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Acta Farm.

Bonaerense 7 ( 3 ) :1 8 7 - 9 4 (1988) Actualizaciones


Recibido el 27 de setiembre de 1988

La nueva Farmacoterapia Inorgánica. VIII.


Compuestos de Litio en Tratamientos Psiquiátricos.
ENRIQUE J. BARAN
Departamento de Química, Facultad de Ciencias Exactas,
Universidad Nacional de La Plata, calles 47 y 115, La Plata 1900, Argentina

RESUMEN. Se presenta una breve síntesis de la aplicación de preparados a base de


litio, en el tratamiento de psicosis maníaco-depresivas. Asismismo, se discuten los
aspectos esenciales de la química y bioquímica del litio, los requerimientos de un
preparado ideal de litio, algunos aspectos prácticos de las terapias basadas en estos
compuestos y las características de los preparados actualmente disponibles en el
mercado. Finalmente, se hacen también algunos comentarios sobre la toxicidad y
efectos colaterales asociados a estos tratamientos así como acerca de los posibles
mecanismos de acción de estos preparados.
SUMMARY. "The New Inorganic Pharmacotherapy. VIII. Lithium Compounds
in Psychiatric Treatments". A short review on the applications of lithium prepara-
tions in the treatment of manic-depressive psychosis is presented. Some essential
aspects of the chemistry and biochemistry of lithium, the requirernents of an ideal
lithium preparation, practica1 aspects of the lithium-based therapies and the charac-
teristics of the available preparations are also discussed. Some comments on the
toxicity and possible side-effects originated in these treatments as well as on possi-
ble rnechanisms of action of these preparations are also made.

Diversos compuestos de litio se han veni- ción sedante de ciertos Lromuros minerales
d o usando en medicina desde hace más de y la particularmente efectiva actividad del
120 años. Se los comenzó a utilizar en el LiBr, volvió por un tiempo a dirigir la aten-
tratamiento de gota y de ciertas enfermeda- ción hacia ese metal aunque posteriormente
des reumáticas, luego de haberse demostra- se asoció esa actividad sólo con el anión' .
d o que el urato de litio era la sal más solu- Alrededor de 1930 se reconoció que era
ble del ácido úrico. La detección de la pre- beneficioso para pacientes con problemas
sencia d e litio en diversas aguas y baños ter- cardiacos o de hipertensióii arterial, reducir
males de Europa, considerados como cura- drásticamente el consunio de cloruro de so-
tivos, llevó a asociar a este elemento con la dio. La .mayor desventaja de esta propuesta
eficacia de este tipo de tratamientos que era, lógicamente, el poco gusto de las comi-
tuvieron gran auge hacia fines del siglo pa- das preparadas con exclusión de sal. Debido
sado. Asimismo, el descubrimiento de la ac- a ello se iniciaron ensayos y pruebas en bús-
PALABRAS CLAVE: Farmacoterapia; Compuestos de litio; Tratamientos psiquiátricos; Psicosis
maníacodepresivas.
KEY WOKDS: Pharmacotherapy; Lithium compounds; Psychiatric treatments; Manicdepressive
psychosís.

ISSN 0326-2383
Baran, E.J.

queda de sustitutos apropiados para el sazo- sometidos a criticas y a opiniones muy en-
narniento de las comidas. Se encontró que contradas' .
soluciones de cloruro de litio, a veces con En la actualidad, los compuestos de litio
pequeños agregados de ácido cítrico y10 io- no se utilizan ya en el tratamiento de cua-
duro de potasio, cumplían muy bien con dros maníacos agudos, dado que los tran-
esta necesidad. Después de breves ensayos quilizantes modernos basados en la fenotia-
varios de estos preparados fueron liberados zina, tienen una acción más rápida y son
al mercado en los EE.UU. de Norteamérica, menos tóxicos. De todas formas los trata-
hacia fines de la década de 1940. Su uso, mientos basados en el litio siguen ocupando
sin control ni restricciones, provocó nume- un lugar preeminente en la práctica psiquiá-
rosas muertes por intoxicación con litio y trica, sobre todo en los tratamientos pre-
generó un gran pánico en millares de pa- ventivos o profilácticos de episodios recu-
cientes'. Se sabe actualmente, que precisa- rrentes de manías depresivas1.
mente los pacientes con problemas cardio-
vasculares constituyen un grupo de riesgo
particularmente propenso a la intoxicación ASPECTOS QUIMICOS Y BIOQUIMICQS
con litio' . El mencionado pánico y su pro- DEL LITIO
longación a través del tiempo tuvo un efec- El litio es el elemento metálico más livia-
t o largamente negativo en la historia subse- no del sistema periódico. Como elemento
cuente del litio y sus aplicaciones farrnaco- del primer período corto su química tiene
lógicas. algunas características que lo diferencian
Por la misma época, J.F.J. Cade, un psi- claramente del resto de sus congéneres, los
quiatra australiano, completaba sus prime- elementos alcalinos3 . incluso, en muchos
ros estudios sobre el tratamiento de manías aspectos, su química p a r d a bastante serne-
depresivas mediante el empleo de sales de janza con la de algunos elementos alsalino-
litio. Estos estudios, lamentablemente, fue- térreos.
ron publicados en una revista de circulación Debido a su pequeño tamaño y alto po-
muy limitada2 y por lo tanto tardaron en der polarizante (medido por la relación car-
difundirse y en ser reconocidos en todo su ga/radio) el litio presenta un carácter cova-
valor y trascendencia. lente mayor que el resto de los metales al-
No obstante, el trabajo fue conocido por calinos. Su tamaño pequeño, empero, pro-
un reducido grupo de especialistas británi- duce restricciones estéricas que también
cos, quienes comenzaron a encarar estudios condicionan su comportamiento físico y
sistemáticos en torno a-este tipo de trata- químico, sobre todo en compuestos sóli-
mientos, los que mostraron una notable efi- dos. En solución, su alto poder polarizarite
cacia en relación a diversos desórdenes psí- genera una esfera de hidratación relativa-
quicos. Y a partir de estos trabajos, que al- mente grande, cuyo tamaño es incierto, co
canzaron difusión hacia fines de la década mo consecuencia de lo cual las soluciones
de 1950, estas terapias quedaron definitiva- que lo contienen se apartar1 frecuentemente
mente establecidas' . y en forma marcada, del comportaniiento
Sin embargo, la discusión en torno a la ideal. Como sucede con el resto de sus con-
acción de compuestos de litio y a la verda- géneres, también el litio presenta una quí-
dera efectividad de los mismos continuó mica de coordinación relativamente modes-
durante bastante tiempo más y aún hoy di- ta aunque su alto poder polarizante hace
versos aspectos de estos tratamientos están prever una mayor afinidad por ligandos con
Acta Farmacéutica Bonaerense - Vol. 7. NO 3 - Año 1988

oxígeno que la que muestra el resto de los mismo suele distraerse o tornarse agresivo,
metales alcalinos. En años recientes, se ha con facilidad.
obtenido interesante información acerca de En lo concerniente al paciente, la parte
complejos de estos metales con un tipo más traumática de la enfermedad es, obvia-
muy particular de ligandos, denominados mente, el periodo depresivo. La manía sue-
criptandos4, algunos de los cuales pueden le ser muy agradable y, en sujetos inteligen-
ser considerados tambidn como cxcelentes tes y motivados, este período puede ser
"modelos" para el estudio del transporte de muy fructifero, productivo y creativo.
iones alcalinos en sistemas biológicoss*
- 6 . Existe una clara diferencia entre las psi-
El Li+ permea rápidamente las membra- cosis maníaco-depresivas y las esquizofre-
nas celulares y es por lo tanto potencial- nias. En el segundo caso, es muy difícil ob-
mente apto para afectar un gran número de tener buen contacto emocional con el pa-
procesos bioquimicos a diferentes niveles ciente mientras que en el primero es relati-
del organismo. Es conocido el hecho de que vamente fácil establecer comunicación aun-
puede afectar fuertemente a un gran núme- que sus comentarios e historias suelen ser
ro de enzimas, entre otras a las vinculadas frecuentemente gandiosas e improbables.
al ciclo glicolítico, a las asociadas a las sín- Se suelen reconocer tres tipos de desór-
tesis del DNA y el RNA así como a las vin- denes afectivos periódicos. El tipo dipolar
culadas a neurotransmisores. También pare- presenta tanto depresión como manía, el ti-
ce capaz de afectar a las ATP-asas así como po unipolar o recurrente presenta sólo de-
al AMP cíclico. Algunos
- autores consideran presiones. Un tercer tipo lo constituyen los
también que el litio puede interactuar con desórdenes esquizo-afectivos, que afectan
procesos que dependen de magnesio, y aún especialmente el estado de ánimo.
de calcio.
Recientemente, se ha sugerido
- también
que el litio podría ser un elemento-traza
esencial7* , como parecerían confirmarlo USO CLINICO DE COMPUESTOS DE LITIO
algunas experiencias con animales de labo- Como ya quedó dicho, los compuestos
ratorio. de litio se utilizan preferentemente en tra-
tamientos preventivos y, por lo tanto, de-
ben ser administrados regularmente y por
PSICOSIS MANIACO-DEPRESIVAS períodos relativamente prolongados de
Las psicosis maníaco-depresivas se carac- tiempo. Se los considera especialmente
terizan por la aparición de episodios recu- efectivos en el tratamiento del tipo de de-
rrentes de depresión entre los cuales se in- sorden bipolar. Más recientemente se ha su-
tercalan períodos de mania. Estos desórde- gerido también su uso en el tratamiento de
nes ocurren más frecuentemente en muje- desórdenes emocionales en niños y adoles-
res que en hombres y , predominantemente, centes,.en patologías agresivas, en el llama-
después de la menopausia. La depresión es- d o síndrome de tensión pre-menstrual y en
tá caracterizada por falta de energía, lenti- casos de alcoholismo y drogadicción1 .
tud en el pensamiento y el habla, disminu- Asimismo, han sido reportados algunos
ción de la autoestima y frecuentes deseos usos en tratamientos no-psiquiátricos, en-
de suicidio. En contraste, durante la fase tre otros, los siguientes: desórdenes de mo-
maníaca, el paciente se torna hiperactivo, vilidad, torticolis-espasmoidea, hiperquine-
habla rápidamente y se siente contento, asi- sis L-dopa inducida en el Parkinsonismo,
Baran, E.J.

cáncer de tiroides e hipertiroidismo, proble- REQUERIMIENTOS ESENCIALES DE LOS


mas de secreción de la hormona antidiuré- PREPARADOS DE LITIO
tica, jaquecas, casos de vómitos ciclicos, en- En años recientes los tratamientos basa-
fermedad de Maniere, etc.' dos en compuestos de litio han alcanzado
amplia difusión y, si bien no existen esta-
dísticas totalmente fehacientes, está total-
mente claro que estos tratamientos han de-
ASPECTOS PRACTICOS DE LAS TERAPIAS jado de ser una rareza para convertirse en
BASADAS EN COMPUESTOS DE LITIO un tema de vastas implicancias sociales y
Los tratamientos con sales de litio son, aún económicas. Datos recientes establecen
por naturaleza, sumamente prolongados. que, por ejemplo, en algunos países euro-
Debido a los peligros de intoxicación, es peos como Gran Bretaña, Dinamarca, Ho-
usual iniciar las terapias con incrementos landa y Suecia, uno de cada 2.000 habitan-
muy graduales de las dosis utilizadas, acom- tes está recibiendo en la actualidad trata-
pañadas por frecuentes determinaciones del miento profiláctico con sales de litiog l o .
nivel de litio en suero, hasta encontrar una De todas maneras hay que enfatizar es-
dosis que estabilice el estado de ánimo del pecialmente el hecho de que n o existen to-
sujeto dentro de limites normales. En mu- davía estudios experimentales realmente
chos pacientes una dosis de carbonato de li- exhaustivos y concluyentes que permitan
tio entre 1 y 2 g/dia permite alcanzar un comparar con exactitud la eficacia relativa
"estado estacionario" satisfactorio1 . De to- de diferentes compuestos de litio y se supo-
das maneras, existen variaciones individua- ne -sin mayor fundamento- que dado que
les muy importantes, asociadas con el peso el principio activo es en todos los casos el
y tamaño del paciente, asi como del funcio- mismo (el catión Li+) los efectos de todas
namiento del riñón. Debido a que el litio se sus sales deben ser, esencialmente equiva-
elimina totalmente en el ultrafiltrado pjo- lentes1' .
merular, pacientes con función renal dismi- Sin embargo, diferentes preparaciones
nuida (p. ej. personas mayores) requieren de litio difieren en término de los proble-
dosis diarias mucho más bajas, del orden de mas asociados con su aplicación y, even-
los 400 mg de carbonato dé litio, para man- tualmente, en sus costos, problema este ú1-
tener el nivel terapdutico, dado que en estas timo que no es trivial dada la magnitud que
condiciones la vida media normal de 18-20 han alcanzado estos tratamientos y la larga
horas aumenta hasta alca-nzar 36 horas por duración de los mismos.
disminución del aclaramiento renal. Por El primer punto que debe evaluarse al es-
otra parte, es tambidn usual que pacientes tudiar las características de un determinado
jóvenes suelen requerir dosis mucho más compuesto de litio, son los problemas de
elevadas. toxicidad y los posibles efectos colaterales
De todas formas, el tratamiento requiere indeseables.
controles bastante continuados del nivel de La incidencia de los efectos colaterales y
litio así como control periódico de la fun- los peligros de intoxicación se relacionan
ción renal y tiroidea, y de los niveles de con los niveles absolutos de litio en suero y
urea y creatinina. De esta manera se puede con las fluctuaciones de estos niveles1' . Da-
llegar a mantener la dosis mínima efectiva do que el Li+ se absorbe y excreta muy rá-
y se reducen los riesgos de intoxicación y pidamente, no es fácil mantener un nivel
efectos colaterales indeseables1 . constante del mismo en los tejidos. Así por
Acta Farmacéutica Bonaerense - Vol. 7, N O 3 - Año 1988

ejemplo, su nivel en suero tiende a incre- nidos en la 19a edición de la Farmacopea


mentarse abruptamente inmediatamente de los EE.UU. de Norteamérica. De todas
después de una administración y luego de- formas, sigue latente la discusión de si re-
clina, también, muy rápidamente. El pico sulta más adecuada la administración de
máximo puede acercarse fácilmente al nivel una dosis diaria única de una formulación
de toxicidad mientras que la caída subsi- de cesión-retardada o dos o tres dosis pe-
guiente suele reducir la concentración a zo- queñas de una preparación convencional1
nas por debajo de los niveles terapéuticos Algunos criterios adicionales de selección
efectivos" . Estos picos y fluctuaciones han sido presentados y discutidos crítica-
pueden generar severos efectos colaterales y mente en una publicación reciente".
problemas de toxicidad.
Todas las preparaciones actualmente dis-
ponibles producen necesariamente este co- COMPUESTOS DE LITIO ACTUALMENTE
mentado incremento y subsecuente dismi- DISPONIBLES EN EL MERCADO
nución de concentración de litio sérico, sin En la Tabla 1 se presentan todos los
embargo, varias de ellas han sido formula- compuestos de litio actualmente disponi-
das de manera tal que las pendientes de las bles en el mercado, información tomada de
curvas de nivel varían en uno o varios as- ref.lo. Resulta dificil asegurar que todas
pectos: las velocidades de absorción puden ellas sigan siendo comercializadas en forma
ser reducidas, llevando a un pico más bajo; continuada. Algunas preparaciones han
el pico mismo puede ser demorado; la caí- cambiado sus nombres a travis del tiempo.
da del nivel puede retardarse, etc." . Los nombres que aparecen en la Tabla 1
Asimismo, puede esperarse que la ma- eran válidos en 1 9 8 0 . La mayoría de las
yoria de los efectos colaterales puedan preparaciones se presentan en fornia de ta-
minimizarse si se logra mantener niveles bletas o cápsulas. Existen, asimismo, unas
terapéuticos, así como evitar los picos tóxi- pocas preparaciones líquidas, destinadas
cos y los cambios bruscos de concentra- esencialmente a pacientes con dificulta-
ción. des para ingerir las otras formas farmacéu-
De la misma manera, una preparación ticas.
que sólo debe ser tomada una o dos veces al La Tabla 1 muestra, asimismo, que los
día, y resulte suficiente para mantener nive- contenidos de litio varían entre 4 y 12 mi-
les óptimos será preferida frente a otras que limoles, por tableta o cápsula. Es iniportan-
requieran una ingesta más frecuente. te tener en cuenta estas diferencias de con-
De todas maneras no resulta fácil estable- centración ya que ellas han ocasionado no
cer con certeza absoluta, cuál o cuáles de pocos problemas a pacientes que cambian
los compuestos usuales de litio cumplen indiscriminadamente una preparación por
con todas las condiciones enumeradas. otra sin tener en cuenta ese factor. Consi-
Dado que las sales de litio no son paten- derando el contenido en litio (expresado en
tables, algunas compañías farmacéuticas milimoles), la concen trac~órrde diferentes
han introducido formulaciones de cesión- preparaciones puede ser directamente coni-
retardada, con las que aparentemente pue- parada.
den evitarse los picos de concentración an- La información presentada en la Tabla 1
tes mencionados. Los standards para estas es no-evaluativa y , es obvio, que la calidad
formulaciones de cesión-retardada se hacen de los preparados puede ser bastante varia-
en tests de disolución, tales como los defi- ble.
Buan, E.J.

Nombre Origen Sal de litio Tipo mg de sal rnmol. Li


Camcolit Norgine, Gr. Bret. carbonato C 250 y 400 6.8 y 10.8
Carbolith ICN, Canadá carbonato C 300 8.1
Carbolitium Lab. JSA, Brasil carbonato C 300 8.1
Carbopax Lafi, Brasil carbonato C 300 8.1
Carbopax AP Lafi, Brasil carbonato cR 300 8.1
Cetoglution Ariston, Argentina carbonato C 300 8.1
Demalit Leiras, Finlandia citrato C 763 8.1
Eskaiith Smith, Kline & French, USA carbonato C 300 8.1
Hy pnorex Delalande, R. Fed. Alem. carbonato cR 400 10.8
Licarbium Rekah, Israel carbonato C 300 8.1
Limas Taisho, Japón carbonato cR 200 5.4
Litarex Dumex, Dinamarca citrato cR 564 6.0
Lithane Dome, USA carbonato C 300 8.1
Lithane P f ~ e rCanadá
, carbonato C 300 8.1
Litheum Vaidecasas, México carbonato C 300 8.1
Lithicarb Protea, Australia carbonato C 250 6.8
Lithiofor Vifor, Suiza sulfato cR 660 12.0
Lithionit-Duretter Astra, Suecia sulfato cR 330 6.0
Lithium Abic, Israel carbonato C 300 8.1
Lithium-Aspartat Kohler, Rep. Fed. Alem. aspartato C 5O0 3.2
Lithium Carbonas Brocades, Holanda carbonato C 200 5.4
Lithium Carbonate PhilipcRoxane, USA carbonato C 300 8.1
Lithium Carbonicum-Polfa Polfa, Polonia carbonato C 250 6.8
Lithium Carbonicum-Spofa Spofa, Checoslova uia carbonato C 300 8.1
Lithium Duriles Astra, Rep. Fcd. Aem. sulfato cR 330 6.0
Lithium Negroni Negroni, Italia glutamato (mono) C 600 3.9
Lithium Phasal Pharmax, Gr. Bret. carbonato cR 300 8.1
Lithium-Scharffenberg Scharffenberg, RDA carbonato C 300 8.1
Lithizine Cana harm, Canadá carbonato C 150 y 300 4.0 y 8.1
Lithocarb
Lithonate
E
Merc ,India
Roweu, USA
carbonato
carbonato
C
C
150
300
4.0
8.1
Lithonate S Roweu, USA citrato L 75215 mí 8.01 5 m1
Lithotabs Rowell, USA carbonato C 300 8.1
Lithuril Cochard, Bélgica carbonato C 250 6.8
Litin Yuroglu, Turquía carbonato C 300 8.1
Lithium Carbonate ACO ACO, Suecia carbonato C 300 8.1
Lithium Carbonate D AK DAK, Dinamarca carbonato C 300 8.1
Lithium Carbonate NAF NAF, Noruega carbonato C 300 8.1
Litocarb Inst. Sanitas, Perú carbonato C 300 8.1
Litoduron Orion, Finlandia carbonato cR 400 10.8
Manialith Muk & Neil, Australia carbonato C 250 6.8
Maniprex Wolfs, Bélgica carbonato C 250 6.8
Micaiite ? ,URSS cabonato cR ? ?
Milithin Minerva, Grecia carbonato C 300 8.1
Neurolepsin Kwidza, Austria carbonato C 300 8.1
Neurolith Labcatal, Francia gluconato L 10015ml 5.015ml
Pfi-Lithium Pfipharmees, USA carbonato C 300 8.1
Plenur Lasa, España carbonato cR 400 10.8
Priadel Delalande, Gr. Bret. carbonato cR 400 10.8
Quilonorm PenicilinGes.Daulesberg. RFA acetato C 536 8.1
Quinolon retard PenicilinGes.Daulesberg, RFA carbonato cR 450 12.2
Théralite Théraplix, Francia carbonato C 250 6.8
Tabla 1. Preparados de litio disponibles en el mercado (de ref.10).
Tipo de preparados: C: Convencional; cR: Cesión retardada; L: Líquido
Acta Farmacéutica Bonaerense - Vol. 7, No 3 - Año 1988

EFECTOS COLATERALES Y TOXICIDAD existen realmente todavfa evidencias con-


Efectos colaterales menores son comunes cluyentes que la sustenten razonablemente.
en el comienzo de todos los tratamientos Otra teoría en boga sugiere que el litio
con sales de litio, aunque generalmente de- puede actuar como inhibidor de diferentes
saparecen al cabo de unas pocas semanas. hormonas y, en especial de algunas relacio-
El efecto más usual, suele ser un ligero tem- nadas a la formación del AMP-cíclico. Es
blor de las manos, a largos plazos suele ob- claro que este tipo de inhibiciones podrían
servarse hipotiroidismo. Algunos síntomas llegar a controlar las fases maníacas, aun-
que a menudo preanuncian toxicidad son que no existen tampoco estudios clínicos
vómitos y diarreas frecuentes, temblor per- convincentes que permitan confirmar esta
manente de las manos, vértigo y cansancio hipótesis con alguna seguridad.
así como algunas dificultades en el habla. Finalmente, cabe consignar también que
Si la intoxicación no es tratada, los efectos existen estudios acerca de la interferencia
terminan localizándose esencialmente en el del litio en el metabolismo de los neuro-
sistema nervioso central, llegando en casos transniisores centrales, en especial la nore-
extremos a producir estado de coma y, fi- pinefrina, dado que en los estados manía-
nalmente, la muerte1 . Los tratamientos que cos se observa un incremento en la veloci-
deben seguirse en casos de intoxicación dad de recambio de esta monoamina y con-
aguda consisten en suprimir la medicación secuentemente de los niveles de sus meta-
y someter al sujeto a la hemodiálisis, aun- bolitos valorados en orina. Ambos se redu-
que la misma debe realizarse por períodos cen cuando la s i n t ~ m a t o l o ~se
í acorrige con
muy largos de tiempo. los tratamientos descriptos. Se ha sugerido
la posibilidad de que la presencia de litio
disminuya la liberación de norepinefri-
MECANISMOS DE ACCION DEL LITIO na14*'' o bien que exacerbe su principal
No se conoce todavia un mecanismo que mecanismo de inactivación fisiológica es de-
permita explicar razonablemente la acción cir la recaptación del neurotransmisor por
del litio aunque en el transcurso de los Últi- la terminal nerviosa sinipática. Esta última
mos años se han formulado diversas hipóte- posibilidad pudo corroborarse claramente
sis al respecto5>13. Dado que el litio es ca- ya que la cocaína, que se opone a esta re-
paz de atravesar rápidamente todas las mem- captación, inhibe los efectos antimaníacos
branas, tiene la posibilidad de llegar fácil- de las sales de litio.
mente a varios sitios importantes de con-
trol. Desde un punto de vista muy general,
es también posible que el Li+ pueda inter- AGRADECIMIENTOS. El autor es miembro de la
ferir, como ya se dijo, con diversos aspec- Carrera del Investigador Científico del CONICET,
tos del metabolismo del Na, K, Mg o Ca. La al que agradece su constante y permanente apoyo.
bien conocida relación en diagonal entre Li Una parte de la búsqueda bibliográfica necesaria
y Mg3 sugiere que la competencia entre es- para preparar este manuscrito se realizó en la Fa-
cultad de Medicina de la Universidad de Gottingen
tos elementos debería considerarse como (RFA) durante una estadía del autor como becario
prioritaria en cualquier mecanismo que se de la Fundación "Alexander von Humboldt", ins-
formule. Si bien esta hipótesis es muy atrac- titución a la que también agradece sinceramente
tiva desde el punto de vista químico, no por su apoyo.
Baran, E.J.

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