METABOLISME HEME

T. HELVI MARDIANI

Bagian Biokimia
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara

Pendahuluan
Asam amino merupakan prekursor dari banyak senyawa komplek nitrogen
yang penting dalam fungsi fisiologis. Porfirin salah satu dari komplek tersebut,
adalah senyawa siklik yang membentuk heme dan klorofil.
Sebagai gugus prostetik dari banyak protein, heme membentuk sejumlah
hemeprotein yang secara terus menerus mengalami proses sintesa dan degradasi.
Sebagai contoh, 6 sampai 7 gram hemoglobin disintesa setiap hari untuk
menggantikan heme yang hilang dalam proses katabolismenya. Pembentukan dan
pemecahan komponen porfirin dari hemoglobin berperan dalam menjaga
keseimbangan nitrogen tubuh.
Sejumlah kelainan dapat terjadi selama proses sintesa porfirin dan hasil
penguraian senyawa porfirin akan membentuk pigmen empedu yaitu bilirubin.
Gangguan dalam metabolisme bilirubin selanjutnya akan memunculkan keadaan
klinis yang sering dijumpai yaitu ikterus. Ikterus disebabkan adanya kenaikan kadar
bilirubin karena sintesanya yang berlebih atau gangguan ekskresinya, biasanya
muncul pada sejumlah penyakit yang berkisar dari anemia hemolitik hingga hepatitis
serta penyakit kanker pankreas.

METABOLISME HEME

Heme sebagai metaloporfirin

Heme adalah kompleks senyawa protoporfirin IX dengan logam besi yang
merupakan gugus prostetik berbagai protein seperti hemoglobin, mioglobin,
katalase, peroksidase, sitokrom c dan triptophan pirolase. Kemampuan hemoglobin
dan mioglobin mengikat oksigen tergantung pada gugus prostetik ini yang sekaligus
memberi warna khas pada kedua hemeprotein tersebut.
Heme terdiri atas bagian organik dan suatu atom besi. Bagian organik
protoporfirin tersusun dari empat cincin pirol. Keempat nya terikat satu sama lain
melalui jembatan metenil, membentuk cincin tetrapirol. Empat rantai samping metil,
dua rantai samping vinil dan dua rantai samping propionil terikat kecincin tetrapirol
tersebut .
Atom besi didalam heme mengikat keempat atom nitrogen dipusat cincin
protoporfirin. Atom besi dapat berbentuk fero (Fe2+) atau feri (Fe3+) sehingga untuk
hemoglobin yang bersangkutan disebut juga sebagai ferohemoglobin dan
ferihemoglobin atau methemoglobin. Hanya bila besi dalam bentuk fero, senyawa
tersebut dapat mengikat oksigen .

©2004 Digitized by USU digital library 1

Biosintesa porfirin dan heme

Langkah awal biosintesa porfirin pada mamalia ialah kondensasi suksinil ko-A
yang berasal dari siklus asam sitrat dalam mitokondria dengan asam amino glisin
membentuk asam α amino β ketoadipat, dikatalisis oleh χ amino levulenat sintase
dan memerlukan piridoksal phosfat untuk mengaktifkan glisin. Asam diatas segera
mengalami dekarboksilasi membentuk χ amino levulenat atau sering disingkat ALA.
Enzym ALA sintase merupakan enzym pengendali kecepatan reaksi .
Didalam sitosol 2 molekul ALA berkondensasi dan mengalami reaksi dehidrasi
membentuk porfobilinogen/PBG yang dikatalisis oleh ALA dehidratase.
4 molekul PBG berkondensasi membentuk hidroksi metil bilana, suatu
tetrapirol linier oleh enzym uroporfirinogen I sintase atau disebut juga PBG
deaminase kemudian terjadi reaksi siklisasi spontan membentuk uroporfirinogen,
suatu tetrapirol siklik. Pada keadaan normal uroporfirinogen I sintase adalah
kompleks enzym dengan uroporfirinogen III kosintase sehingga kerja kedua
kompleks enzym tersebut akan membentuk uroporfirinogen III, yang mempunyai
susunan rantai samping asimetris. Bila kompleks enzym abnormal atau hanya
terdapat enzym sintase saja, di bentuk uroporfirinogen I yaitu suatu bentuk isomer
simetris yang tidak fisiologis.
Rangka porfirin sekarang telah terbentuk, uroporfirinogen I atau III
mengalami dekarboksilasi membentuk koproporfirinogen I atau III dengan melepas
4 molekul CO2 hingga rantai samping asetat pada uroporfinogen menjadi metil,
reaksi ini dikatalisis oleh uroporfirinogen dekarboksilase. Hanya koproporfirinogen III
yang dapat kembali masuk kemitokondria, mengalami dekarboksilasi dan oksidasi
membentuk protoporfirinogen III oleh enzym koproporfirinogen oksidase, dimana
dua rantai samping propionat koproporfirinogen menjadi vinil.
Protoporfirinogen III dioksidasi menjadi protoporfirin III oleh
protoporfirinogen oksidase yang memerlukan oksigen. Protoporfirin III diidentifikasi
sebagai isomer porfirin seri IX dan disebut juga dengan protoporfirin IX. Porfirin tipe
I dan III dibedakan berdasar simetris tidaknya gugus substituen seperti asetat,
propionat dan metil pada cincin pirol ke IV.
Penggabungan besi (Fe 2+) ke protoporfirin IX yang dikatalisa oleh Heme
sintase atau Ferro katalase dalam mitokondria akan membentuk heme.

Porfiria
Penyakit turunan atau bisa berupa penyakit yang didapat yang disebabkan
oleh defisiensi salah satu enzym pada jalur biosintesa heme dan mengakibatkan
penumpukan dan peningkatan porfirin atau prazatnya dijaringan atau didalam urine.
Kelainan ini jarang dijumpai tapi perlu dipikirkan dalam keadaan tertentu misalnya
sebagai diagnosa banding pada penyakit dengan keluhan nyeri abdomen,
fotosensitivitas dan gangguan psikiatri .
Porfiria dikelompokkan menjadi 3 golongan yaitu :
1. Porfiria eritropoetik
2. Porfiria hepatik
3. Protoporfiria (gabungan)
Porfiria eritropoetik, merupakan kelainan kongenital. Terjadi karena ketidak
seimbangan enzym kompleks uroporfirinogen sintase dan kosintase. Pada jenis
porfiria ini dibentuk uroporfirinogen I yang tidak diperlukan dalam jumlah besar.
Juga terjadi penumpukan uroporfirin I, koproporfirin I dan derivat simetris lainnya.
Penyakit ini diturunkan secara otosomal resesif dan memunculkan fenomena berupa
eritrosit yang berumur pendek, urine pasien merah karena ekskresi uroporfirin I
dalam jumlah besar, gigi yang berfluoresensi merah karena deposisi porfirin dan kulit

©2004 Digitized by USU digital library 2

yang hipersensitif terhadap sinar karena porfirin yang diaktifkan cahaya bersifat
sangat reaktif .
Porfiria hepatik dibagi menjadi beberapa jenis antara lain :
- Intermitten acute porfiria ( IAP )
- Koproporfiria herediter
- Porfiria variegata
- Porfiria cutanea tarda
- Porfiria toksik
IAP terjadi karena defisiensi partial uroporfirinogen I sintase, diturunkan
secara otosomal dominan. Pada penyakit ini dijumpai ekskresi porfobilinogen dan
asam amino levulenat yang meningkat menyebabkan urine berwarna gelap.
Koproporfiria herediter terjadi karena defisiensi partial koproporfirinogen
oksidase, diturunkan secara otosomal dominan. Terdapat peningkatan ekskresi
koproporfirinogen dan menyebabkan urine berwarna merah.
Porfiria variegata terjadi karena defisiensi partial protoporfirinogen oksidase,
diturunkan secara otosomal dominan. Terdapat peningkatan ekskresi hampir seluruh
zat-zat antara sintesa heme.
Porfiria cutanea tarda terjadi karena defisiensi partial uroporfirinogen
dekarboksilasi, diturunkan secara otosomal dominan. Terdapat peningkatan ekskresi
uroporfirin yang bila terpapar cahaya menyebabkan urine berwarna merah. Porfiria
ini paling sering dijumpai dibanding yang lainnya .
Porfiria toksik atau akuisita disebabkan oleh obat atau zat toksik seperti
griseofulvin, barbiturat, heksachlorobenzene, Pb dan sebagainya.
Protoporfiria atau protoporfiria gabungan dikarenakan terjadinya defisiensi
partial ferrokatalase, diturunkan secara autosomal dominan. Terdapat peningkatan
ekskresi protoporfirin dalam urine.
Gejala klinis yang dapat muncul dapat dikelompokkan dalam dua patogenesa
yaitu bila kelainan enzym sintesa heme menyebabkan penumpukan asam amino
levulenat dan porfobilinogen disel atau cairan tubuh akan menghambat kerja ATP ase
dan meracuni neuron sehingga menimbulkan gejala-gejala neuro-psikiatri sedangkan
bila kelainan enzym sintesa heme menyebabkan penumpukan porfirinogen dikulit
dan dijaringan lain akan teroksidasi spontan membentuk porfirin yang apabila
terpapar dengan cahaya, porfirin akan bereaksi dengan O2 molekuler membentuk
suatu radikal bebas yang sangat reaktif dan merusak jaringan atau kulit dimana
porfirin terdeposisi, peristiwa ini memunculkan gejala-gejala fotosensitivitas.
Therapi yang dapat diberikan hanyalah bersifat symptomatik karena therapi
kausal yang bersifat genetik masih sulit dikerjakan. Obat yang dapat dipakai dan
beberapa tindakan yang dianjurkan seperti misalnya hindari preparat atau obat yang
merangsang aktifitas sitokrom P- 450 seperti obat anestesia, alkohol, steroid dan
lain-lain. Hindari zat-zat toksik penyebab porfiria. Pemberian zat-zat seperti glukosa
dan hematin yang menekan kerja ALA sintase untuk menghambat pembentukan pra
zat porfirin. Pemberian anti oksidan seperti karoten, vitamin E dan C juga dapat
dianjurkan pemakaian tabir surya guna menggurangi pemaparan terhadap cahaya.

Katabolisme heme
Dalam keadaan fisiologis, masa hidup erytrosit manusia sekitar 120 hari,
eritrosit mengalami lisis 1-2×108 setiap jamnya pada seorang dewasa dengan berat
badan 70 kg, dimana diperhitungkan hemoglobin yang turut lisis sekitar 6 gr per
hari. Sel-sel eritrosit tua dikeluarkan dari sirkulasi dan dihancurkan oleh limpa.
Apoprotein dari hemoglobin dihidrolisis menjadi komponen asam-asam aminonya.
Katabolisme heme dari semua hemeprotein terjadi dalam fraksi mikrosom sel
retikuloendotel oleh sistem enzym yang kompleks yaitu heme oksigenase yang

©2004 Digitized by USU digital library 3

merupakan enzym dari keluarga besar sitokrom P450. Langkah awal pemecahan
gugus heme ialah pemutusan jembatan α metena membentuk biliverdin, suatu
tetrapirol linier. Besi mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan oksidasi, reaksi-
reaksi ini memerlukan oksigen dan NADPH. Pada akhir reaksi dibebaskan Fe3+ yang
dapat digunakan kembali, karbon monoksida yang berasal dari atom karbon
jembatan metena dan biliverdin. Biliverdin, suatu pigmen berwarna hijau akan
direduksi oleh biliverdin reduktase yang menggunakan NADPH sehingga rantai
metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III – IV dan membentuk pigmen
berwarna kuning yaitu bilirubin. Perubahan warna pada memar merupakan petunjuk
reaksi degradasi ini.
Bilirubin bersifat lebih sukar larut dalam air dibandingkan dengan biliverdin.
Pada reptil, amfibi dan unggas hasil akhir metabolisme heme ialah biliverdin dan
bukan bilirubin seperti pada mamalia. Keuntungannya adalah ternyata bilirubin
merupakan suatu anti oksidan yang sangat efektif, sedangkan biliverdin tidak.
Efektivitas bilirubin yang terikat pada albumin kira-kira 1/10 kali dibandingkan asam
askorbat dalam perlindungan terhadap peroksida yang larut dalam air. Lebih
bermakna lagi, bilirubin merupakan anti oksidan yang kuat dalam membran,
bersaing dengan vitamin E.

Bilirubin dirubah menjadi bentuk larut

Dalam setiap 1 gr hemoglobin yang lisis akan membentuk 35 mg bilirubin.
Perhari bilirubin dibentuk sekitar 250–350 mg pada seorang dewasa, berasal dari
pemecahan hemoglobin, proses erytropoetik yang tidak efekif dan pemecahan
hemprotein lainnya. Bilirubin dari jaringan retikuloendotel adalah bentuk yang sedikit
larut dalam plasma dan air. Bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh
albumin ke hepar. Dalam 100 ml plasma hanya lebih kurang 25 mg bilirubin yang
dapat diikat kuat pada albumin. Bilirubin yang melebihi jumlah ini hanya terikat
longgar hingga mudah lepas dan berdiffusi kejaringan.
Bilirubin yang sampai dihati akan dilepas dari albumin dan diambil pada
permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu protein pembawa yaitu ligandin. Sistem
transport difasilitasi ini mempunyai kapasitas yang sangat besar tetapi penggambilan
bilirubin akan tergantung pada kelancaran proses yang akan dilewati bilirubin
berikutnya.
Bilirubin nonpolar akan menetap dalam sel jika tidak diubah menjadi bentuk
larut. Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk larut yang dapat
diekskresikan dengan mudah kedalam kandung empedu. Proses perubahan tersebut
melibatkan asam glukoronat yang dikonjugasikan dengan bilirubin, dikatalisis oleh
enzym bilirubin glukoronosiltransferase. Hati mengandung sedikitnya dua isoform
enzym glukoronosiltransferase yang terdapat terutama pada retikulum endoplasma.
Reaksi konjugasi ini berlangsung dua tahap, memerlukan UDP asam glukoronat
sebagai donor glukoronat. Tahap pertama akan membentuk bilirubin
monoglukoronida sebagai senyawa antara yang kemudian dikonversi menjadi
bilirubin diglukoronida yang larut pada tahap kedua.
Ekskresi bilirubin larut kedalam saluran dan kandung empedu berlangsung
dengan mekanisme transport aktif yang melawan gradien konsentrasi. Dalam
keadaan fisiologis, seluruh bilirubin yang diekskresikan ke kandung empedu berada
dalam bentuk terkonjugasi.

Pembentukan urobilin
Bilirubin terkonjugasi yang mencapai ileum terminal dan kolon dihidrolisa oleh
enzym bakteri β glukoronidase dan pigmen yang bebas dari glukoronida direduksi
oleh bakteri usus menjadi urobilinogen, suatu senyawa tetrapirol tak berwarna.

©2004 Digitized by USU digital library 4

Sejumlah urobilinogen diabsorbsi kembali dari usus ke perdarahan portal dan dibawa
keginjal kemudian dioksidasi menjadi urobilin yang memberi warna kuning pada
urine. Sebagian besar urobilinogen berada pada feces akan dioksidasi oleh bakteri
usus membentuk sterkobilin yang berwarna kuning kecoklatan.

Hiperbilirubinemia
Hiperbilirubinemia adalah keadaan dimana konsentrasi bilirubin darah
melebihi 1 mg/dl. Pada konsentrasi lebih dari 2 mg/dl, hiperbilirubinemia akan
menyebabkan gejala ikterik atau jaundice. Ikterik atau jaundice adalah keadaan
dimana jaringan terutama kulit dan sklera mata menjadi kuning akibat deposisi
bilirubin yang berdiffusi dari konsentrasinya yang tinggi didalam darah.
Hiperbilirubinemia dikelompokkan dalam dua bentuk berdasarkan
penyebabnya yaitu hiperbilirubinemia retensi yang disebabkan oleh produksi yang
berlebih dan hiperbilirubinemia regurgitasi yang disebabkan refluks bilirubin kedalam
darah karena adanya obstruksi bilier.
Hiperbilirubinemia retensi dapat terjadi pada kasus-kasus haemolisis berat
dan gangguan konjugasi. Hati mempunyai kapasitas mengkonjugasikan dan
mengekskresikan lebih dari 3000 mg bilirubin perharinya sedangkan produksi normal
bilirubin hanya 300 mg perhari. Hal ini menunjukkan kapasitas hati yang sangat
besar dimana bila pemecahan heme meningkat, hati masih akan mampu
meningkatkan konjugasi dan ekskresi bilirubin larut. Akan tetapi lisisnya eritrosit
secara massive misalnya pada kasus sickle cell anemia ataupun malaria akan
menyebabkan produksi bilirubin lebih cepat dari kemampuan hati mengkonjugasinya
sehingga akan terdapat peningkatan bilirubin tak larut didalam darah. Peninggian
kadar bilirubin tak larut dalam darah tidak terdeteksi didalam urine sehingga disebut
juga dengan ikterik acholuria.
Pada neonatus terutama yang lahir premature peningkatan bilirubin tak larut
terjadi biasanya fisiologis dan sementara, dikarenakan haemolisis cepat dalam
proses penggantian hemoglobin fetal ke hemoglobin dewasa dan juga oleh karena
hepar belum matur, dimana aktivitas glukoronosiltransferase masih rendah. Apabila
peningkatan bilirubin tak larut ini melampaui kemampuan albumin mengikat kuat,
bilirubin akan berdiffusi ke basal ganglia pada otak dan menyebabkan ensephalopaty
toksik yang disebut sebagai kern ikterus.
Beberapa kelainan penyebab hiperbilirubinemia retensi diantaranya seperti
Syndroma Crigler Najjar I yang merupakan gangguan konjugasi karena glukoronil
transferase tidak aktif, diturunkan secara autosomal resesif, merupakan kasus yang
jarang, dimana didapati konsentrasi bilirubin mencapai lebih dari 20 mg/dl.
Syndroma Crigler Najjar II, merupakan kasus yang lebih ringan dari tipe I,
karena kerusakan pada isoform glukoronil transferase II, didapati bilirubin
monoglukoronida terdapat dalam getah empedu.
Syndroma Gilbert, terjadi karena haemolisis bersama dengan penurunan
uptake bilirubin oleh hepatosit dan penurunan aktivitas enzym konjugasi dan
diturunkan secara autosomal dominan.
Hiperbilirubinemia regurgitasi paling sering terjadi karena terdapatnya
obstruksi pada saluran empedu, misalnya karena tumor, batu, proses peradangan
dan sikatrik. Sumbatan pada duktus hepatikus dan duktus koledokus akan
menghalangi masuknya bilirubin keusus dan peninggian konsentrasinya pada hati
menyebabkan refluks bilirubin larut ke vena hepatika dan pembuluh limfe.
Bentuknya yang larut menyebabkan bilirubin ini dapat terdeteksi dalam urine dan
disebut sebagai ikterik choluria. Karena terjadinya akibat sumbatan pada saluran
empedu disebut juga sebagai ikterus kolestatik. Bilirubin terkonjugasi dapat terikat
secara kovalen pada albumin dan membentuk θ bilirubin yang memiliki waktu paruh

©2004 Digitized by USU digital library 5

(T1/2) yang panjang mengakibatkan gejala ikterik dapat berlangsung lebih lama dan
masih dijumpai pada masa pemulihan.
Beberapa kelainan lain yang menyebabkan hiperbilirubinemia regurgitasi
adalah Syndroma Dubin Johnson, diturunkan secara autosomal resesif, terjadi
karena adanya defek pada sekresi bilirubin terkonjugasi dan estrogen ke sistem
empedu yang penyebab pastinya belum diketahui.
Syndroma Rotor, terjadi karena adanya defek pada transport anion an
organik termasuk bilirubin, dengan gambaran histologi hati normal, penyebab
pastinya juga belum dapat diketahui.
Hiperbilirubinemia toksik adalah gangguan fungsi hati karena toksin seperti
chloroform, arsfenamin, asetaminofen, carbon tetrachlorida, virus, jamur dan juga
akibat cirhosis. Kelainan ini sering terjadi bersama dengan terdapatnya obstruksi.
Gangguan konjugasi muncul besama dengan gangguan ekskresi bilirubin dan
menyebabkan peningkatan kedua jenis bilirubin baik yang larut maupun yang tidak
larut.
Terapi phenobarbital dapat menginduksi proses konjugasi dan ekskresi
bilirubin dan menjadi preparat yang menolong pada kasus ikterik neonatus tapi tidak
pada sindroma Crigler najjar. Phototerapi dengan cahaya dapat merubah bilirubin
menjadi lebih polar dan merubahnya menjadi beberapa isomer yang larut dalam air
meskipun tampa konjugasi dengan asam glukoronida sehingga dapat diekskresikan
keempedu. Kasus obstruksi umumnya ditangani dengan tindakan bedah.

Pemeriksaan laboratorium sebagai petunjuk diagnostik

UROBILINOGEN BILIRUBIN
FESES URINE PLASMA
KLINIS URINE mg/hari
mg/ha
mg/hari
ri indirect direct

NORMAL 0-4 40-280 (-) 0,2-0,7 0,1-0,4

HEPATITIS ↓ ↓ (+) ↑ ↑

HEMOLITIK ↑ ↑ (-) ↑↑ ↑

OBSTRUKSI (-) (-) (+) ↑ ↑↑

©2004 Digitized by USU digital library 6

 KESIMPULAN

1. Heme adalah senyawa besi porfirin, dimana empat cincin pirol disatukan oleh
jembatan metenil. Delapan rantai samping dari empat cincin pirol dapat berupa
gugus asetil, metil, vinil dan propionil.
2. Biosintesa cincin heme berlangsung dalam mitokondria dan sitosol melalui
delapan tahapan enzymatik
3. Gangguan dalam setiap tahapan enzymatik sintesa heme mengakibatkan
kelainan bawaan yaitu porfiria.
4. Katabolisme heme menghasilkan senyawa biliverdin yang akan direduksi menjadi
bilirubin. Zat besi pada heme dan asam amino dari globin akan disimpan atau
digunakan kembali.
5. Bilirubin akan diambil oleh sel-sel hati, kemudian dirubah menjadi bentuk larut
dan disekresi kedalam kandung empedu. Kerja enzym bakteri dalam usus
terhadap bilirubin akan membentuk urobilinogen dan urobilin yang kemudian
diekskresi dalam feces dan urine.
6. Kadar bilirubin darah yang meninggi disebut hiperbilirubinemia, menjadi
penyebab ikterus. Kelainan ini dikelompokkan berdasar penyebab prehepatik,
hepatik dan posthepatik. Pengukuran kadar biliribin dalam darah dan urine serta
urobilinogen dalam urine dapat menjadi petunjuk diagnostik dari kelompok
penyebab ikterus tersebut.

DAFTAR PUSTAKA

- Champe P C PhD, Harvey R A PhD. Lippincott’s Illustrated Reviews: Biochemistry

2nd .1994 : 257-264
- Lehninger A, Nelson D, Cox M M. Principles of Biochemistry 2nd 1993 : 710-711
- Murray R K, et al. Harper’s Biochemistry 25th ed. Appleton & Lange. America 2000
: 359-373
- Stryer L.1995. Biochemistry 4th : 732-735

©2004 Digitized by USU digital library 7