Odontología UV

Metabolismo Normal y patológico

Prueba
Rosario Navia

REPARACIÓN Y FACTORES DE CRECIMIENTO ASOCIADOS

Hoy hablaremos de un concepto denominado “reparación” el cual puede ser una regeneración o una
reparación por cicatriz. Se habla de regeneración cuando el tejido es sustituido por un tejido igual al
original, por ejemplo, los lóbulos hepáticos. En el caso de la reparación por cicatriz, la parte que fue
lesionada se repara por un tejido fibroso, una fibrosis. Por ejemplo, en algunas lesiones periapicales
o en cicatrices de piel cuando son muy extensas.

Estos tipos de reparación dependen principalmente de tres factores:

1. Remanente del tejido dañado: Por lo tanto, el hígado se puede recuperar si es que está más del
50% del hígado remanente.
2. Células endoteliales vasculares presentes en el lugar: Necesitamos que haya vascularización para
llevar factores de crecimiento y células, para que el tejido vaya siendo regenerado o reparado. Si
tenemos un área extensa de necrosis y no hay vascularización, no se va a reparar.
3. Presencia de fibroblastos: Encargados de producir las fibras colágenas y elastina permitiendo
poder reparar el tejido.

Como tenemos aquí, un lóbulo hepático que ha sufrido dos

diferentes daños. En este primer caso, han sido dañadas
exclusivamente las células, los hepatocitos. Puede ser a través de
una necrosis, por lo tanto, tendremos una proliferación de células
residuales de los hepatocitos para que se regenere el hígado. Esto
último es estimulado por factores de crecimiento propios, que
son liberados por las células endoteliales y por las mismas células
de hepatocitos remanentes.

En el otro caso, tenemos un daño tanto a las células como al

estroma o matriz, estructura que se encarga de dar la
arquitectura del tejido. Si nosotros perdemos la matriz o el
estroma, el tejido no se va a poder regenerar de ninguna manera,
por lo tanto, vamos a tener una reparación cicatricial ya que se va
a ver una deposición de tejido conectivo, van a proliferar células
residuales, pero la matriz va a ser desorganizada, y al tener una
matriz desorganizada vamos a tener una cicatrización.

Lo importante aquí es tener en claro los tipos de reparación y la

presencia e importancia de los factores de crecimiento
secretados por células inflamatorias, endoteliales, fibroblastos,
células remanentes, macrófagos.

Todas las células son capaces de generar factores de crecimiento.

PROLIFERACIÓN CELULA R

Existen dos tipos de proliferación celular, una fisiológica y una patológica. Acá tenemos una
población de células basales, que en los epitelios se mantienen en el estrato basal. Estas van a
proliferar, se van a diferenciar a queratinocitos (en este caso) o van a morir. Todo esto también es
dirigido a través de factores de crecimiento.

Las células basales o del estrato basal, son las que mantienen, por ejemplo, el grosor del epitelio y el
número de la población, por lo tanto, si tenemos un exceso de estímulo, va a haber un crecimiento y
necesitamos una diferenciación para, por ejemplo, protegernos. Si tenemos en el reborde alveolar
una prótesis removible, la cual está permanentemente pegándole a la mucosa, necesitaremos una
mucosa un poquito más gruesa, este estímulo va a hacer que las células basales se diferencien en
queratinocitos, ya que estos (o la queratina) van a otorgar más resistencia a ese contacto permanente
con el reborde.

En el caso de que este recibiendo un estímulo carcinogénico, esto va a proliferar y se va a crear una
hiperplasia del tejido, que puede derivar a una neoplasia. Y si no son necesarias, en el caso de que el
estímulo sea normal, van a ir a apoptosis. Todo esto ocurre para mantener un equilibrio en el número
de células que el epitelio requiere.

Todos los tejidos tienen células madres, en el epitelio también hay. Ojo que no todas las células
basales son madres. Por lo tanto, para entender todo esto, es necesario repasar el ciclo celular.

CICLO CELULAR

Es una secuencia de eventos representada por un

ciclo que controlan la duplicación del ADN y mitosis
Las fases están separadas en: G1, S, G0 y G2.
También hay distintos mecanismos de control o
“check-points”.

En G1 la célula se prepara para duplicar su ADN. Si

hay una mutación, se frena el ciclo para reparar el
ADN para luego ir a la duplicación. Si el ADN está
en toda su extensión sin ninguna mutación, va a
pasar a la fase S donde se sintetiza ADN. Luego
pasa a G2 donde la célula se prepara sintetizando proteínas para la mitosis, del citoesqueleto. Luego
pasa un nuevo check-point para asegurarse de que la duplicación haya sido correcta, para que todas
las proteínas que necesite la célula estén correctas y, en definitiva, ocurre la mitosis.

Entonces, en el primer check-point se revisa que no haya ocurrido ninguna mutación en el ADN, en
el segundo check-point se cerciora que estén las proteínas para la mitosis y que el ADN se haya
duplicado correctamente. En todas estas fases pueden ocurrir errores, por eso están regulados.
Hay moléculas encargadas de regular y reparar el ADN. Las células que están dañadas se eliminan por
apoptosis.

Por lo tanto, si nosotros entendemos eso, también cuando hay una herida, cualquier trauma, que
requiera una cicatrización, van a haber células que van a ser dañadas en su ADN y también irán a
apoptosis, algunas mueren directo, mueren por necrosis, algunas también pueden morir por
apoptosis.

Todo el ciclo es regulado por unas moléculas llamadas ciclinas que forman complejos unidos con unas
quinasas que son dependientes de ciclinas. Los factores de crecimiento son los que permiten la
relación de estas ciclinas. Si tenemos alteraciones en estas quinasas dependientes de ciclinas,
también son observadas más tarde en neoplasias. Y finalmente, esto es el ciclo celular para que lo
repasen.

En G0 la célula esta en un estado quiescente, tranquilo, cumpliendo su función propiamente tal. Hay
células cuya fase G0 es extensa, como es el caso de los miocitos estriados y las neuronas. Y hay otras
cuya fase G0 es corta, como es el caso de los queratinocitos los cuales vuelven a G1 y se duplican.

También los hepatocitos son células de estados quiescentes “intermedios” ya que cuando es
necesario vuelven a G1 y posteriormente empiezan el ciclo celular, se preparan para duplicar el ADN,
se revisa el ADN, si está correcto y están las proteínas necesarias para duplicarlo, polimerasas, etc. va
a pasar a la fase S donde duplica el ADN, luego a G2 en donde sintetiza proteínas para la mitosis,
principalmente del citoesqueleto y otras proteínas. Y hay un nuevo chek-point en fase G2-M
encargado de revisar si el ADN duplicado se duplicó correctamente y si están todas las proteínas para
la mitosis. Luego ocurre la mitosis y la célula se divide. En el cáncer, la célula a pesar de tener
mutaciones pasa por los check points y se duplica una y otra vez, o puede ocurrir que se sintetizan
más proteínas de mitosis y en lugar de dividirse en dos células, se dividen en tres, cuatro o más.

TIPOS DE TEJIDO

De esta manera y de acuerdo a la proliferación, vamos a tener tejidos lábiles, estables y permanentes
de acuerdo a su capacidad de devolverse de G0 a G1.

 Tejidos lábiles: Están continuamente en división y su maduración es desde stem cells, como, por
ejemplo: células hematopoyéticas, epitelio de superficie (queratinocitos en piel y mucosas),
epitelio ductal de órganos exocrinos (glándulas salivales, páncreas), epitelio columnar del tracto
gastrointestinal y uterino y el epitelio transicional del tracto urinario, que es un epitelio
pseudoestratificado. Estas células están en permanente división ya que requieren recambio.

Las células malignas se comportan de esta manera, requiere recambio, por lo tanto, los
tratamientos antineoplásicos van a tratar a las células que están en permanente recambio y por
eso además de atacar a las células malignas cuando no son tratamiento blanco “target” o muy
específicos, atacaran otros tipos de células y tendremos ulceras en piel, mucosas o problemas
gástricos.
 Tejidos estables: Son células que se mantienen en G0 y tienen una actividad replicativa limitada,
proliferan en respuesta a un daño definido y su capacidad de regeneración es limitada a excepción
del hígado, el cual se considera como un tejido estable, pero que tiene capacidad de
regeneración, los otros tejidos no tienen capacidad de regeneración. Acá hablamos del
parénquima de la mayoría de los órganos solidos, como el hígado, páncreas, el cual no se
regenera, pero si tiene la capacidad de poder volver a proliferar, las células endoteliales,
fibroblastos y células musculares lisas.

 Tejidos permanentes: Células reconocidas como “con diferenciación terminal” y que no proliferan
en la vida post natal, sin embargo, hay algunos estudios en donde se ha encontrado que hay
posibilidad de que tejidos neurales pudieran replicarse, pero entendamos esto así ahora lo otro
es más complicado. Por lo tanto, la reparación resulta en la formación de una cicatriz, por eso es
por lo que tenemos infartos cardiacos y lo que se observa es una mancha amarilla en el corazón
en el músculo cardiaco porque se repara como una cicatriz, no como tejido muscular.

En este caso, caben la mayoría de las neuronas y células musculares cardiacas. El tejido muscular
esqueletal es reconocido como un tejido permanente, pero existen unas células que poseen
alguna actividad regenerativa y les daría mayor capacidad de proliferación. Pero, de todas
maneras, el tejido muscular estriado, el tejido muscular cardiaco y las neuronas son considerados
como tejidos permanentes. El tejido muscular liso sería un tejido estable.

Es importante reconocer el concepto de “stem cells” o células madres ya que las células maduras son
reemplazadas por la diferenciación de las stem cells, por eso es por lo que todos los tejidos tienen
que tener estás células.

La proliferación de estas células es la que mantiene el equilibrio de los tejidos y, en los tejidos
epiteliales (que es lo que nosotros estudiamos más) se encuentran en las capas basales de los tejidos
epiteliales.

Son caracterizadas por:

 Tener capacidad de auto renovación

 Replicación asimétrica: Al momento de dividirse, una célula se diferencia y la otra se mantiene
indiferenciada, por lo tanto, de esta manera se mantiene el equilibrio o una cantidad de células
indiferenciadas o stem cells, para que después en caso de ser necesario se vuelva a diferenciar
ya que si las dos se diferenciaran se perdería la capacidad de renovación.

Tenemos stems cells que son denominadas pluricelulares que se pueden transformar en cualquier
tejido, son aisladas de los embriones y las stem cells adultas que se pueden diferenciar en un tipo de
tejido, como las stem cells hematopoyéticas que se pueden diferenciar en cualquier célula
hematopoyética.
Hay un lugar rico de células madres ubicado en una estructura cuando ocurre la formación del diente,
llamada “papila apical”. Cuando se empieza a formar la raíz gracias a la vaina de Hertwig hay unas
partes que se llaman papila apical, que hace que la raíz siga creciendo. Cuando se sacan los terceros
molares en fase de no desarrollo en donde la raíz no está completa, en esa papila apical esta lleno de
células madres, que se pueden diferenciar en hueso, neurona, en distintos tejidos a partir de ella.
Recordando que hay tejidos mesenquimales que son lo que van a formar la pulpa y los derivados de
la cresta neural.

REPARACIÓN Y FACTORES DE CRECIMIENTO

Para poder desarrollarnos necesitamos que nuestras células proliferen y haya una permanente
secreción o liberación de factores de crecimiento. Además de los factores de crecimiento, las
hormonas y las citoquinas también estimulan la proliferación tisular. No solo hay una interacción
entre las células, sino que también hay con la MEC y las células mesenquimáticas.

La expansión de poblaciones celulares involucra un aumento en el tamaño celular (crecimiento),

división celular (mitosis) y protección de la apoptosis (Sobrevivencia), esto determina entonces un
equilibrio. Cuando este equilibrio se pierde, vamos a tener, por ejemplo, muchas células grandes que
no van a apoptosis y que se empiezan a dividir formando un tumor.

Los factores de crecimiento tienen un efecto pleiotrópico, ya que no solamente intervienen en el

crecimiento celular, sino que además estimulan la migración de las células de un lado a otro
dependiendo en donde son requeridas, la diferenciación celular, estimulan la contractibilidad celular
(que también ayuda a la migración) y estimulan la síntesis de proteínas necesarias para la
cicatrización. Entonces podemos decir que son esenciales para la reparación tisular, ya que estimulan
proliferación- migración – diferenciación de células basales- contractibilidad – síntesis de proteínas
necesarias. En el caso de que tengamos que reparar por una cicatriz porque el daño es muy grande,
ellos van a estimular la síntesis del colágeno.

Todos estos efectos se consiguen a través de la regulación de mecanismos genéticos. Un factor de

crecimiento como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-B) se une a un receptor que es
una proteína transmembrana que tiene una parte interna que traduce la señal, que en este caso el
receptor del TGF-B se asocia a un SMAD que es el traductor de señales, posteriormente éste al
fosforilarse manda un segundo mensajero, este viaja desde la superficie, pasando por el citoplasma
y llega al núcleo y estimula la transcripción.

Todos los factores de crecimiento actúan a través de este mecanismo, es decir, a través de segundos
mensajeros.

Hay factores de crecimiento que dependiendo de la concentración o necesidad pueden tener

funciones antagonistas, por lo tanto, son factores de crecimiento que en ciertas ocasiones son
capaces de detener el crecimiento.
FACTORES DE CRECIMIENTO

Los factores de crecimientos básicos para que conozcan son los siguientes:

 EGF (factor de crecimiento epitelial): Su objetivo es estimular la proliferación de los

queratinocitos.
 TGF- alfa (factor de crecimiento transformante alfa): Su función es similar al EGF y tiene mayor
cantidad de fuentes que lo producen.
 HGF (factor de crecimiento de los hepatocitos): Se encarga de la proliferación de hepatocitos,
células endoteliales, epiteliales, incrementa movilidad.
 VEGF: Fundamental para la angiogénesis y neo angiogénesis, es producido por las células
mesenquimales
 PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas): Tiene este nombre, pero no es producido
solamente por las plaquetas, también por macrófagos, células endoteliales. Posee una gran
cantidad de funciones, es uno de los factores de crecimiento principales que actúa en la
reparación. Si pensamos que hay una herida que atraviesa el epitelio y lega al conjuntivo,
prácticamente toda esa reparación del conjuntivo va a estar a cargo de este factor de crecimiento
y la parte epitelial de EGF. Son los principales, pero además necesitamos vasos sanguíneos, por
ejemplo.
 FGF- 1 y FGF- 2: Factores de crecimiento de los fibroblastos.
 TGF-b: (factor de crecimiento transformante beta) que tiene diversas funciones además de
mitogénicas, estimular síntesis, angiogénesis y todo eso.
 KGF (factor de crecimiento de queratinocitos): Es producido por los fibroblastos.
Nuevamente, repitiendo que los factores de crecimiento, las hormonas, las citoquinas, todos los
receptores y uniones a ligando extracelulares, es una mecanismo fundamental y común. Por lo tanto,
las principales vías de señalización intracelular inducidas por factores de crecimiento son similares a
receptores que reconocen ligandos extracelulares.

El ligando va a ligarse al receptor  unión a

sistemas de transducción de señales  segundo
mensajero  transcripción  estimula:
proliferación, síntesis de proteínas, citoquinas,
producción de factores de crecimiento,
moléculas de secreción, funciones celulares
propiamente tal, ya sean de motilidad, migración
o la apoptosis.

SISTEMAS DE SEÑALIZACIÓN

A modo de repaso tenemos que entender que los sistemas de

señalización pueden ser:

 Autocrina: la célula libera factores para ella misma, como las células
tumorales, por lo que una célula maligna puede crecer en ausencia
de factores de crecimiento.
 Paracrina: las señales pro-crecimiento son secretadas por una célula
adyacente.
 Endocrina: las células liberan al torrente sanguíneo y actúan en una
célula distante.

TROMBOSIS

¿Cuáles son los factores que inducen la trombosis?

 Lesión endotelial: Ante una lesión endotelial las

plaquetas se empiezan a pegar, adherir y agregar.
 Hipercoagulatividad: Está determinada por los
factores pro y anti trombóticos.
 Flujo sanguíneo anormal: si tenemos un flujo parejo,
no tenemos lesión endotelial. Pero si este flujo
sanguíneo se ve turbulento, podemos lesionar el
endotelio y posteriormente originar la generación de
trombos o las plaquetas se pueden adherir.
En la hipercoagulatividad tenemos una serie de estados
que pueden ser primarios/genéticos o secundarios/
adquiridos. No es necesario que sepan cada estado de
coagulatividad, simplemente que pueden haber
enfermedades que la llevan de forma genética, y
secundarias, como la inmovilización, pacientes que
llevan mucho tiempo recostados, IAM, fibrilación atrial,
daños tisulares, cáncer, en donde las células
cancerígenas viajan y también se les acoplan plaquetas y
pueden generar un trombo, prótesis de válvulas
cardiacas, coagulación intravascular diseminada donde
hay un desequilibrio aumentando los pro trombóticos y
disminuyendo los anti trombóticos, trombocitopenia
inducida por heparina y otras como el lupus. Estas son
las que tienen alto riesgo, hay otras que tienen bajo
riesgo como el consumo de anticonceptivos o
tabaquismo.

Los trombos se pueden desarrollar en cualquier sitio del sistema cardiovascular. Dependiendo del
tamaño van a ver a donde van a viajar. El principal alojamiento es en los pulmones. El tamaño y forma
depende del sitio y la causa.

Cuando se forma un trombo, este se forma pegado a un vaso sanguíneo. La parte más distal del
trombo se puede fracturar y viajar por el torrente sanguíneo, donde lo llamaremos “émbolo”. Una
tromboembolia es una formación de un trombo que luego viaja.

De acuerdo a esto podemos diferenciar trombos arteriales y venosos.

Trombos arteriales Trombos venosos

Origen Por un flujo turbulento o lesión Por estasis

endotelial

Crecimiento Dirección retrógrada Dirección del flujo sanguíneo

Velocidad de formación Rápida Lenta

Coloración Blancos (por plaquetas) Rojos (por eritrocitos)

Consecuencia Impiden la irrigación normal del tejido Acumulación retrógrada de la sangre

(puede provocar una hipoxia)

Ejemplo Infarto al miocardio Trombosis venosa profunda

La estasis es un flujo disminuido de sangre. Un paciente que tiene pérdida de la musculatura cardiaca,
de la contracción cardiaca, tendrá menos fuerza de contracción y la sangre no alcanza a volver, tiene
una mayor probabilidad de generar trombos a nivel de las piernas.

Ambos trombos tienen como consecuencia la acumulación de CO2, dado por el impedimento de la
irrigación del tejido o por la acumulación retrógrada de la sangre.

Para entender la trombosis venosa, sabemos que las

venas tienen válvulas y estas se van adaptando.
Entonces, en primer lugar, esto empieza a andar más
lento el flujo, a nivel de la válvula se empiezan a
acumular. Por eso es que la dirección es en dirección
del flujo. La porción distal del trombo va en dirección
del flujo, luego se fractura y se forma el émbolo y este
viaje y se va a alojar en el corazón, pulmón, etc.

DESTINO DEL TROMBO

¿Cuál es la consecuencia o el destino del trombo?

 Propagación y crecimiento del trombo

 Embolazación: Esto quiere decir que la porción distal del trombo se secciona y viaja.
 Disolución: Es ideal, gracias a la actividad fibrinolítica.
 Organización por recanalización: Cuando el trombo obstruye un vaso, el trombo se perfora y
se forman nuevos canales, como pequeños vasos en el mismo vaso.

Caso clínico: Tenemos una vena que esta

totalmente obstruida por un trombo, pero este se
recanalizó, entonces es posible observar que se
formaron nuevos vasos dentro del trombo y
permite que pase la sangre de nuevo. Dentro de lo
que se observa, aparte de una lesión vascular, fue
que uno de los vasos efectivamente tenia un
trombo, no era oclusivo, no llegaba a ocluir
completamente el vaso, pero tenía la
característica de que estaba recanalizado.
EMBOLIA

Es una masa solida, líquida o gaseosa a que viaja por el torrente sanguíneo lejos de su lugar de origen.
Un 99% corresponde a un trombo embolismo. Una de sus principales consecuencias es la necrosis
isquémica, debido a que no permite el paso de la sangre, causando una hipoxia y como consecuencia
de éste, una necrosis isquémica.

Esto lo veremos el segundo semestre, pero

tenemos una aterosclerosis, acá se acumula el
colesterol en el vaso, probablemente el trombo
podría haber pasado por el vaso de un paciente
sin hipercolesterolemia, pero en este caso el
vaso empieza a disminuir su diámetro y el
trombo lo obstruye, por eso hay un mayor riesgo
en pacientes con hipercolesterolemia de tener
problemas como infarto.

INFARTO

Es un área de necrosis isquémica causada por una oclusión del flujo arterial o por un drenaje venoso
disminuido. El infarto y ACV son las principales causas de muerte.

El infarto pulmonar es una complicación frecuente y también diversas enfermedades, como el cáncer
una complicación bastante común con la formación de trombos y que llegan a los pulmones. En el
caso de la diabetes u otras enfermedades, ocurre una necrosis isquémica de extremidades. O como
el Síndrome de Raynaud, en donde se pueden ver las puntas de los dedos morados.

Aquí tenemos el corazón y un foco de necrosis ¿Cómo se

repara el infarto cardiaco? A través de una cicatriz, debido a
que el tejido no tiene la capacidad de regeneración ya que es
un tejido permanente. Hay falta de irrigación, falta de todo,
hay un daño tanto en el parénquima como en el estroma, se
forma un tejido fibroso. ¿Qué factores de crecimiento
participan aquí? Principalmente VEFG, PDGF, que son los que
estimulan la producción de fibras colágenas, ya que hay una
fibrosis principalmente. Acá lo que necesitamos en la
estimulación de fibroblastos que van a producir las fibras
colágenas, epitelio no hay, entonces claramente no
participan los factores epiteliales.
 Acá tenemos otra imagen, una necrosis a nivel cerebral de tipo
licuefactiva, en donde se pierde la arquitectura del cerebro. En la
necrosis coagulativa aun se tiene la presencia del trombo, por lo
tanto, había una arquitectura que se mantenía, en cambio en la
licuefactiva del punto de vista morfológico se pierde completamente
la arquitectura del tejido y por eso se ve como una “gelatina”.

Acá tengo un corazón, es una angiografía arterial

coronaria. Se ve un angostamiento de la arteria debido
probablemente a una aterosclerosis, hay un daño a la
intima, que es la principal causa de las trombosis en las
arterias, hay un daño endotelial, formación de un trombo
y todo eso. La isquemia del miocardio puede llevar a una
necrosis isquémica y consecuentemente a un infarto al
miocardio. Lo que se daña es el musculo cardiaco por lo
que se va perdiendo la capacidad de contractibilidad.