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[Pristinamycin/Vitamin K Antagonists Drug Interaction: a French

Pharmacovigilance Database Study.]

Article  in  Thérapie · July 2014

DOI: 10.2515/therapie/2014033 · Source: PubMed

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Anne-Laure Claudel
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Thérapie
PHARMACOVIGILANCE DOI: 10.2515/therapie/2014033

© 2014 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique

Interaction pristinamycine/antivitamine K :
analyse de la base française de pharmacovigilance
Anne-Laure Guiboux1, Anne Dautriche1, Fanny Rocher2, Mery Bruel3, Catherine Sgro1
et les Centres régionaux de pharmacovigilance
1 Centre régional de Pharmacovigilance de Bourgogne, Centre hospitalier universitaire de Dijon, Dijon, France
2 Centre régional de Pharmacovigilance de Nice, Hôpital de Cimiez, Nice, France
3 Centre régional de Pharmacovigilance de Lyon, Hospices civils de Lyon, Lyon, France

Texte reçu le 30 août 2013 ; accepté le 14 mars 2014

Mots clés : Résumé – Objectif. Analyser l’interaction entre la pristinamycine et les antivitamines K (AVK) en utilisant les notifications
pristinamycine ; spontanées enregistrées dans la base nationale de pharmacovigilance Française (BNPV). Méthodes. Les cas d’augmentation
antivitamine K ; de l’activité d’un AVK lorsque la pristinamycine était associée notifiés dans la BNPV entre 1985 et le 30 novembre 2013 ont
interaction, été inclus. Les données relatives aux patients, aux traitements par AVK et aux effets indésirables ont été recueillies pour une
pharmacovigilance ; analyse descriptive. Résultats. Durant cette période, 31 cas d’effets indésirables témoignant d’un surdosage en AVK lors de
hémorragies l’association avec la pristinamycine ont été inclus. La fluindione était l’AVK majoritairement impliqué (77 % des cas). Dans
20 cas (64,5 %), le surdosage en AVK s’est manifesté par une hémorragie et 24 cas (77,4 %) ont été graves. Conclusion. Bien
que le mécanisme ne soit pas identifié, l’interaction pristinamycine/AVK est une réalité qui nécessite d’être signalée dans le
résumé des caractéristiques de produit de ces médicaments et surtout mieux connue des praticiens dans l’intérêt des patients.

Keywords: Abstract – Pristinamycin/Vitamin K Antagonists Drug Interaction: a French Pharmacovigilance Database

pristinamycin;
vitamin K antagonist;
drug interaction;
pharmacovigilance;
haemorrhage
Study. Objective. To analyse pristinamycin/vitamin K antagonists (VKA) drug interaction by using data recorded in the
French pharmacovigilance database (FPVB). Methods. All cases with an increase effect of a VKA and an association with
pristinamycin recorded in the FPVB between 1985 and 2013 were included. Data concerning patients, VKA treatments and
side effects were recorded for a descriptive analysis. Results. During this period, 31 reports with a VKA overdose after an
association with pristinamycin were included. Fluindione is the most often involved VKA (77% of cases). In 20 cases
(65.4%), VKA overdose caused bleeding and 24 cases (77.4%) were serious. Conclusion. Although mechanism was
unknown, pristinamycine/AVK drug interaction is a reality that needs to be reported in the summary of product characteris-
tics of these drugs and better known of practitioners to act in patients’ interest.

1 1. Introduction des sinusites maxillaires aiguës, des exacerbations aiguës de bron- 13

12

chites chroniques, des pneumonies communautaires de gravité

2 La pristinamycine (Pyostacine®) est un antibiotique de la légère à modérée et des infections de la peau et des tissus mous. 14

3 famille des streptogramines qui a obtenu une autorisation de mise L’observation de cinq cas d’augmentation de l’effet d’un médica- 16
15

45 sur le marché (AMM) nationale le 21 août 1995 et est commercia- ment antivitamine K (AVK) dans notre région lors d’une association
lisée uniquement en France. Elle est produite naturellement par avec la pristinamycine nous a conduits à rechercher si d’autres cas 17

6 Streptomyces pristinaepiralis et regroupe plusieurs molécules avaient été enregistrés dans la base nationale française de pharma- 19
18

7 appartenant aux streptogramines du groupe A et du groupe B dans covigilance (BNPV). En effet le résumé des caractéristiques du
89 des proportions inconstantes et dont les deux principales sont la pris- produit (RCP) de Pyostacine® ne mentionne actuellement pas 20

10 tinamycine IA et la pristinamycine IIA.[1,2] Elle est active notam- d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux lors de 21

ment sur Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae et est l’administration concomitante avec cet antibiotique mais indique 22

11 actuellement indiquée chez l’adulte et chez l’enfant dans le traitement uniquement que « d’une manière générale de nombreux cas 23
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2 Guiboux et al.

25
24 d’interaction ont été rapportés chez des patients recevant des anti- 3.2. Anticoagulant impliqué 68

biotiques ».[3]
La fluindione était retrouvée dans 24 cas (77 %), l’acénocou- 70
69

26 2. Matériel et méthodes marol dans 4 cas (13 %) et la warfarine dans 3 cas (10 %).

27 La BNPV est une base de données informatique, créée par

29
28 l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afs-
saps, actuellement Agence nationale de sécurité du médicament et 3.3. Caractéristiques des effets indésirables 71

30 des produits de santé [ANSM]) en 1985 et abondée par les cas

31 d’effets indésirables médicamenteux déclarés et validés par les 3.3.1. Chez les patients ayant présenté un effet indésirable 72
32 31 centres régionaux de pharmacovigilance français. Chaque cas hémorragique 73
34
33 enregistré dans la BNPV est assorti d’une cotation de la relation cau-
35 sale entre médicament et effet indésirable, selon la méthode fran-
çaise d’imputabilité.[4] Les 20 cas mentionnant la survenue de signes cliniques hémor- 75
74

36 Dans cette étude nous avons recherché tous les cas notifiés entre ragiques totalisaient 26 effets indésirables hémorragiques :
38
37 1985 et le 30 novembre 2013 d’augmentation de l’international nor- 11 hémorragies digestives (42 %), 5 hémorragies musculaires 76

malized ratio (INR), de baisse du taux de prothrombine (TP), et/ou (19 %), 2 hémorragies des voies respiratoires (8 %), 2 hématomes 77

40
39 de survenue d’un syndrome hémorragique concomitante de l’ins- sans précision (8 %), 2 hématuries (8 %), 1 hématome de la paroi 78

tauration d’un traitement par pristinamycine chez des patients traités abdominale, 1 hématome rétro péritonéal, 1 hématome cérébral 79

41 par AVK et préalablement équilibrés, que le rôle d’une interaction intra-parenchymateux et la survenue d’ecchymoses cutanées mul- 81
80

43
42 médicamenteuse entre les eux médicaments soit clairement expli- tiples. Dans 17 cas, un INR augmenté était également indiqué, avec
cité ou non. une valeur moyenne de 7 ([3,9-14] ; 3,3). 82

44 Tous les AVK commercialisés en France étaient concernés : Le délai moyen d’apparition des effets indésirables après le 83

46
45 fluindione (Préviscan®), acénocoumarol (Sintrom® et Minisin- début du traitement par pristinamycine était de 6,4 jours ([3-15] ; 84

47 trom®) et warfarine (Coumadine®). L’effet notifié était un symp- 3,9), d’après 18 cas renseignés. 85

tôme hémorragique et/ou une anomalie biologique de la coagulation En ce qui concerne la durée du traitement par AVK, elle était 86

48 témoignant d’une augmentation d’activité anticoagulante sans connue dans 15 cas : de 2 à 6 mois dans 4 cas, 1 an et plus dans 87

50
49 modification de posologie de l’AVK (baisse du TP et/ou augmen- 5 cas et le traitement était qualifié d’ancien dans 6 cas. 88

tation de l’INR). Les cas où des médicaments connus pour interagir En termes d’indication du traitement anticoagulant, 15 patients 89

52
51 avec les AVK étaient associés ont été exclus. Pour chaque observa- étaient traités pour un trouble du rythme cardiaque, 3 patients 90

tion, les données suivantes ont été analysées : avaient des antécédents d’embolie pulmonaire, dont 1 dans un 91

53 – sexe, âge et évolution de l’effet ; contexte de thrombophilie et 1 dans un contexte de syndrome des 92

54 – nom, durée et indication du traitement par AVK ; antiphospholipides, 1 patient était porteur d’une valve cardiaque et 93

56
55 – délai de survenue de l’effet indésirable après le début du trai- 1 patient avait des antécédents d’infarctus du myocarde et d’accident 94

tement par pristinamycine, signes cliniques hémorragiques, vasculaire cérébral. 95

57 anomalies biologiques témoignant d’un surdosage en AVK, Une anémie concomitante était précisée dans 8 cas, avec une 96

58 gravité et prise en charge. valeur moyenne de l’hémoglobine à 7,8 g/dL ([4,8-10,9] ; 2,1). 97

Pour ce qui est de la prise en charge, 10 patients ont reçu de la 98

vitamine K, du complexe prothrombinique a été administré dans 99

6 cas et une transfusion sanguine s’est avérée nécessaire chez 100

59 3. Résultats 6 patients. 101

Après arrêt de la pristinamycine et/ou de l’AVK ou après dimi- 103

102
60 3.1. Population de l’étude nution de posologie de l’AVK, l’évolution était une guérison sans
séquelle dans 16 cas (80 %), 2 patients sont décédés (10 %) et l’évo- 105
104
61 Trente et un cas d’anomalie biologique de la coagulation et/ou lution était inconnue dans 2 cas (10 %).
62 de symptômes hémorragiques témoignant d’un surdosage en AVK Parmi les 20 cas, 19 ont été considérés graves, selon les critères 106
63 lors de l’association avec la pristinamycine ont été inclus : 20 cas de gravités utilisés en pharmacovigilance et définis par l’article 107
64 d’effets indésirables hémorragiques (64,5 %) et 11 cas d’anomalies R5121-152 du code de la santé publique :[5] 108
65 biologiques isolées (35,5 %). Parmi ces 31 patients figuraient – hospitalisation dans 15 cas (79 %) ; 109
66 17 femmes (55 %) et 14 hommes (45 %). L’âge moyen des patients – mise en jeu du pronostic vital dans 2 cas (10,5 %) ; 110
67 était de 76 ans ([min-max] = [36-91 ans] ; écart-type = 11). – décès dans 2 cas (10,5 %). 111

© Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Thérapie

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Interaction pristinamycine/AVK 3

112 3.3.2. Chez les patients ayant présenté une anomalie en ce qui concerne le 1er critère, le délai d’apparition de l’effet indé- 161
160
113 biologique de la coagulation isolée sirable hémorragique et/ou de l’élévation de l’INR après introduc- 162

tion de la pristinamycine était relativement court dans notre étude

114 Chez ces 11 patients, la valeur moyenne de l’INR était de 7,4 avec une moyenne de 7 jours et un maximum de 18 jours. 163

115 ([4,2-15] ; 3,1). L’AVK le plus souvent mis en cause était la fluindione, ce qui 164

116 Le délai moyen d’apparition de l’élévation de l’INR était de peut s’expliquer par sa plus large prescription en France par rapport 165

117 7,2 jours ([2-18] ; 4,33) d’après 10 cas renseignés. aux autres AVK.[8] La grande majorité des patients avaient plus de 166

118 En ce qui concerne la durée du traitement par AVK, elle était 65 ans (28 cas ; 90 %), ce qui est en accord avec l’âge de la population 168
167

119 connue dans 9 cas : moins d’un mois dans 2 cas, plus de 3 mois dans habituellement traitée par AVK.[8] Cette étude s’appuyant sur des 169

120 1 cas, plus de 5 ans dans 3 cas et le traitement était qualifié d’ancien données issues de déclarations spontanées, elle présente des limites 170

121 dans 3 cas. liées à des biais d’information :

122 En termes d’indication du traitement anticoagulant, 3 patients – tout d’abord une sous-notification de la présence d’un traite- 172
171

123 étaient traités pour un trouble du rythme cardiaque, 2 patients ment concomitant par pristinamycine par méconnaissance de
125
124 avaient des antécédents d’accident vasculaire cérébral, 1 patient pré- cette interaction ; 173

sentait une hypertension artérielle pulmonaire, 1 patient était porteur – et d’autre part une notification plus importante de cas graves 174

126 d’une valve cardiaque, 1 patient présentait des antécédents de (77 % des cas dans cette étude) dont la notification est obliga- 176
175

128
127 thrombose veineuse profonde et 1 patient présentait une coronaro- toire par tout professionnel de santé contrairement aux cas non
pathie. L’indication était inconnue dans 2 cas. graves. 177

129 Une anémie concomitante était précisée dans 2 cas avec des En ce qui concerne le mécanisme de l’interaction, il n’est à ce 178

130 valeurs de 9,4 et 8,2 g/dL. Chez ce dernier patient, une transfusion jour pas connu. Comme cela est indiqué dans le RCP de Pyostacine® 179

131 sanguine avait été réalisée. Une administration de vitamine K s’est et des AVK, des augmentations de l’INR peuvent être observées 180

132 avérée nécessaire dans 2 autres cas. avec tous les antibiotiques en général.[3, 9-11] En effet, l’administra- 182
181

134
133 Après arrêt de la pristinamycine et/ou de l’AVK ou après dimi- tion d’un traitement antibiotique peut entraîner l’élimination de la
nution de posologie de l’AVK, l’évolution était favorable dans 9 cas flore bactérienne intestinale productrice de vitamine K endo- 184
183

135 (82 %) et elle était inconnue dans les 2 autres cas. gène.[12] Par ailleurs, les AVK étant des molécules à faible marge
136 Parmi les 11 cas, 5 ont été considérés graves : 4 hospitalisations thérapeutique, une interaction pharmacocinétique avec la pristina- 186
185

137 (80 %) et 1 cas jugé médicalement significatif. mycine pourrait être suggérée. Une interaction au niveau des cyto- 187

chromes P450 pourrait être envisagée mais la possibilité d’un méta- 188

bolisme hépatique de la pristinamycine n’a à ce jour pas été étudiée.

138 4. Discussion Des études ont montré qu’une autre streptogramine dérivée de la 189

pristinamycine, la quinupristine/dalfopristine, est un inhibiteur 190

139 Cette étude nous a permis d’identifier 31 cas d’augmentation majeur de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 ;[1,13] toutefois, 191

140 de l’effet d’un AVK au cours d’un traitement par pristinamycine. En les AVK sont principalement métabolisés par l’isoenzyme 2C9 du 192

142
141 2007, un outil d’évaluation de causalité des interactions médica- cytochrome P450.[14,15] D’autre part, les travaux de Phung-Ba et al. 193

143 menteuses, l’échelle de probabilité des interactions médicamen- ont suggéré que la pristinamycine IA était un substrat et un inhibiteur 194

teuse (EPIM), basé sur l’algorithme de Naranjo, avait été proposé.[6] de la glycoprotéine P mais nous n’avons à ce jour pas retrouvé de 195

145
144 Toutefois, cet outil avait été développé pour la recherche d’une inte- lien entre les AVK et la glycoprotéine P.[16] Pour ce qui est de la fixa- 197
196

raction médicamenteuse chez un patient donné. En se basant sur tion aux protéines plasmatiques, un déplacement des AVK par la
146 l’EPIM, Strandell et al. ont par la suite recherché quels étaient les pristinamycine semble peu probable du fait d’une fixation plus 198

148
147 éléments clés permettant d’identifier une interaction médicamen- importante pour les AVK : 97 à 99 % contre 40 % pour la pristina- 200
199

149 teuse parmi les données issues de cas rapportés de pharmacovigi- mycine IA et 80 % pour la pristinamycine IIA.[3,9-11] De même une
150 lance.[7] Deux données renforçant une suspicion d’interaction médi- interaction au niveau de l’élimination semble douteuse du fait d’une 201

camenteuse dans ces cas rapportés ont ainsi été isolées : d’une part, élimination principalement urinaire pour les AVK alors que la pris- 203
202

151 un délai d’apparition de l’effet indésirable relativement court après tinamycine est majoritairement éliminée par voie biliaire.[3,9-11]
153
152 l’introduction du médicament suspecté d’avoir entraîné l’interac- Une interaction pharmacodynamique est par ailleurs peu probable 204

tion et, d’autre part, une durée de résolution de l’effet indésirable du fait de l’action des AVK au niveau de la réduction hépatique de 205

154 compatible après arrêt du médicament suspect d’interaction sans la vitamine K alors que la pristinamycine agit en inhibant la traduc- 207
206

155 arrêt du médicament affecté par l’interaction. Dans notre étude, ce tion de l’acide ribonucléique messager (ARNm) après fixation au
157
156 second critère n’était pas applicable puisque dans ce contexte de sur- niveau des ribosomes bactériens.[17] 208

158 dosage en AVK, avec dans la majorité des cas un symptôme hémor- Enfin, dans ces cas de coprescription d’un AVK et de pristina- 210
209

159 ragique associé, le médicament anticoagulant affecté par l’interac- mycine témoignant d’un contexte infectieux, il faut noter que
tion était la plupart du temps stoppé, voire antagonisé. En revanche, d’autres facteurs, dont l’influence est difficile à identifier, peuvent 211

© Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique Thérapie

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4 Guiboux et al.

213
212 avoir joué un rôle sur biodisponibilité de l’AVK ; par exemple l’exis- 5. Code la santé publique. Article R5121-152. 250
http://www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?idAr- 252
251
214 tence concomitante d’un syndrome inflammatoire marqué ou encore
ticle=LEGIARTI000028083982&cidTexte=LEGITEXT000006072665&date- 253
215 des modifications de l’alimentation et/ou de l’hydratation du patient. Texte=20131114&oldAction=rechCodeArticle
Consulté le 26 mars 2014 254

6. Horn JR, Hansten PD, Chan LN. Proposal for a new tool to evaluate drug 255
216 5. Conclusion interaction cases. Ann Pharmacother 2007; 41: 674-80 256

7. Strandell J, Norén GN, Hägg S. Key elements in adverse drug interaction 257
safety signals: an assessment of individual case safety reports. Drug Saf 258
217 Bien que le mécanisme ne soit pas identifié, cette étude met en
2013; 36: 63-70 259
218 évidence l’existence d’une probable interaction entre les AVK et la
8. ANSM. Rapport thématique de juillet 2012. Les anticoagulants en France : 260
219 pristinamycine allant dans le sens d’une augmentation de l’effet 261
état des lieux et surveillance http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/
221
220 anticoagulant et pouvant avoir de graves conséquences. Par consé- original/application/901e9c291a545dff52c0b41365c0d6e2.pdf 262
quent, l’introduction d’un traitement par pristinamycine chez un Consulté le 26 mars 2014 (34 pages) 263
222 patient traité par AVK devrait s’accompagner d’une surveillance 9. Merck Santé. Préviscan® (fluindione). Résumé des caractéristiques du pro- 265
264
223 accrue de l’INR. Cette interaction devrait être signalée dans le RCP duit. Mis à jour le 18 juillet 2012
http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?spe- 267
266
225
224 de la pristinamycine et des AVK et surtout donner lieu a une infor-
cid=68133651&typedoc=N&ref=N0214873.htm
mation des professionnels de santé afin qu’ils mettent en œuvre les 268
Consulté le 26 mars 2014
226 mesures de suivi de l’INR et de réduction de posologie de l’AVK si
10. Novartis Pharma S.A.S. Sintrom® (acénocoumarol). Résumé des caractéris- 270
269
227 nécessaire pendant le traitment par pritinamycine. tiques du produit. Mis à jour le 13 juillet 2011
http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/notice/N0192847.htm 271
Consulté le 26 mars 2014 272
228 Conflits d’intérêts. Aucun.
11. Bristol Myers Squibb. Coumadine® (warfarine). Résumé des caractéristiques 273
du produit. Mis à jour le 04 juillet 2011 274
229 Abréviations. Afssaps : Agence française de sécurité sanitaire et http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/notice/N0192712.htm 275
230 des produits de santé ; AMM : autorisation de mise sur le Consulté le 26 mars 2014 276
231 marché ; ANRm : acide ribonucléique messager ; ANSM : 12. Majerus PW, Tollefsen DM. Blood coagulation and anticoagulant, thrombo- 278
277
232 Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de lytic, and antiplatelet drugs. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, editors,
233 santé ; AVK : antivitamine K ; BNPV : base nationale de pharma- Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 11th edn. 279
New York: The MacGraw-Hill Companies 2006: 1467-88 280
234 covigilance ; EPIM : échelle de probabilité des interactions médi-
13. Bearden DT. Clinical pharmacokinetics of quinupristin/dalfopristin. Clin 281
235 camenteuses ; INR : international normalized ratio ; RCP :
Pharmacokinet 2004; 43: 239-52 282
237
236 resumés des caractéristiques du produit ; TP : taux de prothrom-
14. Muszkat M, Blotnik S, Elami A, et al. Warfarin metabolism and anticoagu- 284
283
bine. lant effect: a prospective, observational study of the impact of CYP2C9
genetic polymorphism in the presence of drug disease and drug-drug inte- 286
285
ractions. Clin Ther 2007; 29: 427-37
15. Thijssen HHW, Drittij MJ, Vervoort LMT, et al. Altered pharmacokinetics of 287
238 Références R- and S-acenocoumarol in a subject heterozygous for CYP2C93. Clin 288
Pharmacol Ther 2001; 70: 292-8 289
240
239 1. Khosla R, Verma DD, Kapur A, et al. Streptogramins: a new class of antibiot- 16. Phung-Ba V, Warnery A, Scherman D, et al. Interaction of pristinamycine IA 290
ics. Indian J Med Sci 1999; 53: 111-9 with P-glycoprotein in human intestinal epithelial cells. Eur J Pharmacol 291
242
241 2. Bonfiglio G, Furneri PM. Novel streptogramin antibiotics. Expert Opin Inves- 1995; 228(2): 187-92 292

tig Drugs 2001; 10: 185-98 17. Di Giambattista M, Chinali G, Cocito C. The molecular basis of the inhibi- 294
293
244
243 3. Sanofi-Aventis France. Pyostacine® (pristinamycine). Résumé des caractéris- tory activities of type A and type B synergimycins and related antibiotics on
tiques du produit. Mis à jour le 12 juillet 2012 ribosomes. J Antimicrob Chemoth 1989; 24: 485-507 295
246
245 http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/frames.php?spe-
cid=63728481&typedoc=N&ref=N0214864.htm Correspondance et offprints : Catherine Sgro, Centre régional de
247 Consulté le 26 mars 2014 Pharmacovigilance de Bourgogne, PPLV, 10 boulevard Maréchal de Lattre
248 4. Bégaud B, Evreux JC, Jougland J, et al. Unexpected or toxic drug reaction de Tassigny, 21079 Dijon Cedex, France.
249 assessment (imputation). Therapie 1985; 40: 111-8 E-mail : catherine.sgro@chu-dijon.fr

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