ADN del VHB al menos durante el primer año siguiente AN cesación. Desafortunadamente, y su cinética deben tenerse en cuenta. Los pacientes con disminución de los niveles en suero de
ninguna predictor fiable de post-AN remisión ha sido identi fi cada hasta la fecha. criterios de ADN del VHB pueden continuar el tratamiento con el mismo agente dado el aumento en las
retratamiento también son importantes, pero todavía no se han determinado. 41 Según el criterio tasas de respuesta virológica en el tiempo y el riesgo muy bajo de resistencia con largo
clínico razonable, indicaciones de tratamiento para los pacientes con HBC ingenuos pueden ser termmonotherapy con ambos agentes. Se puede suponer que lo mismo se aplica a TAF. En
también aplicados en los pacientes que abandonan el NAS. aquellos con niveles de estancamiento de

Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx 11

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Guías de Práctica Clínica
ADN HBV un interruptor para el otro fármaco o una combinación de ETV negatividad HBeAg se mantuvo 3 años post-tratamiento en el 81%. Las tasas de pérdida de
+ TDF / TAF puede preverse especialmente en pacientes con enfermedad hepática avanzada HBsAg siguientes 12 meses de tratamiento son 3-7%. las tasas de pérdida de HBsAg aumentan
(ver sección "Resultados a largo plazo durante NA). después del final de pegIFN un terapia en pacientes inicialmente HBeAg-positivos CHB con
avance virológico. avance virológico en pacientes cumplidores se relaciona principalmente respuestas virológica sostenida ( Tabla 3 ). De los pacientes con una pérdida inicial de HBeAg, el

con el desarrollo de resistencia a los fármacos del VHB. La velocidad de avance virológico 30% experimentó pérdida de HBsAg después de 3 años de seguimiento. La sostenibilidad de la

depende de la barrera a la resistencia de la NA. adaptación El tratamiento debe llevarse a cabo pérdida de HBsAg y la seroconversión después de pegIFN un es buena, aunque se han descrito
tan pronto como avance viral es identificados y confirmada un mes de diferencia para evitar un seroreversions HBsAg. 62.106
incremento adicional en la carga viral, la posterior elevación de ALT y la progresión de la
enfermedad hepática incluyendo el riesgo de insuficiencia hepática. 99,100

InHBeAg pacientes con HBC-negativas, el de 48 semanas pegIFN un juicio registrational


mostró sostenida tasas de respuesta bioquímicos y virológicos de 60% and44% a los 6 meses y
de 31% and28% a los 3 años después del final de la terapia 1107 ( Tabla 4 ). pegIFN un fue menos
Gestión de la resistencia a los medicamentos antivirales
eficaz en los pacientes HBeAg negativo con genotipo D o E, que había sufrido respuestas
virológicas en el rango de 20%. Son pocos los estudios de la vida real se han ocupado de la e fi
A pesar de la preocupación, resistencia a los medicamentos antivirales se ha convertido en un
asunto manejable. El riesgo de la resistencia está asociada con una alta línea de base los niveles de
cacia de pegIFN un en pacientes con HBC HBeAg negativo con genotipo B o C. En un estudio
retrospectivo de Corea, aproximadamente el 30% de genotipo C pacientes HBeAg-negativos
ADN HBV, una lenta disminución de ADN del VHB y un tratamiento NA subóptima anterior. La
logra respuesta virológica a 1 año después del final de pegIFN a. 1108
resistencia debe ser identificado por el monitoreo de ADN HBV e idealmente identi fi cación del
patrón de mutaciones de resistencia debe ser utilizado para adaptar la estrategia de tratamiento.

En caso de resistencia, una terapia de rescate apropiado debe ser iniciado con el agente pérdida de HBsAg rara vez se produjo durante pegIFN un terapia en pacientes
antiviral más eficaz que no comparte resistencia cruzada para reducir al mínimo el riesgo de HBeAgnegative CHB, pero la tasa de pérdida de HBsAg aumentado progresivamente después de

inducir múltiples cepas resistentes a los medicamentos. Tabla 6 muestra los datos de resistencia pegIFN un interrupción, desde el 3% en el mes 6 y el 9% a los 3 años y el 12% a los 5 años en el
cruzada para las variantes resistentes más frecuentes. Tabla 7 muestra las recomendaciones ensayo registrational 1 ( Tabla 4 ). Tasas similares se confirmaron mediante estudios de la vida real. 1107
para la adaptación del tratamiento. 99,100 En los pacientes con resistencia a múltiples fármacos, En general, entre los respondedores sostenidos, aproximadamente el 30% claro HBsAg en el largo
pruebas de resistencia genotípica debe ser realizada por un laboratorio de referencia. plazo.
Combinación de TDF con ETV se ha evaluado en varios estudios clínicos y parece ser una
opción segura como terapia de rescate. 101-104 Dos estudios evaluaron la cacia seguridad y e fi de ampliar la duración de pegIFN un la
terapia más allá de 48 semanas en pacientes con HBC HBeAg negativo. En un ensayo
aleatorizado con pacientes predominantemente europea genotipo D, 96 en comparación con 48
semanas de pegIFN un terapia logrado mayores tasas de respuesta virológica sostenida (29%
pegIFN un monoterapia para pacientes con HBC
vs. 12%, p = 0,03) y la pérdida de HBsAg (6% vs. 0%). 109 Del mismo modo, un estudio chino
incluyendo pacientes con HBC HBeAg negativo con genotipo B o C mostró que 72 en
E fi cacia
comparación con 48 semanas de pegIFN un
recomendaciones
resultó en tasas más altas de respuesta virológica sostenida (50%
vs. dieciséis%, p = 0,001) y la pérdida de HBsAg (36% vs. 10%, pag\ 0,05). 110

pegIFN un puede ser considerado como una opción de tratamiento inicial para
pacientes con leve a moderada HBeAgpositive o CHB-negativos (Nivel de El seguimiento de los pacientes tratados con pegIFN un
evidencia I, grado de recomendación 2). recomendaciones

La duración normal de pegIFN un la terapia es de 48 semanas (Nivel de evidencia Todos los pacientes con HBC tratados con pegIFN un debe ser seguido con las
I, grado de recomendación 1). La extensión de la duración de pegIFN un la terapia evaluaciones periódicas de recuento de al menos completo de la sangre, ALT, TSH,
más allá de la semana 48 puede ser benéfico en pacientes HBeAgnegative CHB
el ADN del VHB en suero y los niveles de HBsAg (Nivel de evidencia I / II-2, grado de
seleccionados (Nivel de evidencia II-1, grado de recomendación 2).
recomendación 1). pacientes con HBC HBeAg positivo tratados con pegIFN un

También debe ser seguido con las evaluaciones periódicas de HBeAg y anti-HBe
(Nivel de evidencia I, grado de recomendación 1).

Sólo los pacientes con insuficiencia renal leve CHB y los pacientes seleccionados quizá con
cirrosis compensada, pero sin hipertensión portal a moderada deben ser considerados para pacientes con HBC con respuesta virológica después pegIFN un
pegIFN un terapia ( Tabla 2 ). En pacientes con HBC HBeAg positivo, las tasas de respuesta a terapia debe permanecer bajo a largo plazo de seguimiento debido al riesgo de

los 6 meses después de 12 meses de pegIFN un terapia son 20-30% ( Tabla 3 ). Aunque la recaída (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1).

mayoría de los pacientes responden a la pérdida de HBeAg o seroconversión durante los


primeros 6 meses de tratamiento, un curso de 6 meses de pegIFN un y / o una dosis más baja
son inferiores a la línea de conducta recomendada de 12 meses. Un criterio de valoración
combinado de pérdida de HBeAg con HBV DNA \ 2.000 UI / ml a los 6 meses post-tratamiento En pacientes tratados con pegIFN un, hemogramas completos y los niveles séricos de ALT
se logró en 23% en un meta-análisis de tres ensayos grandes 105 ( Tabla 3 ). Entre los pacientes deben ser monitoreados mensualmente y TSH deben ser controlados cada 3 meses. 1 Todos los
que alcanzaron una pérdida de HBeAg a los 6 meses posteriores al tratamiento, pacientes deben ser monitorizados para la seguridad a través de 12 meses de tratamiento. los
niveles de ADN del VHB en suero y HBsAg en todos los pacientes con HBC y HBeAg y anti-HBe
en

12 Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Revista Journal of Hepatology
pacientes con HBC HBeAg positivos deben ser revisados ​a los 3, 6 y 12 meses de pegIFN un tratamientoen la biopsia del hígado. genotipos del VHB A y B han sido demostrado que se asocia con
y a las 6 y 12 meses después del tratamiento. serumHBVDNA sostenida \ 2.000 UI / ml, o mayores tasas de seroconversión de HBeAg y pérdida HBsAg que los genotipos C y D.
evenbetter pérdida de HBsAg, junto con normalización de ALT en todos los pacientes con HBC,
así como con seroconversión de HBeAg en pacientes con HBC HBeAg positivos están En pacientes con HBC HBeAg negativo, alta ALT línea de base, de ADN de VHB bajo la
thedesired puntos finales de tratamiento. Sustainedvirological respuesta después de pegIFN un por línea de base, menor edad, el sexo femenino y genotipo VHB fueron predictores independientes
lo general se asocia con la remisión de la enfermedad hepática, pero todos estos pacientes de respuesta a pegIFN un terapia, pero los valores negativos y positivos de estas variables son
requieren a largo plazo de seguimiento debido al riesgo de exacerbación con el desarrollo de bajos. Los pacientes con los genotipos B o C tuvieron una mayor probabilidad de respuesta que

HBeAgnegative CHB o incluso de HBeAg seroreversion en pacientes inicialmente los pacientes de genotipo D. 1 Utilizando los datos combinados de varios estudios de pegIFN un terapia
HBeAgpositive. El riesgo de reactivación del VHB parece disminuir con el tiempo. En los en pacientes con HBC HBeAg negativo, un sistema de puntuación de la línea de base (que van

pacientes con ADN del VHB indetectable (y HBeAg negativo), HBsAg se debe comprobar a desde 0-7) que combina cinco variables (genotipo, el ADN del VHB, ALT, los niveles de HBsAg

intervalos de 12 meses, como la tasa de HBsAg pérdida aumenta con el tiempo. Los pacientes de HBV y la edad) de los pacientes identi fi cados con alta y baja probabilidad de respuesta,

que se HBsAg negativo deben ser probados para anti-HBs. pero esta puntuación no se ha validado todavía. 111112 anfitrión línea de base las pruebas
genéticas para la priorización de pacientes con HBC para pegIFN un La terapia no se
recomienda actualmente en la práctica clínica, como los prometedores resultados iniciales no se
confirmaron en estudios posteriores. 113114

Predictores de pegIFN un respuesta y reglas de parada


recomendaciones
Durante el tratamiento. El predictor más importante en el tratamiento de la respuesta a
pegIFN un es los niveles de HBsAg en suero, 105 aunque son influenciados por el VHB genotipo. 115
En pacientes con HBC HBeAg positivos, los niveles de HBsAg En pacientes con HBC HBeAg positivo, una disminución de los niveles de HBsAg por debajo de

[ 20.000 UI / ml para el genotipo B y C, o ninguna disminución de los niveles de 1.500 UI / ml a las 12 semanas es un predictor razonable de seroconversión de HBeAg (valor

HBsAg para el genotipo A y D, a las 12 semanas de pegIFN un la terapia se predictivo positivo: 50%), mientras que los niveles de HBsAg [20.000 UI / ml para el VHB genotipo

asocia con una probabilidad muy baja de posterior seroconversión de HBeAg y se B y C o ninguna disminución de los niveles de HBsAg para el VHB genotipo a y D están

puede utilizar como pegIFN un reglas de parada (nivel II-2, grado de asociados con una probabilidad muy baja de posterior seroconversión de HBeAg 105 ( Fig. 4 ). En la

recomendación 2). semana 24 los niveles de HBsAg

[ 20.000 IU / ml predecir ninguna respuesta independientemente del genotipo ( Fig. 4 ). Una


En pacientes con HBC HBeAg positivo con genotipo AD, los niveles de HBsAg
disminución de ADN HBV sustancial a las 12 semanas se ha asociado con una probabilidad del
[20000 IU / ml a las 24 semanas de pegIFN un 50% de seroconversión de HBeAg. Además, los niveles de HBeAg y ares fl ALT
la terapia se asocia con una probabilidad muy baja de posterior seroconversión de
inmunológicamente inducidas seguido por una disminución de ADN del VHB se asocian con
HBeAg y se puede utilizar como pegIFN un reglas de parada (nivel II-2, grado de seroconversión de HBeAg más frecuentes. Sin embargo, los cortes de clínicamente significativas
recomendación 2). para los niveles de ADN de VHB y HBeAg como no se han reportado una herramienta para la
predicción de respuesta en el tratamiento, estos se basan en estudios validados utilizando los
resultados adecuados. 116
En pacientes con HBC HBeAg negativo con genotipo D, una combinación de
ninguna disminución en los niveles de HBsAg y
\ 2 log 10 UI / ml reducción en los niveles de ADN del VHB en suero a las 12 En pacientes con HBC HBeAg negativo, una combinación de una falta de disminución de

semanas de pegIFN un La terapia predice ninguna respuesta y se debe utilizar los niveles de HBsAg y \ 2 log 10 disminución / ml IU en el ADN HBV a las 12 semanas de pegIFN un
como pegIFN un reglas de parada (nivel de evidencia II-2, grado de predice una no respuesta en pacientes genotipo D (valor predictivo negativo: 100%) ( Fig. 4 ).

recomendación 1). Esta regla de detención permitiría que aproximadamente el 20% de los pacientes a suspender
pegIFN a. 1117118 No hay sólidas durante el tratamiento reglas de parada se han desarrollado
para pacientes con HBC HBeAg negativo con genotipo B o C y muy pocos datos están
disponibles para aquellos con el genotipo A y E. 118 Algunos estudios también han buscado
El tratamiento previo. En pacientes con HBC HBeAg positivo, los predictores de pretratamiento de

respuesta son bajos carga viral, los niveles de ALT séricos elevados (por encima de 2-5 veces el LSN)

marca, de genotipo VHB y de alta actividad

Tabla 6. datos de resistencia cruzada para las variantes del VHB resistentes más frecuentes. variante de HBV

JUSTICIA LDT ETV ADV TDF / TAF *

Tipo salvaje S S S S S

M204V R S yo yo S

M204I R R yo yo S

L180M + M204V R R yo yo S

A181T / V yo yo S R yo

N236T S S S R yo

L180M + M204V / I ± I169T ± ± V173L M250V R R R S S

L180M + M204V / I ± T184G ± S202I / G R R R S S

El ácido sustitución amino pro fi les se muestran en la columna de la izquierda y el nivel de susceptibilidad se da para cada fármaco: S (sensible), I (intermedio / susceptibilidad reducida), R (resistente).

ETV, entecavir; TDF, tenofovir disoproxil fumarato; TAF, alafenamide tenofovir; LAM, lamivudina; ADV, adefovir.
*
In vitro datos de tenofovir, en vivo datos de TDF, no hay datos clínicos para TAF.

Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx 13

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
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Guías de Práctica Clínica
Tabla 7. Tratamiento de los pacientes que desarrollan resistencia a NA. patrón de cirrosis. 120 El beneficio de pegIFN un La terapia en la incidencia de CHC parece ser más claro
resistencia estrategias de rescate recomendados en los pacientes asiáticos 120 y tal vez superior a la de la terapia NA. 121 Además, los estudios de

resistencia a LAM Cambiar a TDF o TAF


cohortes de edad con IFN estándar un y las revisiones sistemáticas muestran que la incidencia
resistencia TBV Cambiar a TDF o TAF de CHC está disminuida en IFN un tratado en comparación con pacientes no tratados CHB, con
resistencia a la ETV Cambiar a TDF o TAF un efecto tan ser más clara en pacientes asiáticos y aquellos con respuestas sostenidas fuera

resistencia ADV Si LAM-naïve: cambiar a ETV o TDF o TAF Si LAM-resistencia: cambiar a de tratamiento y / o la cirrosis compensada. 1,24 Los estudios de cohorte en tanto HBeAg positivo
TDF o TAF If mesetas de ADN del VHB: añadir ETV *** o cambiar a ETV y HBeAg-negativo CHB han demostrado que los cursos de IFN estándar un resultado del
tratamiento en los resultados generales a largo plazo mejoradas, incluyendo la supervivencia en
TDF o TAF resistencia ** Si LAM-ingenuo: cambiar a ETV Si LAM-R: pacientes con respuestas fuera de tratamiento sostenido. 1 Los datos de supervivencia no están
añadir ETV *
disponibles para pegIFN un Se espera que la terapia, pero los mismos resultados favorables si
resistencia a múltiples fármacos Cambiar a ETV plus TDF o combinación TAF
se mantiene fuera de tratamiento se logran respuestas. Las tasas de pérdida de HBsAg en
ETV, entecavir; TDF, tenofovir disoproxil fumarato; TAF, alafenamide tenofovir; LAM, lamivudina; ADV, adefovir; respuesta sostenida están aumentando gradualmente cercana al 50% a los 5 años después del
TBV, telbivudina.
final de la terapia. 119
*
La seguridad a largo plazo de estas combinaciones es desconocida.
**
No se ha visto clínicamente hasta ahora; hacer genotipificación y fenotipificación en un laboratorio de expertos para
determinar la resistencia cruzada per fi l.
***
Especialmente en pacientes con mutaciones ADV resistentes (rA181T / V y / o rN236T) y alta carga viral, la
respuesta a TDF (TAF) puede ser prolongado.

La terapia de combinación para CHB

durante el tratamiento predictores positivos de la respuesta sostenida. Para los pacientes con HBC
NA NA plus
HBeAg negativo con genotipo no-D, una PAG 10% de disminución en HBsAg en suero desde el
recomendaciones
inicio hasta la semana 12 de pegIFN un
tratamiento tuvo una mayor probabilidad de lograr una respuesta sostenida que aquellos con un
descenso \ 10% (47% vs. dieciséis%, pag\ 0,01), pero el valor predictivo positivo fue baja (50%). 107
de novo No se recomienda la terapia de combinación con dos AN con alta barrera
a la resistencia (ETV, TDF, TAF) (Nivel de evidencia I, grado de recomendación 1).
En pacientes sin tratamiento adherente con supresión incompleta de la replicación
Seguridad de pegIFN un
del VHB alcanzando una meseta durante cualquiera ETV o / terapia a largo plazo
pegIFN un La terapia se asocia con efectos secundarios considerables aunque los pacientes
con infección por el VHB parecen tolerar razonablemente bien, ya que a menudo son más TDF TAF, un interruptor para el otro fármaco o la combinación de ambos fármacos

jóvenes y tienen menos comorbilidad que los pacientes que fueron tratados con este agente en pueden ser considerados (Nivel de evidencia III, grado de recomendación 2).

el contexto de la infección por VHC. 1 Los efectos secundarios más frecuentemente reportados
son fl síndrome de U, mialgia, dolor de cabeza, fatiga, pérdida de peso, depresión, pérdida de
cabello y reacciones locales en el lugar de la inyección. Hepatitis ares fl pueden ocurrir que
puede resultar en descompensación de la enfermedad hepática, por lo tanto pegIFN un está
contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada. pegIFN un tratamiento también se Ha habido pocos estudios que evalúan el papel de de novo terapia de combinación con
asocia con la mielosupresión leve, pero la neutropenia y trombocitopenia son por lo general bien
potentes AN en el tratamiento de la infección por VHB crónica ingenuo. En un gran estudio
gestionado con dosereduction y sólo rara vez se produce una infección clínicamente significativo
multicéntrico prospectivo, HBeAg-positivos y negativos-CHB pacientes fueron asignados al azar
o sangrado. La combinación de pegIFN un con telbivudina está contraindicada debido a un alto a cualquiera de ETV ETV o más TDF. 122 El criterio principal de valoración (ADN HBV \ 50 UI / ml
riesgo de neuropatía.
en la semana 96) se alcanzó en el 76% y el 83% de los pacientes tratados con mono- o terapia
de combinación, respectivamente ( p = 0,088). En el subgrupo de pacientes HBeAg positivo, ETV
combinación / TDF logra significativamente mayores tasas de ADN del VHB

El resultado a largo plazo después de pegIFN un \ 50 UI / ml (80% vs. 70%, p = 0,046), que fue totalmente atribuible al subgrupo HBeAg positivo
Recomendación con la línea de base los niveles de ADN HBV PAG 10 8 IU / ml (79% vs. 62%). Sin embargo, no
se encontraron diferencias en la tasa de seroconversión de HBeAg. Ninguno de los pacientes
desarrolló resistencia, mientras que la normalización de ALT se observó con mayor frecuencia
Los pacientes con respuesta sostenida después pegIFN un terapia y alto riesgo en el grupo de monoterapia ETV (82% vs. 69%). Esta combinación no proporcionan un valor
HCC línea de base deben permanecer bajo la vigilancia de la HCC incluso si lograr añadido en términos de cinética de HBsAg. 123
la pérdida de HBsAg (Nivel de evidencia III, grado de recomendación 1).

En un segundo estudio doble ciego, de tratamiento HBeAg-positivo pacientes no tratados


previamente con alta ADN del VHB y los niveles normales de ALT fueron asignados al azar a

La mayoría de los pacientes que logran sostenerse sin tratamiento después de las TDF más placebo o una combinación de TDF más emtricitabina por 192 semanas. 124 En la

respuestas de IFN un o pegIFN un La terapia mantiene este tipo de respuestas durante largo semana 192, 55% y 76% de los pacientes en la monoterapia TDF y el grupo de combinación

plazo de seguimiento de al menos 5 años. 119 En respuesta sostenida, no hay progresión de la alcanzaron respectivamente el punto final primario, que era ADN del VHB \ 69 UI / ml ( p = 0,016).

enfermedad hepática y hepática basal lesiones histológicas mejorar. 1 HCC todavía se puede De los que no cumplían con el criterio principal de valoración, la mayoría tenían bajos niveles de

desarrollar después pegIFN un terapia, incluso en pacientes con respuestas sostenidas fuera de replicación del VHB en curso, con suero de ADN del VHB \ 500 UI / ml. Sin embargo, HBeAg

tratamiento, particularmente en aquellos con pre-existente

14 Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Revista Journal of Hepatology
la seroconversión se produjo en sólo el 5% de los pacientes (todos en el grupo de monoterapia), ETV (0,5 mg dosis diaria) pacientes tratados con respuesta de ADN HBV incompleto también
mientras que ningún paciente desarrolló resistencia HBV. mostró que la adición de TDF es superior con respecto a viral supresión y ALT normalización en
Aunque ambos de los estudios anteriores mostraron un mayor porcentaje de supresión comparación con la continuación de la monoterapia ETV, ya sea con 0.5 mg o mayor será 1,0
completa de ADN del VHB con la terapia de combinación de NA en pacientes HBeAg-positivos mg dosis diaria. 128129 El cambio a otro potente NA ( es decir, de ETV a TDF / TAF o viceversa)
con alta carga de línea de base viral (ADN del VHB [10 8 IU / ml), las diferencias en términos de también pueden a veces conducir a una respuesta mejorada.
niveles de ADN del VHB ontreatment y puntos finales clínicos / serológicas observadas con las
dos estrategias no son lo suficientemente fuertes para recomendar de novo combinación para
este grupo de pacientes.

NA además pegIFN un
La gestión óptima de los pacientes con supresión incompleta de la replicación del HBV recomendaciones
durante el tratamiento a largo plazo con AN potentes (ETV, TDF o TAF) es todavía un tema de
debate. En la mayoría de estos pacientes una disminución continua en los niveles de ADN del
VHB se puede observar cuando la continuación del mismo agente. Este enfoque se ha de novo combinación de NA y pegIFN un No se recomienda (Nivel de evidencia I,
demostrado que es segura, eficaz y no se ha asociado con el desarrollo de resistencia a los grado de recomendación 1). pacientes HBeAg positivo tratados previamente en el
medicamentos en grandes estudios prospectivos a largo plazo. 1125 Hasta aquí,
tratamiento, pretratamiento corto plazo con un NA antes pegIFN un No se
recomienda (Nivel de evidencia II, grado de recomendación 1). En largo plazo NA
tampoco hay datos convincentes
lo que demuestra que la presencia de una viremia residual mínima con los niveles de ADN HBV
suprimida pacientes CHB, añadiendo pegIFN un o cambiar a pegIFN un No se
\ 69 UI / ml puede tener efectos desfavorables con respecto a la progresión de la enfermedad recomienda (Nivel de evidencia II, grado de recomendación 1).

durante el tratamiento o el riesgo de HCC en pacientes sin cirrosis. 126 Por consiguiente, no se
recomienda cambiar la estrategia de tratamiento inicial en pacientes con bajo nivel y o la
disminución de las concentraciones de ADN del VHB en una monoterapia NA potente.

La combinación de NA y pegIFN un ha sido utilizado en el tratamiento ingenuo y NA


Sin embargo, en pacientes con cirrosis descompensada, no alcanzar una respuesta
suprimida pacientes CHB. Para los pacientes sin tratamiento previo, no hay pruebas sólidas de
virológica define como ADN HBV \ 20 UI / ml ha demostrado ser un factor de riesgo significativo
que una de novo combinación de pegIFN un y NA es superior en comparación con pegIFN un o
para el desarrollo de HCC (HR = 7,74; IC del 95% 1,34 a 44,78; p = 0,022), pero no en aquellos
con cirrosis compensada ( p = 0,749). 127
NA solo. Estudios previos con LAM y ADV o combinados con pegIFN un

fallado en demostrar una ventaja de la terapia de combinación. 1130 En un reciente ensayo


Las consecuencias a largo plazo de los niveles de ADN del VHB durante el tratamiento
controlado aleatorizado, las 72 semanas las tasas de pérdida de HBsAg fueron superiores en el
plateauing encima de 69 UI / ml, pero está por debajo de 2.000 UI / ml no son claras. A medida
pegIFN un y TDF pacientes tratados en comparación con los observados en los pacientes que
que los estudios mencionados anteriormente mostraron algunas ventajas de AN combinando en
recibieron pegIFN un solo o TDF solo (9% vs. 3% vs. 0%), pero las tasas globales eran bajos y
términos de supresión del ADN del HBV este enfoque puede ser considerado, y está
principalmente confinada a genotipo A los pacientes. 62131 Para el tratamiento ingenuo
especialmente recomendado para aquellos con cirrosis establecida. Un reciente estudio
retrospectivo en

CHB HBeAg-positivo

Genotipo UN segundo do re

SEMANA 12 Pare si HBsAg sin declive > 20000 > 20000 sin declive

SEMANA 24 Pare si HBsAg > 20000 > 20000 > 20000 > 20000

CHB HBeAg-negativo
(Genotipo D)

los niveles de HBsAg cualquier disminución sin declive

SEMANA 12

los niveles de ADN HBV > Disminución de 2 log <Disminución de 2 log

Continuar Continuar Detener

Fig. 4. Semana 12 y 24 reglas de parada para HBeAg positivo y pacientes negativos al tratados con pegIFN a. Estas reglas se basan en los niveles de genotipo viral, HBsAg y VHB.

Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx 15

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Guías de Práctica Clínica
pacientes, tampoco hay pruebas sólidas de que el tratamiento previo a corto plazo con NA enfermedad hepática saciado) una vez al día. No se recomiendan los menos potentes AN, ya
a. 130132133 El estudio multicéntrico ARES
mejora las tasas de respuesta sostenida a pegIFN que han demostrado tener resultados inferiores en comparación con los potentes. 141146 A pesar
demostró que un curso de 24 semanas de pegIFN un, dado a un pequeño grupo de pacientes de una alta seguridad general pro fi le, persiste la preocupación de que el desarrollo de la
HBeAg positivos que estaban en terapia de ETV por solo 24 semanas, puede mejorar la cinética acidosis láctica en pacientes con cirrosis descompensada puede ser un efecto de clase de NAS,
de HBeAg, ADN VHB y HBsAg, en comparación con aquellos en ETV monoterapia, pero un y un estrecho seguimiento de eventos adversos se recomienda especialmente para pacientes
pegIFN un con una puntuación MELD [22 y la función renal deteriorada. 1147 Todas las agencias nacionales
tienen que ser ajustados a la función renal. Debido a su seguridad favorable per fi l, TAF podría
brazo de monoterapia faltaba. 134 ser también una opción interesante tratamiento en pacientes con enfermedad descompensada,
En pacientes con HBC bajo remisión virológica eficaz a largo plazo por tratamiento NA, especialmente en aquellos con disfunción renal. Sin embargo, los estudios relativos a la
pegIFN un se puede utilizar como un 'interruptor a' o estrategia 'add-on'. En HBeAg positivo seguridad y e fi cacia de los TAF en estas poblaciones de pacientes son insuficientes. pegIFN un
un para
CHB, dos estudios recientes chinos evaluaron la e fi cacia y seguridad de cambiar a pegIFN está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática descompensada.
pacientes en terapia NA eficaz a largo plazo. Después de un curso de 48 semanas de pegIFN un,
6-20% de los pacientes se aclaró HBsAg. línea de base HBsAg

\ 1.500 UI / ml predijo las respuestas serológicas. 135136 Dos estudios asiáticos adicionales meta Themain de la enfermedad hepática inpatientswithdecompensated tratamiento NA es
evaluaron si un curso de 48 semanas de complemento pegIFN un era superior a la terapia NA a lograr recompensación clínica y para evitar el trasplante de hígado. 1,57 Hay una fuerte evidencia
largo plazo en pacientes HBeAg positivo. 137138 Mientras que la disminución de HBsAg fue de que la terapia antiviral significativamente modi fi ca la historia natural de la cirrosis
superior en el grupo de combinación, las tasas de pérdida de HBsAg no aumentaron descompensada, la mejora de la función hepática y el aumento de la supervivencia. 57,58,148 Los
significativamente. meta-análisis demostraron una supervivencia global y libre de trasplante en pacientes tratados

En pacientes con HBC HBeAg negativo en tratamiento NA, los dos estudios multicéntricos con NA de más de 80%, respectivamente. 58,59 Aproximadamente el 35% de los pacientes

europeos han evaluado la seguridad y e fi cacia de un 48 semanas complemento curso de tratados puede ser retirado de la lista para el trasplante de hígado, y una mejora de ChildPugh

pegIFN a. 139140 Estos dos estudios demostraron que la cinética de HBsAg se fomentaron Score PAG 2 observado en al menos un 40-50%. Los pacientes con inicio temprano del

mediante la adición de pegIFN un, pero sólo unos pocos pacientes HBsAg borran. los niveles de tratamiento tenían mejores resultados clínicos que aquellos con tratamiento retrasado. 148 Alta

HBsAg en el momento basal y la semana 12 pueden predecir la disminución de HBsAg y / o línea de base de Child-Pugh o MELD son predictores de supervivencia de los pobres lo que

pérdida de HBsAg. No hay estudios que evaluaron la seguridad y cacia e fi de cambiar a pegIFN un significa que la enfermedad puede haber progresado más allá del punto de no retorno. 58,148-150 Por

monoterapia en pacientes con HBC HBeAg negativo bajo terapia NA a largo plazo. el contrario, una mejora en MELD o Child-Pugh desde el principio del tratamiento es altamente
predictivo de la supervivencia libre de trasplante. 1148149 niveles indetectables HBVDNA se puede
lograr en [80% después de 1 año de tratamiento, y están asociados con un menor riesgo de
desarrollo HCC. 58127148
Como todos estos estudios de pegIFN un terapia en pacientes menores efectos aumento
terapia de coste y secundarios a largo plazo de NA, esta estrategia debería evaluarse
cuidadosamente en cada paciente individual un peso de hasta todas las posibles ventajas y
desventajas.
Se recomienda un tratamiento de por vida para todos los pacientes con enfermedad

El tratamiento de los pacientes con cirrosis descompensada descompensada. Incluso bajo terapia eficaz NA, el riesgo de desarrollar HCC es alta en estos
pacientes, y por lo tanto una cuidadosa vigilancia a largo plazo HCC es obligatorio. 1

recomendaciones

Prevención de la recurrencia del VHB después del trasplante hepático


Los pacientes con cirrosis descompensada deben ser tratados inmediatamente

con un NA con alta barrera a la resistencia, con independencia del nivel de la recomendaciones

replicación del VHB, y deben ser evaluados para un trasplante de hígado (Nivel de

evidencia II-1, grado de recomendación 1). pegIFN un está contraindicado en


Todos los pacientes en lista de espera de trasplante con enfermedad hepática
pacientes con cirrosis descompensada (Nivel de evidencia II-1, grado de

recomendación 1). relacionada con HBV deben ser tratados con NA (Nivel de evidencia II, grado de

recomendación 1). se recomienda la combinación de la inmunoglobulina de la

hepatitis B (HBIG) y un potente NA después del trasplante de hígado para la

prevención de la recurrencia del VHB (Nivel de evidencia II-1, grado de


Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para la tolerabilidad de los
recomendación 1). Los pacientes con un bajo riesgo de recurrencia pueden
fármacos y el desarrollo de efectos secundarios raros como acidosis láctica o
interrumpir GIHB pero que aún se necesitan monoprophylaxis con un potente NA
disfunción renal (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1).
(Nivel de evidencia II-1, grado de recomendación 2).

Los pacientes con cirrosis descompensada debe ser sometida a un trasplante hepático y
tratados con AN tan pronto como sea posible, con el objetivo de lograr la supresión viral pacientes HBsAg negativos que recibieron hígados de donantes con evidencia de
completa en el menor tiempo posible. ETV o TDF son las opciones de tratamiento preferidos y
infección por VHB pasado (anti-HBc positivo) están en riesgo de recurrencia de
ambos fármacos han demostrado ser eficaz, pero también generalmente segura en pacientes
VHB y deben recibir profilaxis antiviral con un NA (Nivel de evidencia II-2, grado de
con enfermedad descompensada. 1,141-145
recomendación 1).

La dosis ETV licencia para los pacientes con HBV cirrosis descompensada es de 1 mg (en lugar
de 0,5 mg para los pacientes con compen-

dieciséis Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx

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Antes de la llegada de la terapia de NA, la infección por VHB recurrente en el trasplante de parámetros de densidad. 159 Las personas con cirrosis hepática y bajo recuento de CD4
hígado era un problema importante. 151 Por consiguiente, todos los pacientes putativos para el requieren vigilancia cuidadosa en los primeros meses después de comenzar ART a fin de no
trasplante de hígado deben ser tratados con la terapia de NA con el objetivo de lograr un nivel pasar por alto síndrome de reconstitución inmune y la posterior descompensación hepática
de ADN del VHB indetectable. 1 terapia de NA en combinación con HBIG reduce el riesgo de debido a ares fl de las enzimas hepáticas. 158 Debido a TDF, TAF y posiblemente también
infección del injerto a \ 5%. 1151 terapia NA potente permite un tratamiento de combinación más e monoterapia ETV pueden causar mutaciones de resistencia de VIH, todos los pacientes
fi ciente con efectos sinérgicos y mejor tolerabilidad con el objetivo de lograr los niveles de HBsAg-positivos deben ser examinados para VIH antes se utilizan estos fármacos en el
anti-HBs de tratamiento de la infección por HBV.

PAG 50-100 UI / L. En pacientes seleccionados ( es decir, VHB ADN negativo en el trasplante de


hígado), un curso corto o HBIG regímenes libres pueden ser considerados. 151 En pacientes HDV pacientes coinfectados
seleccionados, ETV profilaxis sin HBIG ha demostrado ser seguro y eficaz en la prevención de recomendaciones
HBV recurrencia. 152 Por el contrario, la terapia de combinación de por vida debe administrarse a
pacientes que están en un alto riesgo de recurrencia del VHB, es decir, aquellos que son ADN
del VHB positivo en el momento de trasplante hepático, que son HBeAg-positivo, tienen HCC, y pegIFN un durante al menos 48 semanas es el tratamiento actual de elección en
HDV o VIH co-infección . 153-155 En el contexto de un trasplante de hígado, nefrotoxicidad se pacientes coinfectados HDV-HBV con enfermedad hepática compensada (Nivel de
debe considerar siempre y la función renal debe controlarse cuidadosamente debido al uso evidencia I, grado de recomendación 1).
concomitante de inhibidores de la calcineurina.

En pacientes coinfectados HDV-HBV con la replicación del ADN del VHB en curso,

la terapia de NA debe ser considerado (Nivel de evidencia II-2, grado de

Cuando el sistema inmune se suprime terapéuticamente en el contexto de trasplante de recomendación 1). pegIFN un el tratamiento puede continuar hasta la semana 48
hígado, existe la posibilidad de reactivación del VHB en pacientes HBsAg negativo que reciben con independencia del patrón de respuesta durante el tratamiento si se tolera bien
órganos de donantes con evidencia de infección por VHB pasado (anti-HBc positivo). Estos (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 2).
pacientes suelen recibir profilaxis LAM de toda la vida. 156

El tratamiento en los grupos de pacientes especiales con la infección por VHB


En la actualidad, pegIFN un es el único fármaco disponible que se ha demostrado tener
algún antiviral e fi cacia contra la infección crónica de HDV. 1160 Los estudios que aplican pegIFN un
coinfectados pacientes con VIH mostraron tasas de respuesta virológica durante el tratamiento de alrededor de 17-47%. 1 La tasa
recomendaciones de HDV ARN negatividad 24 semanas después de la interrupción del tratamiento fue, sin
embargo, más bien bajo (aproximadamente 25%), y las recaídas tardías de HDV replicación
después de la semana 24 después de interrumpir la terapia se produjeron en más de 50% de los
Todos los pacientes VIH positivos con HBV co-infección deben iniciar la terapia pacientes respondedores, desafiando así el concepto de respuesta virológica sostenida en
antirretroviral (TAR) independientemente del recuento de células CD4 (Nivel de HDV-HBV co-infección. 161

evidencia II-2, grado de recomendación 1). co-infectados pacientes VIH-VHB

deben ser tratados con una TDF- o régimen basado ART-TAF (Nivel de evidencia I Por lo tanto, se recomienda el control de ARN HDV de seguimiento a largo plazo para todos los

para TDF, II-1 para TAF, grado de recomendación 1). pacientes tratados tanto tiempo como HBsAg está presente en el suero. pérdida de HBsAg puede
desarrollar en el largo plazo de seguimiento en aproximadamente 10% de pegIFN un los pacientes
y se puede tomar como marcador de curación de la infección por HDV. 161162

Varios estudios trataron de aumentar la e fi cacia mediante el aumento de la duración del


directrices europeas y americanas en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH
tratamiento. 163164 Sin embargo, una clara evidencia de que falta para confirmar que este enfoque
recomiendan el inicio del TAR en / VHB pacientes coinfectados con VIH independientemente del
es beneficioso para la mayoría de los pacientes infectados crónicamente HDV. Incluso después
recuento de células CD4 debido al aumento del riesgo de progresión de la fibrosis, cirrosis y
de 96 semanas de pegIFN un terapia, solo o en combinación con TDF, 24 semanas recaídas
carcinoma hepatocelular. 157158
post-terapia ocurrió in36-39% de la patientswith respuesta en el tratamiento. 165
Todas las personas con / HBV co-infección por VIH deben recibir ART incluyendo ya sea TDF o
TAF, que tiene actividad antiviral contra el VIH y HBV. Detener TDF- o TAF-que contiene ART
La probabilidad de que la respuesta a largo plazo a pegIFN un se puede estimar en cierta
debe evitarse en personas con / HBV co-infección por VIH debido al alto riesgo de graves ares
medida por HDV ARN y la cinética de HBsAg en las semanas 12 y 24. 164,166-169 Sin embargo,
hepatitis fl y descompensación siguientes HBV hepatitis reactivación. La toxicidad del fármaco
parando pegIFN un prematuramente en esta etapa no se recomienda, si el tratamiento es bien
(renal, la densidad ósea, hígado) debe vigilarse estrechamente durante ART. ETV representa un
tolerado, como los valores predictivos negativos de estos marcadores no son muy fuertes, y las
tratamiento anti-HBV alternativa sin una fuerte actividad contra el VIH. 157 En la actualidad, los
respuestas tardías pueden ocurrir en pacientes con falta de respuesta temprana. Por otra parte,
datos limitada existe en el uso de TAF en / VHB pacientes co-infectados con VIH. En 72 VIH /
los estudios de seguimiento a largo plazo sugieren que un IFN un terapia basada per se puede
VHB co-infectados pacientes con una supresión estable de ADN de VIH y VHB, el cambio de
ser tomado como un factor independiente asociado con una menor probabilidad de progresión
ART de un TDF- a un régimen TAF-que contiene mantenido VIH y VHB supresión en [90% de de la enfermedad, y para desarrollar criterios de valoración clínicos. 162170
los pacientes, con mejorado eGFR y el hueso

Ni AN ni ribavirina mostraron efectos significativos sobre los niveles de ARN del HDV en
pacientes con infección por HDV. 1 Aunque es HDV

Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx 17

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Guías de Práctica Clínica
a menudo el virus predominante en esta co-infección, una considerable actividad fluctuante de De los 327 pacientes tratados con terapia de DAA, 124 tenían evidencia de anti-HBc con
HDV y VHB o ambos virus, incluyendo el predominio alterna se puede ver durante la historia ninguno experimentar ninguna secuela clínica o virológica. 179

natural de esta co-infección crónica. 1 Se recomienda el tratamiento NA para aquellos pacientes


con siendo los niveles de ADN HBV persistentemente por encima

La hepatitis aguda B
2.000 UI / ml, y podrían considerarse con el fin de bloquear la replicación del VHB residual en recomendaciones
aquellos con enfermedad hepática avanzada. En pacientes con enfermedad hepática
descompensada, pegIFN un no debe ser usado y estos pacientes deben ser evaluados para un
trasplante de hígado. NA debe considerd en todos los pacientes con enfermedad Más del 95% de los adultos con hepatitis aguda por VHB no requieren tratamiento
descompensada si el ADN HBV es detectable. específico, porque van a recuperarse completamente de forma espontánea (Nivel
de evidencia II-2, grado de recomendación 1).

pacientes infectados por el VHC co


Sólo los pacientes con grave aguda de la hepatitis B, caracterizadas por
recomendaciones
coagulopatía o curso prolongado, deben ser tratados con NA y considerados para
el trasplante de hígado (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1).

El tratamiento de HCV con antivirales de acción directa (Daas) puede causar la


reactivación de HBV. Los pacientes ful llenado los criterios estándar para el
tratamiento de HBV deben recibir tratamiento NA (Nivel de evidencia II, grado de
recomendación 1). En pacientes con hepatitis B aguda, evitando el riesgo de insuficiencia hepática aguda o
subaguda es el principal objetivo del tratamiento. La mejora de la calidad de vida mediante la
reducción de los síntomas asociados con la enfermedad, así como reducir el riesgo de
pacientes con HBsAg positivo se someten a terapia DAA deben ser considerados
cronicidad puede ser también considerados como objetivos relevantes del tratamiento. Como se
para concomitante NA profilaxis hasta la semana 12 después de la DAA, y
indica en el curso natural de la enfermedad, la infección por VHB aguda se recuperará
vigilados estrechamente (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 2). incluyendo clínicamente y virológicamente seroconversión a anti-HBs sin terapia antiviral en más
HBsAg-negativos, anti-HBc pacientes positivos sometidos a DAA deben ser de 95% de los adultos. Una manifestación de la enfermedad potencialmente potencialmente
monitorizados y se ensayaron para la reactivación del VHB en caso de elevación mortales es severa o fulminantes hepatitis aguda B. Características de grave aguda de la
de ALT (Nivel de evidencia II, grado de recomendación 1). hepatitis B son coagulopatía (la mayoría de los estudios de fi nido esto como internacional razón
normalizada [INR] [1,5), o un curso prolongado ( es decir, síntomas persistentes o marcada
ictericia para [4 semanas), o signos de insuficiencia hepática aguda. 107180 Aunque los ensayos
controlados aleatorios se carece, varios estudios de cohortes indican que la terapia antiviral
temprano con AN altamente potentes puede evitar la progresión a la insuficiencia hepática
aguda y, posteriormente, el trasplante de hígado o la mortalidad. 107181 Este efecto, sin embargo,
En los pacientes con infección crónica por HBV, HCV co-infección acelera progresión de la
no se observa si la terapia antiviral se inicia tarde en el curso de grave aguda de la hepatitis B
enfermedad del hígado y aumenta el riesgo de HCC. 1171172 Por lo tanto, todos los pacientes
en pacientes con insuficiencia hepática aguda ya manifestado y encefalopatía hepática
crónicos de VHB deben ser examinados para el VHC, así como para otros virus bourne sangre. 1171173
avanzada. 182 Los datos apoyan el uso de TDF, ETV o incluso LAM. Uno solo centro análisis
retrospectivo de Hong Kong informó de una mayor mortalidad a corto plazo en pacientes con
exacerbación aguda de la hepatitis B crónica (no primaria infección de hepatitis B) tras el
Con el advenimiento de terapia eficaz DAA, la absorción de la terapia antiviral para VHC
tratamiento con ETV comparación con los controles históricos tratados con LAM. 183 serie grande
está aumentando rápidamente. las tasas de respuesta virológica sostenida para el VHC en el
VHB y los pacientes co-infectados con VHC son comparables con las de los pacientes caso, sin embargo, el apoyo que TDF, ETV o LAM pueden utilizarse con seguridad en la

monoinfectados VHC. 173 hepatitis aguda grave B. 181184 En principio, TAF debe ser también eficaz en este entorno, pero
no hay datos disponibles en la actualidad son el uso de TAF en la hepatitis aguda grave
Existe un riesgo potencial de reactivación del VHB durante el tratamiento DAAs o después de la
eliminación del VHC. Debe tenerse en cuenta que la mayoría de los pacientes con / VHB
co-infección por el VHC y la enfermedad avanzada deben estar en terapia eficaz NA. Tras una
serie de informes de casos, la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos ha
emitido una advertencia sobre el riesgo de reactivación del VHB en algunos pacientes tratados
con DAAs para el VHC. Se identi fi cada 24 casos de reactivación del VHB en pacientes
coinfectados con VHC / VHB tratados con DAAs durante un período de 31 meses a partir de
B. El uso de glucocorticoides en agudo severo hepatitis B se apoya en estudios mayores, pero
noviembre 2013 a julio
estos estudios en la mayoría de los casos no incluye medicamentos antivirales actuales. 185 El
tratamiento de la insuficiencia hepática aguda y la indicación para el trasplante de hígado se
2016. 174-177 Datos más recientes confirma el riesgo de reactivación del VHB asociada con la
discute en detalle en las GPC EASL separadas. 151180 NA tratamiento temprano no aumenta el
terapia DAA. En una publicación, de 103 pacientes con evidencia de exposición previa a VHB se
riesgo de cronicidad 181186 ; de hecho, los datos de observación de una cohorte multicéntrico
somete a terapia DAA (HBsAgnegative, anti-HBc positivo), ninguno experimentado reactivación. 178
incluso indican los tipos reducidos de cronicidad, si el tratamiento NA se inició dentro de las 8
En otra publicación, 3 de cada 10 pacientes con estado HBsAg-positivas demostraron fi
semanas de la presentación de la hepatitis B aguda en el genotipo A los individuos infectados. 187
reactivación significativa con dos eventos clínicos significativos fi.

18 Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx

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Revista Journal of Hepatology
Niños las personas de la práctica o el estudio de la cirugía, odontología, medicina, salud o campos
recomendaciones afines. 192 Sin embargo, las lesiones percutáneas sufridos por el personal de salud durante
ciertos procedimientos quirúrgicos, obstétricos y dentales proporcionan una vía potencial de
transmisión del VHB a los pacientes, así como proveedores. 193 Por lo tanto, los profesionales
En los niños, el curso de la enfermedad es generalmente leve, y la mayoría de los sanitarios pueden requerir terapia antiviral, incluso si lo hacen fi ll no cumplir las indicaciones
niños no cumplen con las indicaciones del tratamiento estándar. Así, típicas para el tratamiento, para reducir la transmisión directa de exposición durante los
tratamiento debe ser procedimientos propensos a los pacientes. Políticas para trabajadores de la salud con HBsAg
considerados con (Nivel de evidencia II-3, grado de recomendación 1) precaución. positivo varían según los países. No hay ensayos clínicos prospectivos están disponibles para
demostrar la e fi cacia del tratamiento antiviral para la prevención de la transmisión por
trabajadores de la salud, pero no se han reportado las transmisiones de HBV de trabajadores de
En los niños o adolescentes que cumplen con los criterios de tratamiento, ETV,
la salud a los pacientes, si el trabajador de la salud tiene niveles en suero de ADN del VHB por
TDF, TAF, y pegIFN un se puede utilizar en esta población (Nivel de evidencia II-2,
debajo de 200 UI / ml. Así, los trabajadores de la salud, incluyendo cirujanos, ginecólogos y
grado de recomendación 2).
dentistas, que son HBsAg-positiva con HBV DNA [200 UI / ml pueden ser tratados con un
potente NA ( es decir, ETV, TDF, TAF) para reducir los niveles de ADN del VHB idealmente a
indetectable o al menos a \ 200 UI / ml (CDC recomendación: \ 1000 UI / ml; recomendación en
infección por VHB crónica sigue un curso asintomático en la mayoría de los niños, pero el muchos países:
riesgo de por vida de signi fi cativas complicaciones clínicas no es despreciable. Desde la
Organización Mundial de la Salud recomienda la vacunación contra VHB mundial, la incidencia
de VHB en niños ha disminuido en todo el mundo. 190 Problemas en los alrededores de la
caracterización de la fase de la infección crónica por VHB, y las indicaciones para el tratamiento,
\ 2000 IU / ml) antes de reanudar procedimientos propensas exposición. 193
existen en la población pediátrica, así, agravado por una exigencia mejorado para la seguridad,
Monitoreo para el cumplimiento y e fi cacia de los cirujanos que practican se requiere. Los
y por lo tanto la extrapolación de las estrategias de adulto puede ser poco útil. indicaciones de
trabajadores sanitarios que realizan exposición procedimientos propensas que no están en
tratamiento deben ser cuidadosamente evaluados, 1 y otras comorbilidades, como la enfermedad
tratamiento antiviral podría ser más frecuentemente volvieron a ensayar, especialmente si se
de hígado graso no alcohólico considerados. En general, se justifica un enfoque conservador.
prueban en torno al umbral de ADN del VHB, debido a las fluctuaciones en la viremia. 194 La
Un examen conjunto EASL-ESPHAGN proporciona una revisión detallada pertinente. 188189
seguridad a largo plazo, e fi cacia, las complicaciones y las implicaciones económicas de tal
política son desconocidos.

convencional IFN un, LAM, ADV, ETV y TDF han sido evaluados para cacia seguridad y e fi El embarazo
en los niños, que fueron comparables a los adultos. 1189 En un estudio incluyendo adolescentes
recomendaciones
de 12 a \ 18 años de edad con hepatitis crónica por VHB HBeAg positivo y negativo, 72
semanas de TDF en comparación con placebo logran significativamente mayores tasas de
respuesta virológica (ADN del VHB \ 400 copias / ml: 89% vs. 0%, pag\ 0,001) y normalización de
La detección de HBsAg en el primer trimestre del embarazo es muy recomendable
ALT (74% vs. 31%,
(Nivel de evidencia 1, grado de recomendación 1).

pag\ 0,001), pero igualmente bajas tasas de aclaramiento HBeAg. TDF demostrado ser seguro y
ningún paciente desarrolló resistencia. Otro estudio reciente con ETV en adolescentes En una mujer en edad fértil sin fibrosis avanzada que planea un embarazo en un

confirmado ninguna mejora en las tasas de seroconversión de HBeAg en los casos con niveles futuro próximo, puede ser prudente retrasar el tratamiento hasta que el niño nace

normales de ALT (\ 30 UI / (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 2). Las mujeres embarazadas
ml). 188190191 ETV también ha sido estudiado en niños entre las edades de 2-12. 245 con CHB y avanzada fibrosis o cirrosis, el tratamiento con TDF se recomienda

(Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1). En las mujeres embarazadas

que ya están en la terapia de NA, TDF debe continuarse mientras ETV u otro NA
trabajadores de la salud deben cambiar a TDF (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1). En
recomendaciones
todas las mujeres embarazadas con altos niveles de ADN del VHB ([200,000 IU /

ml) o los niveles de HBsAg [4 log 10 UI / ml, la profilaxis antiviral con TDF debe

comenzar en la semana 24-28 de la gestación y continuar durante hasta 12


infección por el VHB sí sola no debe descalificar a las personas infectadas a partir
semanas después del parto (Nivel de evidencia 1, grado de recomendación 1).
de la práctica o el estudio de la cirugía, odontología, medicina, o campos afines de
la salud (Nivel de evidencia III, grado de recomendación 1).

Los trabajadores sanitarios que realizan procedimientos propensas de exposición con


el ADN del VHB en suero [200 UI / ml pueden ser tratados con NA para reducir el
riesgo de transmisión (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 2).

La lactancia materna no está contraindicada en mujeres no tratadas con HBsAg


positivo o el tratamiento basado en TDF o la profilaxis (Nivel de evidencia III, grado
de recomendación 2).

De acuerdo con las recomendaciones del Centro de Control de Enfermedades (CDC), la


infección por VHB sí sola no debe descalificar infectada

Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx 19

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Guías de Práctica Clínica
La planificación familiar siempre debe ser discutido con las mujeres en edad fértil antes de Los pacientes sometidos a tratamiento inmunosupresor o quimioterapia
iniciar el tratamiento del VHB. La mujer debe ser informada sobre los datos de seguridad de los recomendaciones
medicamentos contra el VHB sobre un posible embarazo.

pegIFN un está contraindicado durante el embarazo. No hay estudios adecuados y bien Todos los candidatos para la quimioterapia y la terapia inmunosupresora deben ser
controlados de LAM, ADV y ETV en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción se han probados para marcadores del VHB antes de la inmunosupresión (Nivel de
realizado en animales y en humanos con TDF y TBV y reveló ninguna evidencia de daño al feto evidencia I, grado de recomendación 1).
debido a estos fármacos. 1 Entre los dos últimos agentes, TDF debe ser preferido, ya que tiene
una mejor resistencia per fi l y más extensos datos de seguridad en mujeres embarazadas
Todos los pacientes HBsAg-positivas deben recibir ETV o TDF o TAF como
positivas de VHB. 1,195-197
tratamiento o profilaxis (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1).

HBsAg-negativo, anti-HBc sujetos positivos debe recibir anti-HBV profilaxis si están

en alto riesgo de reactivación del VHB (Nivel de evidencia II-2, grado de


En una mujer en edad fértil sin fibrosis avanzada que planea un embarazo en un futuro
próximo, puede ser prudente retrasar el tratamiento hasta que el niño nace. En una mujer en recomendación 1).

edad fértil con fibrosis avanzada o cirrosis que se compromete para un '' embarazo planeado ''
en el futuro, pegIFN un La terapia puede ser juzgado ya que se da durante un tiempo finito.
Debe tenerse en cuenta que se requiere un método anticonceptivo eficaz durante pegIFN un terapia.
Si pegIFN un no es posible o ha fracasado, el tratamiento con TDF tiene que ser iniciado y
mantenido incluso durante un embarazo futuro.
En los pacientes HBsAg-positivo y HBsAg-negativo, anti-HBc positivos que reciben
quimioterapia o terapia inmunosupresora, incluyendo los nuevos modificadores de respuesta
biológica establecidos y emergentes, el riesgo de reactivación del VHB puede ser alto, sobre
Si los pacientes femeninos se convierten inesperadamente embarazadas durante el tratamiento todo si rituximab se administra solo o en combinación con esteroides . 1
del VHB, las indicaciones de tratamiento deben ser reevaluados. Las mismas indicaciones de
tratamiento se aplican a las mujeres que son diagnosticadas primera CHB tener durante el embarazo.
El riesgo de reactivación del VHB puede ser clasificada como alta ([10%), moderada (1-10%) o
Los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis deben de fi nitivamente siguen siendo tratadas, pero el
bajo (\ 1%). 52202 Por lo tanto, todos los candidatos para la quimioterapia y la terapia
agente de tratamiento deben ser TDF.
inmunosupresora deben ser examinados para HBsAg, anti-HBs y anti-HBc antes del tratamiento
inmunosupresión.
La prevención de la transmisión perinatal del VHB, que se considera que se produce
principalmente en el parto, y hace que la mayoría de la infección crónica por VHB se basa en la
Se recomienda la vacunación de pacientes seronegativos VHB. Las dosis más altas o
combinación de HBIG y la vacunación dado dentro de las 12 h del nacimiento. Esta profilaxis vacuna reforzado pueden ser necesarios para lograr anti-HBs respuesta en pacientes
reduce la tasa de transmisión perinatal de [90% a \ 10%. 1 HBIG y fracasos de la vacuna se inmunocomprometidos. 1107
producen casi exclusivamente en mujeres HBeAg positivo con altos niveles de ADN del VHB
([200,000 IU / ml) y / o nivel de HBsAg por encima de 4-4,5 registro 10 UI / ml. 197-200 la profilaxis
pacientes con HBsAg positivo. Todos los candidatos HBsAg positivo para la quimioterapia y la
de NA podría ser también útil en las pocas mujeres HBeAg negativo con altos niveles de
terapia inmunosupresora deben ser remitidas con urgencia a un especialista para su posterior
viremia, pero niveles normales de ALT. 197-200 Estas madres deben ser informados de que la
evaluación y el diagnóstico de la fase de la infección por el VHB. Todos estos pacientes deben
utilización de una NA para reducir sus niveles de viremia aumentan la eficacia de HBIG y la
comenzar potente NA como tratamiento o como profilaxis.
vacunación. LAM, TBV o profilaxis TDF se ha utilizado en esta configuración durante el último
trimestre del embarazo. De ellos, TDF es el agente preferido debido a sus características
Los pacientes con hepatitis B crónica deben ser tratados con ETV, TDF o TAF, de manera
mencionadas anteriormente. En un estudio aleatorizado en mujeres HBsAg-positivas
similar a los pacientes inmunocompetentes. Monitoreo y reglas de parada para NAS son los
embarazadas con altos niveles de ADN del VHB ([200,000 IU / ml), la tasa de transmisión de
mismos con los pacientes inmunocompetentes.
madre a HBV niño en semanas post-parto 28 fue del 0% en los tratados con TDF frente al 7%
en el grupo de control placebo análisis por protocolo que tiene una seguridad similar per fi l. 197 Si
En contraste, el tratamiento óptimo de los pacientes con infección crónica por HBV, pero sin
la terapia NA se da como la profilaxis, es decir, sólo para la prevención de la transmisión
hepatitis crónica, sigue siendo controvertido. La administración profiláctica de LAM se ha
perinatal, su duración no está bien definido (parando en la entrega o dentro de los primeros 3
demostrado que reduce el riesgo de reactivación del VHB y de la morbilidad y la mortalidad
meses después del parto). La ventaja potencial de detenerse en la entrega hay interferencia en
asociadas, 1 pero un riesgo residual de reactivación del VHB permanece aproximadamente en
la lactancia. Además, TDF mejorado elevaciones de ALT maternas que pueden ocurrir durante
10% de los pacientes crónicos de VHB con baja viremia (ADN HBV \ 2000 IU / ml) y en una
el embarazo o poco después de la entrega en las madres no tratadas. 201
mayor proporción de aquellos con niveles de viremia más altas. Dado que los estudios recientes
sugieren que la ETV o TDF se pueden utilizar con éxito en este tipo de pacientes, 203 la profilaxis
con ETV, TDF, TAF se recomienda en este contexto. La profilaxis debe continuar durante al
menos 12 meses (18 meses para los regímenes basados ​en rituximab) después del cese del
tratamiento inmunosupresor y descontinuado sólo si la enfermedad subyacente está bajo la
remisión. pruebas de función hepática y el ADN HBV deben ser probados cada 3 a 6 meses
durante la profilaxis y durante al menos 12 meses después de la retirada NA como una gran
proporción de reactivaciones del VHB se desarrolla después de la interrupción NA. 204-208
La seguridad de la terapia NA durante la lactancia es incierto. HBsAg puede ser detectado
en la leche materna, pero la lactancia materna no puede ser considerada una contraindicación en
las madres con HBsAg positivo. En las mujeres tratadas con TDF, las concentraciones de
tenofovir en la leche materna se han reportado pero su biodisponibilidad oral es limitada y por lo
tanto, los niños están expuestos sólo a pequeñas concentraciones.

20 Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Revista Journal of Hepatology
HBsAg negativo, anti-HBc positivos sujetos. El riesgo de reactivación del VHB en este grupo pacientes tivas deben ser vacunados, preferentemente con una vacuna reforzada. 214215
varía ampliamente de acuerdo con la virológica pro fi le, enfermedad subyacente y el tipo y
duración del régimen inmunosupresor. Estos sujetos pueden ser probados para el ADN del VHB Todos los pacientes con HBsAg positivo deben ser remitidos a un especialista para su
en suero antes de la inmunosupresión. Si viremia, que deben ser tratados de manera similar a posterior evaluación y el diagnóstico de la fase de la infección por el VHB.
los pacientes con HBsAg positivo.

En el grupo de alto riesgo ([10%), incluyendo sujetos positivos anti-HBc que necesitan ser Los pacientes en diálisis. Los pacientes con infección crónica por VHB, pero no la hepatitis B
tratados con rituximab en la configuración oncohematológicos o los sometidos a trasplante de crónica deben ser controlados, ya que no hay una fuerte evidencia para sugerir que tienen
células madre, se recomienda la profilaxis antiviral. La profilaxis debe continuar durante al andmortality increasedmordibity. 1 Por el contrario, todos los pacientes con HBeAg positivo o
menos 18 meses después de suspender la inmunosupresión y la vigilancia debe continuar -negativa hepatitis B crónica deben recibir una NA, como la estrategia de tratamiento preferida,
durante al menos 12 meses después de la retirada profilaxis. LAM puede ser utilizado con independientemente del programa de trasplante. 204216217 ETV se recomienda para pacientes no
seguridad en este entorno aunque se han descrito algunos casos de exacerbación VHB debido
tratados previamente NA, 218 TAF podría ser utilizado tanto para NA NA ingenuo y experimentó
a la resistencia LAM. 209-211 La profilaxis con ETV o TDF o TAF se puede también considerar en
pacientes / resistentes pero los estudios aún están en curso. 74,76 Todas las dosis de AN deben
pacientes HBsAg-negativo, anti-HBc positivos recibieron regímenes altamente
ajustarse de acuerdo con los valores de EGFR en pacientes con eGFR \ 50 ml / min (ver
inmunosupresores de duración extendida. 212213
paquetes de inserción), excepto para TAF que no requiere ajuste de la dosis si eGFR es [15 ml /
min. pegIFN un podría también ser utilizado en pacientes seleccionados. Dado que la diálisis
puede reducir los niveles de ALT, se debe tener cuidado de utilizar este marcador para evaluar
indicaciones de tratamiento.
En HBsAg-negativo, anti-HBc sujetos positivos con moderada (\ 10%) o bajo (\ 1%) el
riesgo de reactivación del VHB, la terapia preventiva, no profilaxis, se recomienda generalmente. 204205
El evento principal virológica en estos pacientes anti-HBc positivos es HBsAg reaparición HBsAg-negativo, anti-HBc sujetos positivos no requieren tratamiento ni profilaxis pero debe
(seroreversion), constantemente asociado con hepatitis fl son; por la detección del ADN del VHB controlarse para marcadores del VHB.
converse conduce a seroreversion y hepatitis en sólo el 50% de los casos. 211 El tratamiento
preventivo se basa en el seguimiento de HBsAg y / o el ADN del VHB cada 1-3 meses durante y
después de la inmunosupresión, y comenzando ETV, TDF o tratamiento TAF en el caso de ADN
receptores de trasplante renal. Todos los pacientes HBsAg-positivas deben recibir anti-HBV
del VHB detectable o seroreversion HBsAg. Como HBsAg serorreversión puede conducir a una profilaxis o el tratamiento con un NA. 1204216217
hepatitis grave, incluso mortal, aguda, NA debe iniciarse tan pronto como sea posible,
ETV es la opción preferida para los pacientes no tratados previamente NA. TDF debe evitarse
independientemente de los niveles de ALT. Para entornos clínicos seleccionados, que se debido a problemas de seguridad renales y puede ser considerado solamente para pacientes con
caracteriza por la larga duración de la inmunosupresión, el cumplimiento limita a la supervisión o resistencia NA si TAF no está disponible. 74,76,79

el riesgo desconocido de la reactivación viral para los nuevos productos biológicos, profilaxis
TAF podría ser una buena opción de tratamiento para los pacientes no tratados previamente NA
universales, en lugar de la terapia preventiva, se recomienda.
y resistentes, aunque su e fi cacia y la seguridad en este entorno son actualmente desconocidos.
Aunque varios estudios han utilizado mecanismos de palanca en el pasado, este medicamento
no se recomienda debido al alto riesgo de resistencia. NA profilaxis y el tratamiento debe
continuarse a largo plazo. terapia de NA a largo plazo se ha demostrado reducir las
complicaciones hepáticas y mejorar la supervivencia. pegIFN un está contraindicada debido al
riesgo de rechazo.
Diálisis y el trasplante renal
recomendaciones La función renal debe monitorizarse cuidadosamente durante el tratamiento con un NAS. 79 deterioro
inesperado de la función renal durante la terapia de NA puede requerir un cambio de tratamiento
o adaptación de la dosis. La hipertensión arterial y la diabetes mellitus se deben controlar de
Todos los receptores de diálisis y trasplante renal deben ser examinados para manera óptima en receptores de trasplante renal.
marcadores del VHB (nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1).

HBsAg negativo, los receptores de trasplante renal anti-HBc positivo no requieren profilaxis
o tratamiento. Se recomienda el control de HBsAg para identificar los pocos casos de HBsAg
los pacientes en diálisis con HBsAg positivo que requieren tratamiento deben
serorreversión en el que ETV o TAF debe iniciarse de inmediato, independientemente de los
recibir ETV o TAF (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación 1).
niveles de ALT.

Todos los receptores de trasplante renal HBsAg-positivas deben recibir ETV o TAF

como profilaxis o el tratamiento (Nivel de evidencia II-2, grado de recomendación Las manifestaciones extrahepáticas
1). HBsAg-negativo, anti-HBc sujetos positivos deben ser monitorizados para la recomendaciones
infección por VHB después del trasplante renal (Nivel de evidencia III, grado de

recomendación 1).
Los pacientes con infección por el VHB replicativa y manifestaciones

extrahepáticas deben recibir tratamiento antiviral con NA (Nivel de evidencia II-2,

grado de recomendación 1). pegIFN un no debe administrarse en pacientes con


VHB sigue siendo frecuente en los pacientes de diálisis y trasplante renal y puede causar manifestaciones relacionadas con la inmunidad extrahepáticos (Nivel de evidencia

signi fi morbilidad y mortalidad no puede. 1 Todos los pacientes de diálisis y trasplante renal deben III, grado de recomendación 1).

ser examinados para marcadores del VHB. Aunque la capacidad de respuesta de la vacuna se
deteriora, seronega- VHB

Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx 21

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Guías de Práctica Clínica
VHB manifestaciones extrahepáticas relacionados incluyen vasculitis, manifestaciones también se utiliza para monitorizar NA o pegIFN un tratamientos a base de la predicción y
cutáneas (púrpura), poliarteritis nodosa, artralgias, neuropatía periférica y glomerulonefritis. terapéutica e fi cacia incluyendo el riesgo de recaída después de dejar de NAS. 232-234 La
crioglobulinemias mixtas, factor reumatoide positivo o en los marcadores inflamatorios (factores mayoría de estos estudios fueron realizados en Japón, y se carece de grandes estudios de
del complemento C3 / C4, proteína, velocidad de sedimentación de la sangre C-reactiva) se correlación derivados de pacientes de raza blanca. Por lo tanto, se esperan más estudios que
pueden encontrar en estos pacientes. pacientes HBsAg-positivas con manifestaciones proporciona una clara evidencia de una superioridad de este marcador para la toma de
extrahepáticas y la replicación del VHB activo pueden responder a la terapia antiviral. pegIFN un decisiones clínicas sobre biomarcadores VHB establecidos como HBsAg y HBV ADN
puede empeorar algunos inmunes mediadas por manifestaciones extrahepáticas y no debe ser cuantificación.
administrado en pacientes infectados por HBV con manifestaciones extrahepáticas relacionadas
con la inmunidad. Aunque los estudios controlados de la terapia antiviral en esta configuración Circulantes ARN de HBV fue primero descrito en 1996 en el suero de pacientes infectados
se carece de informes de casos sugieren que el uso de NA es seguro y eficaz. 61219 La por VHB y más tarde como un potencial nuevo marcador para la terapia NA monitoreo. ARN de
plasmaféresis, corticosteroides y potencialmente otros fármacos inmunosupresores durante la HBV puede ser liberado en el suero en forma de viriones de ARN que contiene pregenómico

fase inicial puede ser útil además de la terapia de NA en casos especiales. envoltura, 235

pero la caracterización completa de estos ARN circulante está en curso. Debido a su fuerte
correlación con cccDNA intrahepática, suero ARN de HBV es un marcador interesante estudiar
cccDNA la actividad transcripcional. 235-237 Una fuerte correlación entre la dinámica de ARN de
HBV en suero cuantitativa y la pérdida de HBeAg tanto en NA y pegIFN un pacientes tratados
(AASLD abstractos) 246 recientemente se demostró mediante el uso de un nuevo rápida catión
amplificador de ADNc extremos con reacción en cadena de la polimerasa (RACE-PCR). 238 ARN
Nuevos biomarcadores de la infección por el VHB
de HBV cuantificación podría ser también útil en la predicción de rebote viral después de la
interrupción de NAS. 235 Cabe exploró, además, si la prueba simultánea de diferentes replicativa,
cccDNA viral es la forma genómica clave que es responsable de la persistencia de la infección y
los biomarcadores de HBV de transcripción y traducción permitirá una mejor definición del
fue demostrado que persisten en el hígado de los pacientes infectados, incluso después de la
individuo '' actividad”de la infección HBV crónica ayudar a predecir mejor los resultados del
terapia NA a largo plazo e incluso después de la pérdida de HBsAg y la seroconversión. 220221 La
tratamiento a largo plazo.
regulación de la piscina intrahepática del cccDNA implica varios factores que incluyen la
dinámica de la infección en el hígado y la respuesta inmune antiviral intrahepática. 222 Además, la
actividad transcripcional cccDNA está controlado por la regulación epigenética fi ne que puede
implicar factores virales y del huésped. 13223 Además de la necesidad de ensayos normalizados,
la principal limitación de los estudios ADNccc es el requisito de la biopsia hepática; Se están
evaluando así biomarcadores sustitutas (ver abajo). Es de destacar que no todas las las opciones de tratamiento futuras
transcripciones se expresan a partir cccDNA, pero también se pueden expresar a partir de
secuencias virales integradas en el genoma del huésped. la replicación del genoma viral no se Futuras opciones de tratamiento para el VHB
puede producir a partir de estos integrantes, pero puede ocurrir expresión HBsAg ya sea desde
el gen de la envoltura en cccDNA y / o en integrantes virales, de explicar al menos en parte por Muchos programas de investigación en curso para desarrollar nuevos conceptos de tratamiento que
qué cuanti fi cación de HBsAg no es un biomarcador perfecto para cccDNA intrahepática. 224 Quanti se centran en la liquidación de HBsAg en una fi cativa proporción considerable de pacientes, con el
fi cación de los niveles de ADNccc y su actividad transcripcional será importante en ensayos principio objetivos de: i) suspender el tratamiento sin riesgo de recaída virológica y no hay riesgo de
clínicos que evalúan nuevos conceptos de tratamiento para curar la infección por VHB. progresión de la enfermedad hepática y, ii ) para reducir aún más el riesgo de carcinoma
hepatocelular.
Se han propuesto varias de fi niciones de curación al cabo de varios talleres
internacionales. 239 Una verdadera cura puede no ser factible porque el ADN HBV se integra en
el genoma del huésped. Además, entre las personas que se recuperaron de la hepatitis B
aguda, cccDNA viral puede aún ser detectada en el hígado explicar la reactivación de la
antígeno relacionado con núcleo-Hepatitis B (HBcrAg) es un biomarcador compuesto que replicación del VHB cuando estas personas 'recuperados' son profundamente
comprende varios antígenos expresados ​a partir del gen precore / core: HBcAg, HBeAg, y la inmunodeprimidos. La capacidad de VHB 'cura' en las primeras etapas de la enfermedad
proteína precursora prec22. 225 Las proteínas HBcrAg asociado también pueden ser detectados hepática en teoría tener un mayor impacto en la reducción del riesgo de HCC.
en la circulación de los viriones de la hepatitis B (partículas de Dane), así como en partículas de
Dane negativas de ADN de VHB que contienen la kDa proteína precore 22 y superior a
partículas de Dane por 100 veces, y probablemente también en viriones que contienen ARN Las nuevas opciones de tratamiento bajo evaluación clínica pre-clínica y principios se
pregenómico. 226 El marcador no se solapa con HBsAg cuantificación, y en contraste con HBsAg, pueden clasificar en antivirales directos y agentes inmunoterapéuticos.
HBcrAg cuantificación podría no ser influido por la traducción de las secuencias virales
integradas. Por lo tanto, HBcrAg cuantificación puede proporcionar información adicional sobre antivirales de acción directa incluyen inhibidores de la entrada del VHB, drogas destinadas a
la actividad de traducción de la infección por el VHB más allá de HBsAg cuantificación. Cómo la destrucción cccDNA o el silenciamiento, los enfoques de orientación transcripciones virales por
utilizar mejor este nuevo ensayo en el manejo de los pacientes con infección crónica por VHB es siRNA o oligonucleótidos anti-sentido, los moduladores de ensamblaje de la nucleocápside,
todavía un tema de debate. Se ha demostrado que los niveles HBcrAg suero pueden volver en enfoques para disminuir la liberación de HBsAg en el suero. Esta lista no pretende ser exhaustiva
parte reflejan la cantidad de ADN intrahepática y cccDNA en hepatocitos especialmente en tantos objetivos virales están siendo examinados para el descubrimiento de fármacos. los
pacientes HBeAg positivo. 227228 También podría ser útil al definir la fase de la infección crónica ensayos clínicos de la primera fase están en curso para varios de estos agentes. 239240

por VHB, especialmente en pacientes HBenegative, así como para predecir el riesgo de HCC a
largo plazo. 227,229-231 Algunos estudios sugieren que este biomarcador puede ser

Se han sugerido varios mecanismos objetivo potencial para la modulación inmune para
generar o restaurar HBV respuestas inmunes fi cas en conjunción con profunda inhibición de la
replicación del HBV y la producción de HBsAg para alcanzar control inmunológico. 239240 Actualmente
se están evaluando diversos enfoques

22 Diario de Hepatología 2017 vol. xxx j xxx-xxx

Por favor citar este artículo en prensa como: Asociación Europea para el Estudio del Hígado. 2017 Guías de Práctica Clínica de la EASL sobre el manejo de la infección por virus de la hepatitis B. J Hepatol
(2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
Revista Journal of Hepatology
en ensayos clínicos para restaurar la inmunidad innata en pacientes con HBC. Entre ellos, los El conflicto de intereses
receptores de tipo Toll 7 (TLR7) agonistas han sido las estrategias más exploradas, pero otros
que restauran IFN un la capacidad de respuesta o de otras vías innatas antivirales están bajo Kosh Agarwal: Asesor / profesor: Abbvie, Astellas, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb,
investigación. La falta de una respuesta mediada por células T en HBV crónica se debe en parte Gilead, GlaxoSmithKline, Intercepción, Janssen, Merck Sharp & Dohme, Novartis; ayudas a la
a la expresión de los receptores de co-inhibidora y por la expresión de citoquinas investigación: desde Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Roche.
inmunosupresoras. terapias recientes cancerosas se han indicado el potencial de los inhibidores
de punto de control para restaurar la inmunidad adaptativa anti-tumor. Se han obtenido Thomas Berg: Apoyo a la investigación de Abbvie, Roche, BMS, Gilead, Novartis, Merck /
resultados interesantes para HBV en modelos animales y en ex vivo Los estudios en seres MSD, Interceptar, Janssen, Novartis,
humanos. Las principales preocupaciones de este enfoque son la inducción potencial de ares Sequana médico, y P fi zer; asesorado, de oradores y participó en las juntas asesoras de
hepatitis fl incontrolados y autoinmunidad. Varias vacunas terapéuticas han sido evaluadas con Abbvie, Alexion, Bayer, Boehringer Ingelheim, BMS, Gilead, GSK, Intercepción, Janssen, MSD /
un éxito limitado, pero las nuevas formulaciones de vacunas están bajo evaluación clínica. 239240 Merck, Merz, Novartis, Secuana médica y Roche.

María Buti: asesor / profesor de Abbvie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb,


Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp & Dohme, Novatis; ayudas a la investigación /
ensayos clínicos de Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck Sharp & Dohme.
probablemente serán necesarias combinaciones de terapia antiviral de orientación múltiples
pasos en el ciclo de vida de HBV que suprimen la replicación viral y la producción de antígeno Harry Janssen: Las subvenciones de Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Innogenetics,
viral y la terapia inmunomoduladora a restablecer la respuesta inmune a VHB para lograr el Janssen, MedImmune, Merck, Novartis, Roche; Consultor para Abbvie, Arbutus, Benitec,
objetivo de un HBV 'cura'. Bristol-Myers Squibb, Primavera del Banco Pharma, Gilead, GSK, Ionis Pharmaceuticals,
Janssen, MedImmune, Merck, Novartis, Roche.
Dado el esfuerzo de descubrimiento de fármacos centrada y un potencial de una futura
estrategia de 'curar', es importante ser consciente, al considerar la actual gestión clínica de los Pietro Lampertico: asesor y la oficina de altavoz para Gilead, Roche, BMS, GSK, MSD,
pacientes con HBC, de la evolución potencial de la terapia de VHB. Los pacientes que están punta de flecha, Alnylam.
dispuestos a participar y / o están en fases de la enfermedad que no son elegibles para la George Papatheodoridis: asesor / profesor de Abbvie, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers
terapia dentro de las directrices actuales pueden ser considerados para participar en el ensayo Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Roche; ayudas a la
clínico. investigación / ensayos clínicos de Abbvie, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Janssen, Merck Sharp
& Dohme, Novo Nordisc, Regulus, Roche; consultor de Roche; Consejo de Administración de
Seguridad de Datos de Gilead.

Futuras opciones de tratamiento para HDV


Frank Tacke: asesor / profesor de Abbvie, Boehringer, BristolMyers Squibb, Gilead, Merck
Sharp & Dohme, Falk, Intercepción, Tobira, Galápagos, Silence Therapeutics; becas de
En la actualidad, los pacientes co-infectados por HBV y HDV han de ser tratados con pegIFN a. La investigación de Tobira, Galápagos y NOXXON.
tasa de éxito de estos tratamientos es baja. Varios candidatos están siendo evaluados en
ensayos clínicos principalmente en combinación con pegIFN un y / o NA incluyendo inhibidores Fabien Zoulim: asesor y / o ayudas a la investigación para / desde Arbutus, Asamblea,
de la entrada HBV / HDV (Myrcludex-B), 241242 fármacos inhibidores de la liberación de HBsAg
Contravir, Gilead, Janssen, Roche, Sano fi,
(polímeros de ácidos nucleicos), 243 y los inhibidores de la prenilación del antígeno HDV grande. 244240
Transgén.
Siempre que sea posible, la inscripción en estos nuevos ensayos clínicos se debe considerar, ya
sea como un rescate de pegIFN un fracaso o para mejorar la tasa de éxito del tratamiento en
Expresiones de gratitud
pacientes no tratados previamente.

Nos gustaría agradecer a los revisores de esta guía de práctica clínica por su tiempo y la
revisión crítica: Junta de Gobierno EASL, Maurizia Brunetto, Henry Chan, Markus Cornberg.

problemas no resueltos y las necesidades insatisfechas


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