Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario

Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud

Unidad de Farmacología

“REACCIONES ADVERSAS POR ANTICOAGULANTES EN PACIENTES

HOSPITALIZADOS”

MEDERI HOSPITAL UNIVERSITARIO MAYOR

INVESTIGADORES PRINCIPALES:

Álvaro Vallejos Narváez

CO-INVESTIGADORES

Carlos Calderón Ospina

Kenndy Arévalo
Tatiana Buitrago González
María Fernanda Castro Cuarán
David Fajardo Granados
Alejandro García
Carlos Zhong Lin

Agosto de 2013

1
 TABLA DE CONTENIDO

Página

1. Planteamiento del Problema……………………………………………….. 3 – 4

2. Justificación……………………………………………………………………5

3. Pregunta de Investigación……………………………………………………6

4. Objetivos……………………………………………………………………….7

5. Marco Teórico………………………………………………………………….8 - 22

6. Definición de Conceptos y Variables………………………………………..23 - 27

7. Metodología……………………………………………………………………28 - 31

8. Aspectos Éticos……………………………………………………………….32

9. Cronograma……………………………………………………………………33

10. Presupuesto……………………………………………………………………34

11. Bibliografía……………………………………………………………………..35 - 37

12. Anexos…………………………………………………………………………38 - 48

12.1. Consentimiento Informado

12.2. Formato Recolección de Información

12.3. Algoritmo de Causalidad de RAM de la OMS

12.4. Algoritmo de Fallo Terapéutico

12.5. Dosis Diarias Definidas de Anticoagulantes

2
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

El uso de anticoagulantes en Colombia no está direccionado por guías estructuradas a

partir de información obtenida localmente, lo cual es relevante, principalmente para
anticoagulantes como la warfarina; esta terapia se ha basado fundamentalmente en
guías internacionales, las cuales a pesar de estar apoyadas en una evidencia clínica
de alta calidad están dirigidas a una población con características distintas a las
nuestras.

Paralelo a esto, la terapia anticoagulante es una práctica médica que cuenta con un
amplio cubrimiento y múltiples indicaciones, que año tras año es blanco de nuevas
investigaciones y estudios en los diversos campos. Como la gran mayoría de los
medicamentos, los anticoagulantes no se escapan de estar asociados a numerosas
reacciones adversas y tal situación se convierte en un inconveniente que debemos
enfrentar diariamente.

En el caso de la warfarina, esta es responsable del 17,3% de las consultas por

reacciones adversas a medicamento en Estados Unidos, en nuestro medio alcanza
índices de hasta el 6,3%, siendo el sangrado la reacción adversa más frecuente, que
en el 7% de los casos se trata de un sangrado mayor que requiere terapia agresiva6.

Actualmente, las heparinas son medicamentos muy utilizados, en Estados Unidos son
utilizadas en más de 12 millones de pacientes al año1. Así como tienen un amplio uso
también tienen una cantidad considerable de reacciones adversas, siendo el sangrado
la más importante; este puede abarcar desde un sangrado menor como equimosis
local, hasta complicaciones hemorrágicas mayores que pueden tener una incidencia
entre el 5% y el 10%9. La literatura reporta que la incidencia de trombocitopenia
inmune inducida por heparina es de 1% a 3% con dosis terapéuticas y la incidencia de
trombocitopenia no inmune es incluso mayor al 10%9.

Los nuevos anticoagulantes rivaroxabán, dabigatrán y fondaparinux, aunque se dice

son más seguros, existen ya reportes de reacciones adversas. La incidencia de
sangrado va desde el 4.9% hasta el 10.5% en pacientes en post-operatorio de cirugía
ortopédica mayor tratados con rivaroxabán13; un 26% de los pacientes con trombosis
venosa profunda tratados con rivaroxabán 20 mg/día, padecieron algún evento
hemorrágico13.

Con dabigatrán, entre el 0.6% y el 1.3% de los pacientes con un reemplazo selectivo
de cadera o rodilla presentaron sangrado mayor13, un 16.1% de los pacientes con
trombosis venosa tuvieron un evento hemorrágico13, un 3.1% de los pacientes con
fibrilación auricular tuvieron sangrado mayor con este medicamento; y la incidencia de
hemorragia intracraneal y hemorragia mayor a nivel gastrointestinal en pacientes
tratados con dabigatrán oscila entre un 0.3% y 1.5%, respectivamente13.

El principal temor con las reacciones adversas de los nuevos anticoagulantes es el

sangrado, ya que no existe un antídoto que pueda revertir el efecto anticoagulante que
tienen estos fármacos; a pesar de que recomienden el uso de Factor VII activado
recombinante, se ha visto que es poco costo efectivo y faltan aún ensayos clínicos
controlados aleatorizados en humanos que demuestren su eficacia6.

Con el fin de procurar el mayor beneficio y menor riesgo para la salud del paciente, es
importante conocer cuáles son las reacciones adversas que se presentan con mayor
frecuencia, identificar su posible etiología y los factores asociados a estas que pueden
presentarse en la población hospitalizada en Méderi Hospital Universitario Mayor para
desarrollarlos. Como ya mencionamos, en Colombia son pocos los estudios recientes
que se han llevado a cabo con el objetivo de estudiar dicho problema de salud, y a su

3
vez no hay ninguno que lo haya hecho a nivel institucional, específicamente en el
Hospital Universitario Mayor.

Datos suministrados por el área de estadística de Méderi Hospital Universitario Mayor

calculamos que en el primer semestre de 2012 el total de pacientes hospitalizados fue
de 33.551, con un promedio de estancia de 6.5 días, un giro cama de 4.6 y un
porcentaje de ocupación del 90.6%. El total de pacientes que recibieron terapia
anticoagulante durante el primer semestre de 2012 fue de 5.369, con una proporción
aproximada de uso de medicamentos anticoagulantes en los pacientes hospitalizados
de 16%. La proporción de uso de los anticoagulantes fue así: Enoxaparina de 86,8%
(4.663 pacientes), Heparina sódica 7,1% (381 pacientes), Warfarina 5,1% (271
pacientes), Dalteparina 0,9% (50 pacientes) y Nadroparina 0,1% (5 pacientes).

4
JUSTIFICACION

En la actualidad, la terapia anticoagulante es de los tratamientos más usados en

nuestro país y en el mundo. Uno de los problemas más grandes que tiene esta terapia
son las reacciones adversas que puede ocasionar al paciente que la recibe; las cuales
pueden ser desde una simple epistaxis hasta un evento hemorrágico que puede
comprometer incluso la vida del paciente, entre otros.

Encontramos en Colombia pocos estudios del perfil de utilización de los

anticoagulantes a nivel hospitalario; en Bogotá no encontramos datos amplios sobre el
uso de este tipo de terapia, y existe la sospecha de que hay un uso demasiado alto de
la profilaxis antitrombótica en pacientes hospitalizados. De esta misma manera, no
encontramos estudios que hayan abordado el seguimiento a la proporción de
incidencia de reacciones adversas que este tipo de medicamentos frecuentemente
pueden producir; por esta razón y siendo Mederi Hospital Universitario Mayor, una
institución de alta complejidad, con un volumen muy importante de pacientes
hospitalizados, el presente estudio proporcionará valiosa información al respecto.

De acuerdo a los reportes que se han realizado en la literatura médica acerca de las
reacciones adversas relacionadas con la terapia anticoagulante, consideramos que es
muy importante identificarlas, evaluarlas y determinar su verdadera proporción de
incidencia y la relevancia clínica que tienen en la evolución del paciente hospitalizado
en Méderi Hospital Universitario Mayor. La principal reacción adversa descrita para
warfarina es el sangrado, y este puede ser mayor en aproximadamente el 2.6% de los
pacientes que reciben este medicamento y en ellos, el 13.4 % puede ser fatal11. Para
las heparinas el sangrado es la reacción adversa más frecuente y puede llegar a tener
una incidencia de hasta el 5 al 10% y una mortalidad de al menos el 0.032%9.

Los resultados de este estudio generarán pautas importantes para recomendaciones

que propendan por la optimización de la terapia anticoagulante en esta institución, y
que en alguna medida podrán extrapolarse también a otras poblaciones de pacientes
hospitalizados. Estas recomendaciones pueden ser desde la necesidad de
implementación de una guía de anticoagulación en paciente hospitalizado, actividades
de farmacovigilancia dirigidas a este grupo de medicamentos, o hasta la creación de
una clínica de anticoagulación si fuera necesario, según los hallazgos.

Tomando en cuenta los datos presentados anteriormente, encontramos que el uso de

terapia anticoagulante en pacientes hospitalizados en Méderi Hospital Universitario
Mayor es alto, y al ser estos medicamentos que conllevan un riesgo considerable de
sangrado se justifica la realización del estudio.

5
PREGUNTA DE INVESTIGACION

¿Cuál es la frecuencia de presentación de las reacciones adversas por la terapia

anticoagulante y los factores posiblemente asociados a éstas, en Méderi Hospital
Universitario Mayor de Bogotá, Colombia?

6
OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL:

Establecer la frecuencia de presentación de las reacciones adversas asociadas al uso

de la terapia anticoagulante en pacientes hospitalizados en Méderi Hospital
Universitario Mayor de Bogotá, Colombia.

OBJETIVOS ESPECIFICOS:

1. Caracterizar la población de estudio desde el punto de vista socio demográfico

según las variables: género, edad, servicio de hospitalización, entre otros.

2. Describir los anticoagulantes asociados a las reacciones adversas, su vía de

administración, dosis e indicación, utilizados en los diferentes servicios de
Méderi Hospital Universitario Mayor de Bogotá.

3. Identificar los factores posiblemente asociados a la ocurrencia de las

reacciones adversas por anticoagulantes como: Antecedentes personales y
patológicos, interacciones medicamentosas, dosis, duración del tratamiento
anticoagulante, monitoreo con exámenes paraclínicos, entre otros.

4. Describir la reacción adversa: duración, evolución, conductas diagnósticas y

manejo para la RAM.

5. Evaluar la causalidad de RAM según el algoritmo de la OMS.

6. Identificar el posible fallo terapéutico asociados al uso de anticoagulantes y sus

posibles causas.

7. Plantear observaciones que permitan optimizar la terapia por anticoagulantes,

a partir de los resultados obtenidos en el estudio.

7
MARCO TEORICO

ANTICOAGULANTES ORALES

Warfarina

La warfarina es un derivado sintético de la Cumarina, una sustancia química presente

en muchas plantas, principalmente en la AsperulaOdorata. Inicialmente, la warfarina
se comercializó con un objetivo pesticida contra ratas pero pocos años después de su
introducción, se descubrió que la warfarina era eficaz y relativamente segura para
prevenir la trombosis y las embolias. El nombre de warfarina se deriva del acrónimo
WARF, de Wisconsin AlumniResearchFoundation, más la terminación -ARINA, que
indica su relación con la Cumarina. La warfarina recibió su aprobación como
medicamento a principios de los años 50 y se ha mantenido popular desde entonces,
convirtiéndose en el anticoagulante oral más usado actualmente en Colombia, donde
se encuentra en la presentación de tabletas de 1, 2,5 y 5 mg, esta última incluida
dentro del Plan Obligatorio de Salud (POS) del país2,3.

La warfarina confiere su efecto anticoagulante mediante la inhibición de la

carboxilación dependiente de vitamina K de los factores II, VII, IX y X de la
coagulación, llevada a cabo por la enzima Vitamina K Epóxido Reductasa. De esta
manera, se generan productos inactivos que son incapaces de unirse a la superficie de
los fosfolípidos, desacelerando el proceso de coagulación. Sumado a lo anterior,
interfiere con las propiedades biológicas de los anticoagulantes naturales, las
proteínas C y S, confiriendo la capacidad de inducir fenómenos procoagulantes
durante un periodo que oscila entre 36 y 48 horas después de la administración de la
primera dosis, obligando así al uso concomitante de heparinas en pacientes con
eventos trombóticos agudos4, 5, 6.

La warfarina es un compuesto de dos isómeros ópticamente activos (formas R y S), se

absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, su biodisponibilidad es alta y logra
concentraciones pico en sangre a los 90 minutos tras su administración en pacientes
sin comorbilidades, y tiene un volumen de distribución aproximado de 0,14 L/kg. La
vida media se promedia entre 36 a 42 horas, 21 horas de las cuales permanece unida
a proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina. A su llegada al hígado, los dos
isómeros son transformados, por diferentes vías, en metabolitos hidroxilados inactivos
para ser eliminados principalmente por la orina. La semivida terminal de la warfarina
después de una dosis única es de 7 días aproximadamente, aunque su semivida
efectiva no suele ser mayor de 40 horas. Diferentes factores genéticos interfieren en la
respuesta de la warfarina a diversas dosis, dentro de los cuales se incluyen
mutaciones comunes en el gen que codifica para el citocromo P450 (complejo
enzimático responsable del metabolismo oxidativo de la warfarina) y mutaciones en el
gen que codifica para la enzima Epóxido Reductasa de Vitamina K (VKORC1).
Además de la variante genética, algunos medicamentos, la dieta y diversos estados de
comorbilidad pueden interferir con su respuesta4, 6.

Dado el estrecho margen terapéutico que posee la warfarina, que en el contexto de los
diversos factores que influencian la terapia puede llegar a producir consecuencias
desfavorables tanto por sobre-anticoagulación como por niveles sub-terapéuticos del
fármaco, se hace necesaria la monitorización de su efecto anticoagulante mediante la
medición del tiempo de protrombina (PT), factor que se ve directamente influenciado
por el mecanismo de acción de la warfarina. Dicha medición se realiza relacionando el
PT del paciente con el PT estandarizado para la población general, obteniendo como
resultado el INR (International Normalized Ratio). La eficacia y seguridad de la terapia

8
con warfarina depende de manera crítica del mantenimiento de un INR dentro de los
rangos terapéuticos, por lo que es de vital importancia su monitorización periódica. Se
recomienda iniciar con una dosis de 10 mg/día e iniciar la medición diaria del INR por
la primera semana de uso, seguido por una muestra 2 a 3 veces por semana por las
siguientes dos semanas, llegando luego a medirse una vez al mes y finalmente cada
12 semanas, siempre y cuando no se hagan necesarios cambios en la dosis o se
presenten reacciones adversas a medicamento (RAM)que requieran retomar
mediciones más seguidas, con el fin de ajustar nuevamente la dosis y frecuencia de
administración ideal4, 6, 7.

Se han realizado múltiples estudios a nivel mundial con el objeto de establecer las
indicaciones de la terapia anticoagulante con warfarina y sus respectivos valores de
INR que conlleven al mayor beneficio y el menor riesgo para los pacientes. Dentro de
las principales indicaciones está la prevención secundaria de la trombosis venosa
profunda (TVP), proximal o distal y el tromboembolismo pulmonar, buscando una
duración de tratamiento de 3 meses y 6 meses respectivamente. Otra indicación
destacable está dada para la prevención del embolismo de origen cardíaco en
valvulopatía mitral, donde la administración de la warfarina estará presente de forma
indefinida, al igual que sucede cuando hay de base un prolapso de la válvula mitral o
una fibrilación auricular no valvular crónica o paroxística y se cumplan unos criterios
específicos de admisión.

Cuando se trata de fibrilación auricular y cardioversión eléctrica, si el periodo en

fibrilación supera los 2 días está indicada la anticoagulación 3 semanas antes de
cardiovertir, excepto cuando se descarta la presencia de trombos por ecocardiografía
transesofágica. En presencia de prótesis valvular mecánica se recomienda
anticoagulación indefinida, y si es válvula biológica lo aconsejable es anticoagular por
3 meses y valorar a este plazo la necesidad de mantenerla. En pacientes con infarto
agudo de miocardio (IAM) anterior extenso cuando exista un trombo intraventricular o
aneurisma ventricular, la recomendación es suministrar terapia anticoagulante durante
3 a 6 meses. En caso de existir dilatación de ventrículo izquierdo o fracción de
eyección menor del 35% o insuficiencia cardíaca se recomienda la anticoagulación a
largo plazo.

Los valores de INR para las anteriores condiciones se deben mantener entre 2 y 3,
incluyendo los casos de pacientes con síndrome anticuerpo antifosfolípido o
antecedente de trombosis venosa o arterial. Se indican INR entre 2,5 y 3,5 para
pocas condiciones como la presencia de válvula mitral mecánica. Un INR mayor a 4
generalmente no provee mayor beneficio en la mayoría de los pacientes, pero si
incrementa significativamente el riesgo de sangrado. La dosis indicada para las
diversas indicaciones del fármaco va desde 2mg a 10 mg/día. Sin embargo, la dosis
precisa tiene una amplia interindividualidad, y cambia de acuerdo a las comorbilidades
del paciente, condiciones únicas del mismo, medicamentos usados
concomitantemente y la efectividad lograda en términos de beneficio y adversidad. De
esta manera, la dosis óptima debe ser guiada y ajustada principalmente de acuerdo a
los controles que se realicen del INR6,8,9. A continuación se exponen las principales
contraindicaciones para la terapia anticoagulante con warfarina, ver Tabla 1.

9
Tabla 1. Contraindicaciones absolutas y relativas de la terapia con warfarina.
CONTRAINDICACIONES
ABSOLUTAS RELATIVAS
Diátesis hemorrágicas graves Retinopatía hemorrágica
Procesos hemorrágicos activos Ulcera gastroduodenal activo
Hipertensión arterial grave no controlable Mala absorción intestinal
Gestación – Primer trimestre Gestación – Segundo y Tercer trimestre
Hemorragia intracraneal reciente Alcoholismo activo
Aneurisma intracerebral Pericarditis con derrame
Alteraciones mentales - Epilepsia

Hemos descrito la gran variabilidad en la acción y el control del efecto anticoagulante

de la warfarina debido a diversos factores genéticos y ambientales, pasando por las
interacciones farmacológicas, ver Tabla 2. Paralelo a esto, la warfarina es un
medicamento de margen terapéutico estrecho, y que por consiguiente las RAM son
eventos esperables en cualquier momento del tratamiento y deben ser consideradas
como un factor trascendental en el manejo, debido a las posibles complicaciones de
severidad variable que pueden acarrear. La principal reacción adversa descrita para la
warfarina es el sangrado y su riesgo está relacionado directamente con la intensidad
de la anticoagulación, así como con condiciones médicas subyacentes tales como
enfermedad renal crónica, anemia, hipertensión arterial, la administración
concomitante de fármacos antiplaquetarios, edad mayor de 65 años, abuso de alcohol,
entre otros4.Fihn y colaboradores propusieron las siguientes tres categorías para
clasificar el sangrado: menor: reportado, pero no requiere pruebas adicionales,
remisión o visitas, evidenciado en un lugar de fácil acceso (cutáneo, nasal); mayor:
requiere tratamiento, evaluación médica o por lo menos la administración de 2
unidades de sangre, evidenciado en un lugar de difícil acceso (hemorragia
intracraneana, retroperitoneal);que compromete la vida: conduce a paro cardíaco,
intervención quirúrgica, angiográfica o secuelas irreversibles10.

Tabla 2. Principales interacciones farmacológicas de la warfarina.

INTERACCION FARMACOLOGICA
POTENCIADORES INHIBIDORES
Ácido acetilsalicílico Rifampicina
Tetraciclinas Barbitúricos
Imidazoles Fenitoína
Fibratos Colestiramina
Amiodarona Carbamazepina
Naproxeno Ciclosporina A
Dipirona Ritonavir
Macrólidos Colestipol
Quinolonas (Ciprofloxacina) Griseofulvina
Omeprazol Hierba de San Juan
Antidepresivos tricíclicos Anticonceptivos orales
Antiinflamatorios no esteroideos Ácido ascórbico
Glucocorticoides Espironolactona

En un metaanálisis publicado en el año 2003 en Annals of Internal Medicine, que

incluía 29 ensayos clínicos aleatorizados y 4 estudios de cohorte prospectivos de
pacientes con tromboembolismo venoso (TEV) en terapia con warfarina por al menos
3 meses (INR 2-3), se estableció que el sangrado mayor ocurrió en el 2.6% de estos
pacientes, 13.4 % de los cuales fueron fatales11. En otro estudio de carácter

10
retrospectivo del año 2011, que incluía 142 pacientes hospitalizados por sangrado
asociado a warfarina, se encontró que los sitios de sangrado más frecuentes fueron
tracto gastrointestinal (40.8%), tracto urinario (14.1%) y hemorragia intracraneal
(2.1%)12. Dado que una causa importante de sangrado asociado al uso de warfarina es
la sobreanticoagulación, evidenciada mediante niveles supraterapéuticos de INR, en la
tabla 3 exponemos las estrategias de tratamiento pertinentes, soportadas por la
literatura actual para manejar la sobreanticoagulación6.

Tabla 3. Estrategias de tratamiento para pacientes sobre-anticoagulados.

CONDICION TRATAMIENTO
INR <5 (Sin Omitir dosis del día y reiniciar una vez se obtenga INR
sangrado terapeútico. Considerar disminuir dosis.
significativo)
INR 5-9 (Sin Omitir dos dosis, reiniciar dosis ajustada cuando el INR sea
sangrado terapeútico.
significativo) Alternativa para pacientes de alto riesgo de sangrado: suspender
una dosis y administrar 1-2,5 mg de vitamina K vía oral y reiniciar
warfarina con INR terapéutico.
INR>9(Sin Omitir dos dosis de medicamento, administrar vía oral 2,5-5 mg de
sangrado mayor) vitamina K, repetir vitamina K si es necesario. Reiniciar
tratamiento cuando el INR sea terapéutico.
Sangrado mayor Vitamina K 10 mg intravenosa, plasma fresco congelado 15 ml/kg,
concentrados de factores vitamina K dependientes a dosis de 50
u/kg/día. Readministrar vitamina K cada 12 horas.
Sangrado que Vitamina K 10 mg intravenosa, plasma fresco congelado 15 ml/kg,
amenaza la concentrados de factores vitamina K dependientes a dosis de 50
vida del paciente u/kg/día. Readministrar vitamina K cada 12 horas.

Se han descrito otros eventos adversos de carácter no hemorrágico, de los cuales el

más importante es la necrosis de la piel. Esta última, es una complicación infrecuente
(menos del 0,1%)9 y se presenta usualmente entre el tercer al octavo día de uso de la
warfarina, siendo causada por una trombosis extensa de las vénulas y capilares del
tejido celular subcutáneo; dicha reacción se ha asociado a la deficiencia de las
proteínas C y S, a pesar de que también se ha descrito en pacientes sin estas
deficiencias13. Otros efectos adversos no hemorrágicos descritos de la warfarina son:
microembolización de colesterol sistémica, síndrome de pies purpura, vasculitis,
enfermedades hepáticas, hipotensión asociada a la hemorragia y alopecia (5-78%), las
cuales se pueden dar tanto por uso agudo como crónico y se asocian más con dosis
altas que con la duración del tratamiento. Igualmente, se ha asociado con un aumento
de riesgo de osteoporosis con el uso a largo plazo9, inclusive se han realizado diversos
estudios, por ejemplo, en un estudio prospectivo publicado en la revista Archives of
Internal Medicine en 1999, con una población de 572 pacientes femeninas en un
período de seguimiento comprendido entre 1966 a 1999 lograron demostrar una
asociación estadísticamente significativa entre el uso prolongado de warfarina y
aumento en el riesgo de fracturas vertebrales y costales14.

ANTICOAGULANTES INTRAVENOSOS Y SUBCUTÁNEOS

HEPARINAS:

Las heparinas son uno de los medicamentos más utilizados en la actualidad, en

Estados Unidos se usan un trillón de unidades al año en más de 12 millones de

11
pacientes tratados1.Las heparinas son una familia de polisacáridos que presentan una
carga altamente negativa y ácida; lo que les permite interactuar fácilmente con
componentes básicos. En cuanto a su estructura, tienen un ácido sulfamínico y
residuos de sulfato responsables de la actividad anticoagulante; y dependiendo de la
cantidad de átomos de azufre que tenga la respectiva heparina, va a presentar mayor
poder anticoagulante. Además, estos fármacos poseen una porción activa
(pentasacárido), la cual según su patrón de fragmentación, da origen a los diferentes
tipos de heparinas como: heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso
molecular y pentasacaridos15.

Heparinas no fraccionadas

La heparina no fraccionada (HNF) es un medicamento anticoagulante descubierto por

McLean en 1960, pertenece a un grupo heterogéneo de glucosaminoglicanos
sulfatados aniónicos, su peso molecular puede variar de 3000 a 30000 KDa y se
puede administrar por vía intravenosa o subcutánea.Estas heparinas se unen a la
Antitrombina III (ATIII) formando un complejo que inactiva a la trombina y a los factores
IXa, Xa, XIa y XIIa16.

La HNF no se absorbe por vía oral por lo que debe ser administrada por vía parenteral,
una vez se encuentra en el torrente sanguíneo se une no sólo a la ATIII sino también a
otras proteínas plasmáticas, lo que reduce su capacidad anticoagulante. Cuando es
administrada por vía intravenosa su inicio de acción es inmediato, pero cuando se
administra por vía subcutánea inicia su acción a los 20-60 minutos y presenta un pico
de concentración plasmática a las 2-4 horas después. Su vida media es de
aproximadamente 1-2 horas, se une extensamente al colesterol LDL, globulinas y
fibrinógeno, no cruza la placenta y no se distribuye en leche materna. Su metabolismo
está dado principalmente por el sistema retículo endotelial, una pequeña parte es
metabolizada por el hígado a uroheparina y otra parte es excretada por la orina sin
cambios17.

Para el uso de estas heparinas, así como la warfarina existen unas indicaciones muy
claras como lo son: trombosis venosa, tromboembolismo relacionado con el embarazo,
fibrilación/flutter auricular, válvulas protésicas, enfermedad arterial periférica, síndrome
coronario agudo (SCA), tromboembolismo cerebral, coagulación intravascular
diseminada (CID), tromboprofilaxis en pacientes de cirugía general, neurocirugía y
ortopedia, entre otros18. Es importante mantener un seguimiento de la terapia
anticoagulante con este tipo de heparinas, ya que son el tipo de heparinas que pueden
desencadenar mayor número de RAM; el seguimiento debe hacerse con tiempo
parcial de tromboplastina (PTT) que debe ser de 25 a 36 segundos16.

Por otro lado, se ha reportado en la literatura múltiples interacciones medicamentosas

con este tipo de heparina, dentro de las cuáles se destacan los anticoagulantes orales,
antihistamínicos, dextrán, digitalicos, hidroxicloroquina, dipiridamol, nicotina, agentes
trombolíticos, nitroglicerina y tetraciclinas19.Las contraindicaciones de este
medicamento son pocas pero importantes, como la presencia de sangrado
incontrolable (excepto si su causa es la CID), trombocitopenia severa,
hipersensibilidad conocida a heparina, bisulfitos o a productos del maíz (soluciones
que contienen dextrosa), situaciones en las que no se pueda realizar pruebas de
coagulación en los intervalos necesarios, neonatos o niños pequeños y embarazadas
o mujeres que estén lactando9.

Las RAM no dejan de ser un tema importante en este tipo de heparina, la hemorragia
es la más común y puede abarcar desde un sangrado menor como equimosis local
hasta complicaciones hemorrágicas mayores, con una incidencia del 5-10%9. En un

12
estudio retrospectivo realizado en 424 personas que recibieron heparina no
fraccionada para el tratamiento de TVPo embolismo pulmonar, se encontró una tasa
de 4% de hemorragia mayor siendo fatal en uno de los casos. El riesgo de sangrado
aumenta con la dosis, el uso de fibrinolíticos o inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa,
cirugía reciente, trauma, procedimientos invasivos y disfunción hepática16.

La trombocitopenia inducida por heparina tiene una incidencia del 1 al 10%9, ocurre
por producción de anticuerpos IgG dependientes de heparina que se unen a un
epítope del factor plaquetario 4 (FP4) y a la porción Fc de la superficie plaquetaria,
causando activación de las mismas. Las plaquetas activadas generan micropartículas
trombóticas y son removidas de la circulación produciendo trombocitopenia. A su vez,
las micropartículas crean superficies generadoras de trombos que pueden llevar a
trombosis venosa o arterial, dando lugar al llamado síndrome de coágulo blanco o
trombocitopenia inducida por heparina con trombosis que presenta una incidencia
menor al 1%9. Este último, puede conducir a complicaciones tromboembólicas
importantes como la TVP, trombosis venosa cerebral, isquemia de extremidades,
trombosis mesentérica y renal, necrosis de la piel, gangrena de las extremidades, IAM,
embolismo pulmonar, evento cerebrovascular y muerte16, 21. La trombocitopenia
inducida por heparina es más común en pacientes que usan HNF que en aquellas que
usan heparinas de bajo peso molecular (HBPM), aunque no se ha encontrado ninguna
diferencia entre estas últimas1.

Los criterios para el diagnóstico de la trombocitopenia inducida por heparina incluyen

exposición a heparina mayor de 5 días, trombocitopenia relativa (descenso del
recuento de plaquetas del 50% respecto albasal) o trombocitopenia absoluta
(descenso del recuento de plaquetas por debajo de 100-150 x 109/L), ausencia de
otras causas de trombocitopenia, nuevos episodios de trombosis o extensión de
trombosis pre-existentes a pesar de estar recibiendo tratamiento con heparina,
confirmación por pruebas de laboratorio y retorno a un recuento plaquetario normal
cuando la heparina es descontinuada1.

El tratamiento a largo plazo con HNF puede llevar a osteoporosis, ya que se une a los
osteoblastos desencadenandola activación de osteoclastos por medio de la liberación
de diferentes factores de activación. La mayoría de estudios que se han realizado al
respecto se han hecho en poblaciones pequeñas y usualmente en mujeres
embarazadas por lo que los resultados son difíciles de extrapolar a otras
poblaciones22. También se ha reportado elevación de las transaminasas, pero sin
ninguna repercusión clínica23. La resistencia a heparina se da por la heterogeneidad
interpersonal de la unión a proteínas que presenta la heparina y se ha asociado con
fiebre, IAM, tromboflebitis, infecciones con tendencia trombosante, trombosis,
deficiencia de ATIII, y cirugía (postoperatorio).

Enoxaparina

La enoxaparina es la HBPM más usada actualmente en el ámbito de la salud. Esta se

debe administrar por vía subcutánea en posición decúbito supino24, su absorción
genera una biodisponibilidad del 92%, con una actividad anti factor Xa y antitrombina
(anti factor IIa) que ocurre entre 3-5 horas luego de su administración y que persiste en
el plasma por 12 horas con una dosis de 40 mg/día. Presenta una vida media de 4.5
horas (por actividad anti factor X), no se conoce si la enoxaparina se distribuye en la
leche materna, pero no atraviesa la barrera placentaria, por lo cual es segura en el
embarazo. En cuanto a su eliminación, se excreta principalmente por la orina como
una molécula intacta24.

13
Siendo una de las heparinas más utilizadas en la práctica clínica, se utiliza como
profilaxis de TEV en las siguientes cirugías: remplazo de cadera o de rodilla 25, cirugía
general en pacientes con riesgo de complicaciones25, artroscopia de rodilla, cirugía
vascular mayor y procedimientos ginecológicos laparoscópicos en pacientes con
factores de riesgo de eventos tromboembólicos venosos como malignidad, edad
avanzada y radiación pélvica16. Para pacientes agudos hospitalizados con aumento del
riesgo de trombosis se recomienda anticoagulación con HBPM6. De la misma manera,
están indicadas en el tratamiento de sospecha de TVP, tromboflebitis superficial,
reduce el riesgo de eventos agudos isquémicos en pacientes con SCA sin elevación
de ST cuando se administra junto con aspirina; y pacientes con SCA con elevación de
ST 25.

Ahora bien, se debe tener precaución antes de administrar enoxaparina ya que existen
condiciones que contraindican su uso como la presencia de sangrado activo mayor, la
trombocitopenia asociada a un test invitro positivo de anticuerpos antiplaquetarios en
presencia de la droga y la hipersensibilidad conocida a enoxaparina24.Como todas las
HBPM, la enoxaparina puede producir sangrado mayor con una incidencia de hasta el
4%9, por esto es de vital importancia precisar adecuadamente la dosis específica para
cada paciente, pues si se reduce el riesgo de sangrado se aumenta el riesgo de perder
el efecto terapéutico. Se ha reportado que, reducir la dosis de enoxaparina, para que
esta genere un pico de niveles de anti- Xa menor a 0.5 U/ml genera un riesgo mayor
de muerte y de IAM28.

Se dice que el riesgo de sangrado se aumenta en pacientes con función renal

alterada, pues a dosis terapéuticas se asocia con aumento en el riesgo de sangrado
mayor en pacientes con depuración de creatinina menor de 30 mL/min, así que para
estos pacientes se recomienda ajustar la dosis a la mitad16. La enoxaparina se ha
asociado con trombocitopenia con una incidencia menor al 3%9 y condisminución de la
matriz de colágeno tipo II y la calcificación16. No obstante, presenta interacciones con
diferrentes medicamentos como ácido acetilsalicílico, ketorolac, trometamina,
dipiridamol y sulfinpirazona.

Dalteparina

La dalteparina es una HBPM que se administra por vía subcutánea insertando toda la
aguja a través de la piel con un ángulo de 45-90°27, tiene una vida media de 3 a 5
horas con biodisponibilidad del 87%, no se sabe si se distribuye en la leche materna30.
La dalteparina ha demostrado que reduce el riesgo de eventos isquémicos cardiacos
agudos (muerte o IAM) en pacientes con SCA sin elevación del ST32. Está
contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la dalteparina u otras
heparinas28, sin embargo existen una serie de advertencias y precauciones que
incluyen hematomas espinales y epidurales, lesión neurológica (parálisis) asociado a
dosis terapéuticas de HBPM, y pacientes con aumento del riesgo de hemorragia como
hipertensión arterial severa no controlada, endocarditis bacteriana, úlceras activas, etc.

Se debe tener cuidado con el uso de heparinas en pacientes con trombocitopenia o

defectos en las plaquetas, pues la dalteparina así como otras heparinas pueden
inducir trombocitopenia. En caso que el paciente llegara a presentar una hemorragia
severa se debe administrar sulfato de protamina inmediatamente para contrarrestar su
efecto anticoagulante. Por el contrario, si ocurre un evento tromboembólico a pesar de
la profilaxis con dalteparina, se debe descontinuar e iniciar el manejo apropiado.

Diversos estudios con dalteparina han reportado acumulación de esta enpacientes con
insuficiencia renal significativa con dosis terapéuticas, aun así el monitoreo no se
recomienda en la mayoría de los pacientes16. Así mismo, la dalteparina disminuye la

14
matriz de colágeno tipo II y la calcificación, inhibe la proliferación de osteoblastos y
síntesis de proteínas, y disminuye niveles de osteocalsina y fosfatasa alcalina16. Es un
medicamento categoría B de la FDA en el embarazo, porque en su estructura presenta
unbenzylque le confiere la capacidad para cruzar la placenta y por esta razón no debe
ser usado en maternas. También, se debe tener precaución cuando se use en
pacientes con daño renal severo ya que esta condición aumenta el riesgo de toxicidad
por dalteparina30.

La dalteparina también se asocia con la posibilidad de desencadenar sangrados en

cualquier parte del cuerpo durante la terapia con una incidencia baja de 0-4.6% para
sangrado mayor9. Una disminución en el recuento de plaquetas inferior a 100.000
mm3 ocurre en menos del 1% en pacientes sometidos a reemplazo de cadera o
cirugía abdominal, y entre el 10,9-13,6% de los pacientes con cáncer9. Existen
reportes de reacciones alérgicas como prurito, rash, fiebre y hematoma en el sitio de la
inyección; este último tiene una incidencia de 7%-35%, donde la mayoría son
pacientes en postoperatorio de cirugía abdominal30.

Los efectos adversos dermatológicos como las reacciones eritematosas son raras en
pacientes con tratamiento con dalteparina. Sus efectos sobre los electrolitos son
importantes, pues la hipercalemia se puede presentar en mayor medida en pacientes
con insuficiencia renal crónica, diabetes o cuando la heparina se administra con otros
fármacos que elevan los niveles séricos de potasio9. Las pruebas de función hepática
pueden elevarse más de 3 veces el límite superior normal con el uso de dalteparina,
esta elevación es asintomática y reversible9. Otras RAM incluyen hematomas
epidurales o espinales, lesión neurológica y parálisis permanente.

La dalteparina presenta interacciones con varios medicamentos, los cuales en su

mayoría aumentan el sangrado o la posibilidad de sangrar, ver Tabla 4. Cabe
mencionar que la aspirina y el dipiridamol aumentan el riesgo específico de hematoma
por anestesia neuroaxial9.

Tabla 4. Principales interacciones farmacológicas de la dalteparina.

INTERACCION FARMACOLOGICA
Abciximab Acemetacina
Aceclofenaco Acenocumarol
Alclofenac Alteplasarecombinante
Apazone Argatroban
Aspirina Benoxaprofeno
Arándano Bivalirudina
Citalopram Clopidogrel
Dabigatránetexilato Danaparoid
Diclofenaco Dipiridamol
Dipiridamol Dipirona
Duloxetina Enoxaparina
Fondaparinux Ibuprofeno
Indometacina Ketoprofeno
Lornoxicam Meloxicam
Naproxeno Omega-3-Ésteres de Ácido Etílico
Piroxicam Rivaroxaban
Salicilamida Sertralina
Estreptoquinasa Tenecteplasa
Warfarina Reteplasa recombinante

15
Nadroparina

La nadroparina pertenece al grupo de las HBPM que pesa 4855 Da. A diferencia de
las otras HBPM que son sales sódicas, la nadroparina es una sal cálcica, que junto
con la enoxaparina ha demostrado menor tasa de sangrado en algunos estudios. Sin
embargo, no se han encontrado diferencias significativas con las otras HBPM33. Tras
su administración subcutánea, el pico plasmático se da a las 3 horas, tiene una vida
media de 8-10 horas y su excreción es principalmente por vía renal.

Los episodios hemorrágicos (en su mayoría hematomas), por lo general han sido
reportados en el 10% o menos de los pacientes tratados por vía subcutánea con
nadroparina, y la hemorragia importante ocurre en el 0,5-2%9.En pacientes con
tratamiento de tromboembolismo, la hemorragia se produce en menos del 15% de los
que reciben nadroparina subcutánea en dosis de 400 a 450 UI diario; la incidencia de
hemorragias mayores oscila entre 0-2%. Al igual que otras HBPM, la trombocitopenia
también se presenta así como la elevación de las aminotransferasas séricas y la
gamma-glutamiltranspeptidasa9.

Por otro lado, en estudios clínicos se reportan hematomas en el sitio de la inyección

con una incidencia entre el 10% y 13% de los pacientes. La nadroparina también
puede elevar los niveles séricos de potasio por encima de las concentraciones
normales, especialmente en pacientes con insuficiencia renal crónica, diabetes, o
cuando se administra con otros fármacos. Sin embargo, varias revisiones muestran
que el efecto de nadroparina en el potasio sérico es incierto9. Las interacciones
medicamentosas no dejan de ser un tema importante con el uso de nadroparina, ya
que interactúa con varios medicamentos con los cuales aumenta el riesgo de
sangrado, estos son: Alteplasa, Antithrombina, Aspirina, Capsaicina, Diclofenaco,
Dipiridamol, Dipirona, Ibuprofeno, Indometacina, Meloxicam, Naproxeno, Piroxicam y
Sertralina. El aumento del riesgo de hematoma, cuando se emplea anestesia
neuroaxial, pero se presenta en mayor medida con el uso concomitante de aspirina y
dipiridamol9.

Heparinas en insuficiencia renal

Por mucho tiempo, las HNF han sido el anticoagulante más usado tanto en la profilaxis
de enfermedad tromboembólica como en hemodiálisis. Gracias a adelantos científicos
se crearon las HBPM, las cuales se usan actualmente con las misma indicaciones, e
incluso, estas han desplazado un poco a las HNF, sobretodo en el ámbito de la
seguridad34.

Una de las principales limitaciones de las HBPM es que la mayoría son eliminadas por
el riñón, razón por la cual su vida media se prolonga en enfermedad renal crónica
(ERC) y de esta forma aumenta la incidencia de sangrados. Por lo anterior, es
importante ajustar la dosis y evaluar si la dosis a usar es prudente teniendo en cuenta
las condiciones de cada paciente. Tanto las HNF como las HBPM generan en cierta
medida sangrados, se dice que la HNF tiene una incidencia de hemorragia mayor de
1.1% y la enoxaparina tiene un riesgo de 1.3%34.

En los últimos años, en pacientes con insuficiencia renal se ha visto un incremento de

complicaciones hemorrágicas graves, incluso letales, con el uso de HBPM. Se han
reportado sangrados digestivos y hematomas de la pared abdominal,
retroperitoneales, peri-renales, cerebrales, oculares, pericárdicos, del músculo ilio-
psoas y epidurales34. Aunque el uso de HBPM no está estrictamente contraindicado en
pacientes con ERC, actualmente no hay datos que indiquen una efectividad y
seguridad superior a la HNF, de modo que las ventajas que tienen las HBPM en

16
sujetos con función renal normal no pueden extrapolarse a los sujetos con ERC.
Según lo anterior, se puede decir que se pueden usar cualquiera de las dos siempre y
cuando se tenga conocimiento acerca de su uso y las dosis adecuadas para cada
paciente.

Se ha recomendado utilizar enoxaparina en dosis profilácticas de 40 mg/día por vía

subcutánea en pacientes con clearancede creatinina ≤ 30 ml/min34. Sin embargo,
muchos estudios observacionales han demostrado un aumento de los sangrados con
HBPM en sujetos con ERC en estadíos 3 y 4, algunos fatales. Además, se ha visto
que en los pacientes con ERC leve (clearancede creatinina 60-70 ml/min) con
enoxaparina se han reportado sangrados mayores. Con enoxaparina se han
reportado complicaciones hemorrágicas hasta en 22% de los sujetos con función renal
normal y en 51% de los pacientes con creatinina >2,0 mg/dl, requiriendo del aporte de
productos sanguíneos 2% y 30%, respectivamente34.

En la literatura hay quienes apoyan el uso de una u otra heparina en este grupo de
pacientes, por ejemplo existen autores que recomiendan utilizar sólo HNF en este tipo
de pacientes, porque se ha visto una mayor incidencia de fenómenos hemorrágicos
con HBPM; además las HNF tienen una vida más corta, puede ser monitorizada con el
PTT y en caso de requerirlo se puede neutralizar rápidamente con sulfato de
protamina34. Otros autores han propuesto, respecto a la enoxaparina, utilizar una dosis
inicial de 0,5 a 0,75 mg/kg en lugar de 1,0 mg/kg y modificar las dosis siguientes
basándose en el monitoreo de la actividad anti-Xa, para evitar los sangrados. Se ha
sugerido también, reducir la dosis inicial de enoxaparina 16% en ERC etapa 3 y 44%
en etapa 4, monitorizando la actividad anti-Xa para evitar su acumulación.

En hemodiálisis, la HNF continúa siendo la droga de elección para evitar que la sangre
se coagule en el circuito extracorpóreo durante el procedimiento debido a que no
existe evidencia de que las HBPM ofrezcan alguna ventaja sobre la HNF para la
anticoagulación durante la hemodiálisis34.

NUEVOS ANTICOAGULANTES

Fondaparinux

El fondaparinux sódico a diferencia de las HBPM y la HNF, se une de forma reversible

y con alta afinidad a la ATIII, induciendo en esta un cambio conformacional para
potenciar la inhibición del factor Xa (300 veces más comparado con las HBPM) 35. De
esta manera, se forma irreversiblemente el complejo fondaparinux – ATIII después de
unirse al factor Xa en la cascada de la coagulación. Esta inhibición es efectiva contra
la iniciación de la formación del trombo por la vía extrínseca y contra la progresión y
amplificación del crecimiento del trombo por la vía intrínseca35.

Fondaparinux se administra por vía subcutánea por 5-9 días, superados estos díasno
se conoce su seguridad y eficacia35. Presenta una biodisponibilidad del 100% y la
concentración plasmática máxima se da a las 2 horas, con vida media de 17 horas en
adultos y 21 horas en los ancianos, por lo que puede administrarse una vez al día con
baja variabilidad sin necesidad de monitoreo ni ajuste de dosis; excepto en la
insuficiencia renal moderada y severa, donde la vida media aumenta a 29 y 72 horas,
respectivamente35. El aclaramiento total de fondaparinux es de aproximadamente el
25%, 40% y 55% menor en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de
creatinina 50-80 ml/min), insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30 a
50 ml/min) e insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina inferior a 30
ml/min), respectivamente9. También, se debe tener precaución con su uso en menores

17
de 17 años y pacientes con peso menor de 50 kg35. En la actualidad, se puede
recomendar el uso de fondaparinux en pacientes embarazadas cuando se requiera, ya
que éste no atraviesa la barrera hematoplacentaria9. Inclusive, no existen estudios
controlados aleatorizados en mujeres embarazadas que demuestren algún tipo de
riesgo fetal con el uso de fondaparinux9.

Dentro de los estudios realizados y publicados en la literatura médica, se encontró en

un metaanálisis que incluyó estudios en fase III desarrollados en pacientes que se
sometían a cirugías mayores de rodilla y cadera, el uso de fondaparinux en dosis de
2,5 mg subcutánea/día reduce en un 52% la incidencia de TEV en comparación con
los resultados obtenidos con el uso de enoxaparina, la cual presentó mayor riesgo de
sangrado. Por otro lado, en el estudio MATISSE demostró que el uso de fondaparinux
a dosis de 7,5mg/día para el tratamiento de TEV es tan efectivo como las HBPM y la
HNF9. En cuanto al tratamiento de la embolia pulmonar aguda sintomática, la dosis a
usar dependerá del peso corporal que tenga el paciente, de tal modo que se
recomienda una dosis de 5 mg (cuando el peso corporal es inferior a 50 kg), 7,5 mg
(con peso corporal entre 50 a 100 kg), o 10 mg (con peso corporal superior a 100 kg)
una vez al día administrada por inyección subcutánea.

Se debe iniciar tratamiento concomitante con warfarina, tan pronto como sea posible,
generalmente dentro de las 72 horas, y se debe continuar el tratamiento durante al
menos 5 días hasta lograr un efecto terapéutico(INR 2-3). La duración del tratamiento
habitual es de 5 a 9 días, sin embargo fondaparinux se ha administrado durante un
máximo de 26 días9. Fondaparinux ha sido evaluado en dos estudios en fase II para el
tratamiento de SCA, por ejemplo en uno de ellos, evaluaron 1.134 pacientes con
angina inestable o infarto de miocardio sin elevación ST que usaron fondaparinux
entre 2,5 a 12 mg subcutáneo una vez al día, comparando con el uso de enoxaparina
1 mg/kg dos veces al día; lograron demostrar que con el uso de fondaparinux al día 9
el 37% de los pacientes tuvieron recurrencia de su cuadro clínico contra un 40% para
el grupo con enoxaparina35. Sin embargo, ha sido difícil identificar una dosis óptima de
fondaparinux en los estudios en fase II9. La FDA (Food and Drugs Administration) por
su lado, recomienda iniciar fondaparinux 6 a 8 horas después de una intervención
quirúrgica con el fin de disminuir el sangrado35.

Las reacciones adversas reportadas con el uso de Fondaparinux incluyen anemia en

el 19,6% de los pacientes tratados con una dosis de 2,5 mg diarios para la profilaxis
perioperatoria durante los ensayos clínicos9,hemorragia, púrpuray trombocitopenia36. A
nivel cardiovascular puede causar hipotensión arterial(poco frecuente) y edema, el
cual se presentó en el 8,7% de los pacientes a una dosis de 2,5 mg diarios para la
profilaxis9.Además, se ha descrito la presencia de vértigo, mareo, cefalea, alteración
de las pruebas de función hepática, rash, prurito, reacción local en el sitio de la
inyección, y muy poco frecuente reacción de hipersensibilidad36.En punciones
lumbares o anestesias raquídea/epidural, puede producir hematomas peridurales o
epidurales que ocasiona parálisis temporal o permanente35. En caso de sangrado
fondaparinux no cuenta con un antídoto, para ello se recomienda factor VII activado
recombinante para controlar la hemorragia.

Con el uso de Fondaparinux no se ha demostrado interacción farmacológica con ácido

acetil salicílico, warfarina y piroxicam35, de tal modo que se puede utilizar de manera
concomitante. Sin embargo, fondaparinux no puede usarse en todos lo pacientes,
pues se encuentra contraindicado en hipersensibilidad conocida, hemorragia activa,
endocarditis bacteriana aguda y ERC con depuración de creatinina menor de 30
ml/min9, 35.

18
Rivaroxabán

El rivaroxabán pertenece al grupo de medicamentos inhibidores directos del factor

Xa37, su efecto sobre la actividad de este factor de la coagulación es dependiente de la
dosis38. Se absorbe rápidamente por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos a la
misma hora todos los días37; sin embargo, con los alimentos ingeridos en la noche
aumenta su biodisponibilidad, por lo que se aconseja administrarse en las noches9. El
rivaroxabánse une a proteínas plasmáticas en 92-95%, principalmente a albúmina
sérica37, alcanza concentraciones máximas (Cmáx) en 2 a 4 horas después de tomar
el comprimido, y se metaboliza por vía hepática por enzimas microsomales del
citocromo P450 con una depuración sistémica de 10 L/h37.

El rivaroxabán se usa para la prevención de TVP, que puede provocar embolia

pulmonar en personas que se someten a cirugías de reemplazo de cadera o rodilla37, y
para prevenir eventos cerebrovasculares de tipo embólico en pacientes con fibrilación
auricular no valvular39. Se encuentra aprobado por la FDA en artroplastia de rodilla,
profilaxis post operatoria de TVP, fibrilación auricular no valvular, embolismo pulmonar,
evento cerebrovascular y post-operatorio de reemplazo de cadera9. La dosis
recomendada es de 10 mg vía oral una vez al día por lo menos 6 a 10 horas después
de la intervención quirúrgica por 35 días9. Sin embargo, para el tratamiento de
embolismo pulmonar y TVP se usa 15 mg vía oral dos veces al día durante 3
semanas, seguido de 20 mg una vez al día por lo menos 5 días más9.

Para evaluar el efecto anticoagulante del rivaroxabán se usa el PT, el cual es

influenciado de manera dosis dependiente, con una correlación estrecha con las
concentraciones, pues se encontró en los pacientes sometidos a una cirugía
ortopédica mayor, que los percentiles 5/95 del PT 2 a 4 horas después de tomar el
comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaban entre 13 y 25
segundos38. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), el Hep Test y el
factor Xa también se encuentran afectados de manera dosis dependiente; sin
embargo, no se recomienda ninguno de estos para evaluar el efecto farmacodinámico
del rivaroxabán38.

El rivaroxabán está contraindicado en pacientes con antecedente de alergia, en

embarazo y lactancia, pacientes que se someten a cirugía menor o mayor, en
cualquier tipo de hemorragia activa, pacientes con hepatopatía moderada a severa por
el alto riesgo de hemorragia, en insuficiencia renal severa con aclaramiento menor de
30 ml/min, pacientes con hipertensión arterial grave y no controlada, retinopatía
vascular, anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas, y en
postoperatorios de cirugía cerebral, vertebral u oftalmológica38.

Se han descrito diferentes reacciones adversas relacionadas con el uso de

rivaroxabán, ver Tabla 59, 38. De la misma manera, se han reportado interacciones
farmacológicas entre rivaroxabán y potentes inhibidores de CYP3A4, los cuales
aumentan los niveles plasmáticos de rivaroxabán incrementando el riesgo de
hemorragia, ver Tabla 69.

19
Tabla 5. Reacciones adversas a rivaroxabán.
GENERALES
Debilidad Cansancio
Astenia Fiebre
Mareo Cefalea
Visión Borrosa Edemas
PIEL
Prurito Exantema
Urticaria Dermatitis
Petequias Púrpuras
Equimosis Hematomas
CARDIOVASCULARES
Taquicardia Hipotensión
GASTROINTESTINAL
Rectorragia Melenas
Hematemesis Estreñimiento
Diarrea Dolor Abdominal
Nausea Emésis
Dispepsia Xerostomía
Alteración pruebas hepáticas Alteración pruebas pancreáticas
GENITOURINARIO
Hematuria Disfunción renal
Hemorragia uterina anormal
OSTEOMUSCULARES
Espasmo muscular Mialgias
HEMOLINFÁTICO
Epistaxis Gingivorragia
Anemia Trombocitopenia

Tabla 6. Principales interacciones farmacológicas del rivaroxabán.

INHIBIDORES DE CYP3A4
Amiodarona Indinavir
Azitromicina Itraconazol
Carbamazepina Ketoconazol
Claritromicina Fenitoína
Conivaptán Quinidina
Diltiazem Ranolazina
Dronaderona Rifampina
Eritromicina Ritonavir
Felodipina Verapamilo

Dabigatrán Etexilate

Dabigatrán etexilate es un profármaco de dabigatrán, potente inhibidor directo,

competitivo y reversible de la trombina. Esta inhibición abarca la trombina libre, la
trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina; es así como
impide la formación de trombos40. Se administra tanto por vía oral como por vía
intravenosa, y una vez administrado se transforma rápidamente en dabigatrán41,
proceso que resulta de la hidrólisis catalizada por esterasa.

La biodisponibilidad absoluta de dabigatrán tras la administración oral es de 6,5%,

aproximadamente, y las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen a las 0.5-2

20
horas. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del dabigatrán etexilate, pero
incrementan en 2 horas el tiempo requerido para alcanzar las concentraciones
plasmáticas máximas40. Se ha encontrado que cuando se administra el medicamento 1
a 3 horas después de una cirugía, la absorción de dabigatran es relativamente lenta y
las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 6 horas40.

El dabigatrán se une a las proteínas plasmáticas en un 35% y su volumen de

distribución es de 60 a 70 litros, esto indica una distribución tisular moderada40.
La semivida de eliminación es de 14 a 17 horas en pacientes sometidos a cirugía
ortopédica mayor40.Dabigatrán no es metabolizado por enzimas del citocromo P450, y
no inhibe ni induce su actividad41; se elimina en un 85% en forma inalterada por la
orina a una tasa de aproximadamente 100 ml/min que se corresponde con la tasa de
filtración glomerular, y en un 6% por las heces40.

El dabigatrán está indicado en la prevención primaria de episodios tromboembólicos

venosos en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o de rodilla.
En este caso, se inicia con 110 mg, administrados 1-4 h después de la cirugía y se
continúa con 220 mg/día42; si la hemostasia no está asegurada, es necesario retrasar
el inicio del tratamiento y se iniciaría en dosis de 220 mg/día. Se debe tener cuidado
en pacientes con insuficiencia renal moderada y en mayores de 75 años, la dosis
recomendada en este grupo de pacientes es de 150 mg/día42. También, se administra
dabigatrán para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con
fibrilación auricular no valvular con uno o más de los siguientes factores de riesgo:
ictus previo, evento isquémico transitorio, embolismo pulmonar, fracción de eyección
del ventrículo izquierdo menor de40%, insuficiencia cardiaca con clase funcional a
partir de II según la clasificación de la Asociación Cardiaca de Nueva York, y edad
mayor de 75 años o 65 años asociado a diabetes mellitus, enfermedad arterial
coronaria o hipertensión arterial crónica. Para lo anterior, la dosis recomendada es de
300 mg/día41.

Por otro lado, las contraindicaciones para el uso de dabigatrán son claras e incluyen:
hipersensibilidad, insuficiencia renal grave, hemorragia activa, lesiones orgánicas con
riesgo de hemorragia, alteración espontánea o farmacológica de la hemostasia,
insuficiencia hepática, y tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica,
ciclosporina, itraconozol y tacrolimus42. Además, no se recomienda la administración
con posaconazol, dronedarona e inhibidores de la proteasa, ni en pacientes con
elevación de enzimas hepáticas ni en cirugía de fractura de cadera42. Tampoco es
recomendado para pacientes menores de 18 años, sin embargo no hay datos de
eficacia y seguridad42. En el caso de pacientes en embarazo y período de lactancia
debe interrumpirse el tratamiento con dabigatrán etexilate40,41,42.

Son diversas las reacciones adversas a dabigatrán que se han reportado en la

literatura, dentro de las cuales se encuentran: episodios de sangrado en el 14% de los
pacientes, anemia por disminución de la hemoglobina, epistaxis, hemorragia
gastrointestinal, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, emésis, estreñimiento,
insomnio, edema periférico y secreción de la herida41, 42.
Haciendo mención de los estudios realizados con dabigatrán, en el estudio RELY se
encontró un riesgo mayor (33%) de IAM o SCA (angina inestable, infarto de miocardio
y muerte cardíaca) asociados con el uso de dabigatrán, aunque el riesgo absoluto al
final del estudio fue de 0.27%9.

El aumento del riesgo de hemorragia derivado del uso de dabigatrán tiene explicación
en las interacciones farmacológicas que éste presenta con diferentes medicamentos,
como HNF, HBPM, fondaparinux, desirudina, medicamentos trombolíticos,
antagonistas de los receptores de glicoproteína IIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, dextrano,

21
sulfinpirazona, rivaroxabány antagonistas de la vitamina K40, 41.Existen medicamentos
que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de ribaroxabán, tales como
la amiodarona, verapamilo, quinidina, ketoconazol y claritromicina, y por el contrario,
medicamentos que pueden disminuir sus
concentraciones plasmáticas si se usa concomitantemente con rifampicina, hierba de
San Juan, carbamazepina y fenitoína40.

22
DEFINICIÓN DE CONCEPTOS Y VARIABLES:

Para entender de una manera amplia y consciente los problemas relacionados con los
medicamentos que se mencionan en este estudio, es importante primero comprender
las definiciones básicas que a continuación se exponen:

 La Farmacovigilancia se define según la Organización Mundial de la Salud

(OMS) como “la disciplina encargada de la detección, evaluación,
entendimiento y prevención de los efectos adversos y de cualquier otro
problema relacionado con medicamentos”44.

 Un Evento Adverso a Medicamento (EAM) se refiere a “cualquier suceso

médico desfavorable que puede aparecer durante el tratamiento con un
producto farmacéutico pero que no necesariamente tiene una relación causal
con el tratamiento”45.

 Una reacción adversa a un medicamento (RAM) es “una respuesta a un

fármaco que es nociva e involuntaria, y que ocurre a las dosis normalmente
usadas en el hombre para profilaxis, diagnóstico o terapia de alguna
enfermedad, o para modificación de las funciones fisiológicas” según la OMS44;
usualmente se usa indiferentemente del término efecto adverso a
medicamento pero su diferencia radica en que la RAM comprende la situación
desde la perspectiva del paciente que la sufre, mientras que el efecto adverso
puede corresponder al mismo hecho, contemplado ahora desde el punto de
vista del medicamento en sí45.

 Por último, es importante diferenciar el término Evento Adverso a

medicamento (EAM) de la RAM, pues en esta última hay una clara relación
causa-efecto entre el consumo de un medicamento y la ocurrencia del evento
clínico, por lo tanto toda RAM debe considerarse un EAM pero no se puede
decir lo mismo en el caso contrario, pues para que un EAM sea considerado
una RAM se debe probar la relación causa-efecto45.

 Fallo Terapéutico o también conocido como inefectividad terapéutica, se

define según el Instituto Nacional de Vigilancia de Alimentos y Medicamentos
(INVIMA) como “un problema relacionado con medicamentos, que se presenta
frecuentemente y que puede ocurrir en una variedad de situaciones
relacionadas con el uso inapropiado, las interacciones farmacocinéticas y
farmacodinámicas, polimorfismos genéticos, resistencia parcial, total o natural y
con defectos farmacéuticos relacionados con problemas de calidad ”46.En
resumen, se puede referir a una falla inesperada de un fármaco para producir
el efecto deseado que podría ser explicada por el uso inadecuado de
medicamentos o problemas biofarmacéuticos.

 La intoxicación o sobredosis de un medicamento hace referencia a “una

dosis accidental o deliberada de un medicamento o droga que está en exceso
de la que es usada normalmente”47.

 Un efecto secundario es “un efecto inesperado de un producto farmacéutico

que ocurre a dosis normalmente usadas en el hombre y que está relacionado

23
 con las propiedades farmacológicas de la molécula y se diferencia de la RAM y
del efecto adverso en que no necesariamente es dañino”48.

 Los problemas relacionados con los medicamentos (PRM) son “aquellas

situaciones que en el proceso de uso de medicamentos causan o pueden
causar la aparición de un resultado negativo asociado a la medicación”49. La
Farmacovigilancia se encarga del estudio de los PRM y por tanto no sólo
abarca las RAM sino todas las alteraciones en la cadena del medicamento que
pudiera llevar a este resultado.

 Los errores de medicación (EM) son “los errores al prescribir, dispensar o

administrar medicaciones con el resultado de que el paciente no recibe el
medicamento correcto o la dosis apropiada del medicamento indicado”20.

24
 VARIABLES

No. Variable Tipo de Nivel de Operacionalización

Variable Medición
Medicina Interna
Ortopedia
Cirugía General
Cirugía Cardiovascular
Cirugía Vascular
Gineco-obstetricia
1 Servicio Cualitativa Nominal UC Intensivo
UC Intermedio
UC Coronarios
Salem
Hemato-oncología
Hemodinamia

2 Cama Cualitativa Nominal # de cama

3 Edad Cuantitativa Razón Años
Masculino
4 Género Cualitativa Nominal
Femenino
Nombre de la
5 Afiliación Cualitativa Nominal
Aseguradora
Nombre del Municipio
6 Procedencia Cualitativa Nominal Nombre del Barrio en
Bogotá
7 Días de Hospitalización Cuantitativa Razón # de Días
Uso de Anticoagulantes Cualitativa Nominal Si: # semanas
8
antes de la hospitalización Cuantitativa Razón No:
Antecedentes Personales SI: ¿Cuál?
9 de RAM (cualquier Cualitativa Nominal NO
medicamento) Sin dato
Diagnóstico del paciente
10 (patología que requiere Cualitativa Nominal Nombre del Diagnóstico
terapia anticoagulante)
Cirrosis hepática
Insuficiencia hepática
aguda
Insuficiencia renal aguda
Factor de Riesgo para
Insuficiencia renal
12 RAM (patologías del Cualitativa Nominal
crónica
paciente)
Desnutrición
Alteraciones esfera
mental
Otros
# Otros medicamentos
13 Cuantitativa Razón # de otros medicamentos
recibidos
Interacciones posibles con Nombre del
14 Cualitativa Nominal
los anticoagulantes medicamento
Nombre del
15 Anticoagulante prescrito Cualitativa Nominal
anticoagulante
16 Dosis del anticoagulante Cuantitativa Razón Dosis
17 Evaluación de la Dosis Cualitativa Nominal Subdosificación

25
 Adecuada
Sobredosificación
Duración de la terapia
18 anticoagulante Cuantitativa Razón # de Días
intrahospitalaria
Anticoagulante relacionado Nombre del
19 Cualitativa Nominal
con RAM Anticoagulante
Reacción Adversa a
20 Cualitativa Nominal Nombre de la RAM
Medicamento (RAM)
Definitiva
Probable
Evaluación Causalidad de
Posible
21 RAM según la escala de la Cualitativa Ordinal
Dudosa
OMS
No evaluable
No clasificable
Interacción como causa de Nombre del
22 Cualitativa Nominal
RAM medicamento
Duración RAM
23 Cuantitativa Razón # Horas, Días
Mejoría
Complicacione, Cual?
24 Evolución de la RAM Cualitativa Nominal
Secuela, Cual?
Muerte
# de monitoreos
paraclínicos del
25 Cuantitativa Razón # de veces
anticoagulante durante la
hospitalización
Frecuencia de monitoreo
# Días (cada cuantos
26 de paraclínicos al uso del Cuantitativa Razón
días)
anticoagulante
INR
Exámenes Paraclínicos de PTT
27 monitoreo del Cuantitativa Razón Factor Xa
anticoagulante Recuento Plaquetas
Otros
Resultados Paraclínicos Valor reportado en el
28 Cualitativa Nominal
para evaluación de RAM Paraclínico
Sospecha de fallo
Si
29 terapéutico del Cualitativa Nominal
No
anticoagulante
Dosis Subterapéutica
Indicación Incorrecta
Interacciones
Causa Posible del fallo farmacológicas
30 Cualitativo Nominal
terapéutico Horario inadecuado de
administración
(SI o NO para este grupo
)
Consecuencia del fallo Nombre de la
31 Cualitativo Nominal
terapéutico consecuencia
Medida tomada para la Nombre de la medida
32 Cualitativa Nominal
RAM tomada
RAM ocasionadas por Nombre de la RAM y por
33 Cualitativa Nominal
medicamentos diferentes a qué medicamento

26
 los anticoagulantes
Registro de RAM
SI
34 presentada en historia Culitativo Nominal
NO
clínica
Administración oportuna SI
35 Cualitativa Nominal
mdcto NO
Suspensión oportuna SI
36 Cualitativa Nominal
mdcto NO
Tratamiento a RAM SI, Cuál?
37 Cualitativa Nominal
presentada NO
IAM
ACV
TVP
Administración DDD
38 Cualitativo Nominal FA
(Dosis Diaria Definida)
SAF
Cirugía Ortopédica
Otra.

27
METODOLOGIA

Tipo de Estudio:

Se realizará un Estudio Descriptivo de Corte Transversal.

Universo:

Pacientes hospitalizados en Méderi Hospital Universitario Mayor, durante los meses de

septiembre y octubre de 2013.

Población objeto:

Pacientes hospitalizados en Méderi Hospital Universitario Mayor, que reciban

anticoagulación durante los meses de septiembre y octubre de 2013.

Población elegible:

Pacientes hospitalizados en Méderi Hospital Universitario Mayor, que reciban

anticoagulación terapéutica en el período de recolección de información.

Muestra:

La muestra se trata de una muestra por conveniencia que aplica a la población

elegible.

Criterios de Inclusión:

 Pacientes hospitalizados en los servicios de Medicina Interna, Ortopedia,

Cirugía General, Cirugía Cardiovascular, Cirugía Vascular, Ginecobstetricia,
UC Intensivo, UC Intermedio, UC Coronario, SALEM, Hematooncología y
Hemodinamia que recibieron terapia anticoagulante en Méderi Hospital
Universitario Mayor, en el periodo de recolección de información.

 Pacientes que hayan recibido anticoagulación terapéutica para algún tipo de

evento tromboembólico durante su estancia hospitalaria. Para el caso de las
heparinas de bajo peso molecular se incluirán todos los pacientes que reciban
dosis estimadas como terapéuticas.

 Pacientes con edad mayor o igual a 18 años.

 Pacientes que hayan recibido por lo menos tres (3) días de terapia
anticoagulante durante su estancia hospitalaria.

 Pacientes que acepten ser partícipes del estudio y firmen el consentimiento

informado.

 Pacientes que presenten la reacción adversa a nivel intrahospitalario

28
Criterios de Exclusión:

 Pacientes que reciban anticoagulación profiláctica.

 Pacientes que reciban terapia anticoagulante en Observación de Urgencias, y

la Unidad Renal en Méderi Hospital Universitario Mayor.

 Pacientes que reciban anticoagulación por cateterismos ambulatorios.

 Pacientes que hayan recibido terapia trombolítica durante su hospitalización.

 Pacientes en quienes la reacción adversa a la terapia anticoagulante constituye

el motivo de ingreso.

Sesgos:

El estudio realizado puede presentar sesgos de información, selección y confusión, los

cuales se controlarán como se describe a continuación:

1. Información:

 Estos se controlarán con la elaboración de un instrumento detallado y en su

gran mayoría con opciones de registro de tipo cerrado, para la recolección de
información, que se revisará antes de su aplicación. También se llevará a cabo
una prueba piloto previa a la recolección general de información, y con base en
los hallazgos de esta, se realizarán los ajustes que sean necesarios en dicho
instrumento.

 La información será recolectada por los estudiantes de medicina de 4°, 5° y 6°

año de la Universidad del Rosario, participantes en la investigación, para lo
cual serán debidamente entrenados por el investigador principal.

2. Selección:

 Se aplicará rigurosamente el método estadístico determinado para el

muestreo, que en este caso será un salto de muestreo.

3. Confusión:

 Se aplicará el método estadístico necesario para garantizar que al momento

del análisis de la información, una variable no vaya a generar confusión en los
resultados.

Trabajo de Campo:

 Se efectuará un acercamiento institucional con la Dirección de Investigación de

Méderi Hospital Universitario Mayor, para así garantizar los espacios
necesarios para la recolección de la información.

 Se presentará el protocolo de investigación para la aprobación respectiva a los

Comités de Ética e Investigación de la Universidad del Rosario y de Méderi
Hospital Universitario Mayor, para luego realizar la prueba piloto y dar inicio
oficial a la recolección de información.

29
  Se capacitará a los 6 estudiantes de medicina de 4°, 5° y 6° año de la
Universidad del Rosario, quienes realizarán la recolección de información.

 Se realizará la prueba piloto para el instrumento de recolección de información

y para el consentimiento informado.

 Se efectuará la recolección de información de los pacientes hospitalizados en

Méderi Hospital Universitario Mayor durante los meses estipulados para esta
fase, por los 6 los estudiantes de medicina de 4°, 5° y 6° año de la Universidad
del Rosario. Para tal fin se revisarán las historias clínicas de los pacientes y
eventualmente serán interrogados previa aplicación del consentimiento
informado. La información recolectada será consignada en los formatos
diseñados para tal fin.

 Se aplicará la escala para evaluación de causalidad de las reacciones

adversas que sean detectadas. Ésta actividad será realizada por el grupo de
investigadores en un momento posterior pero cercano a la recolección de
información.

Prueba Piloto:

Se aplicará el instrumento de recolección de la información y la escala de la OMS para

la evaluación de causalidad de las reacciones adversas detectadas. Esta actividad se
realizará con 15 pacientes; y de esta manera se definirán los ajustes que sean
necesarios al instrumento. También con base en ésta, se calcularán los tiempos
necesarios para el diligenciamiento del instrumento y el seguimiento del paciente.

Recolección de Información:

Se aplicará el instrumento de recolección de la información y la escala de la OMS para

la evaluación de causalidad de las reacciones adversas detectadas, a la totalidad de
pacientes de la muestra. Esta etapa tendrá una duración de 2 meses
aproximadamente.

Paralelamente a la recolección de información, será necesaria su validación por el

grupo de investigadores, para verificar que los datos se registren de forma correcta y
completa y de esta manera ejecutar los ajustes pertinentes.

Elaboración de Base de Datos:

Los datos recolectados serán registrados en la base de datos que se elaborará en el

software SPSS, y este proceso se llevará a cabo de manera paralela a la recolección
de información.

Terminada la digitación de la totalidad de información, se procederá a la validación de

los datos consignados, y ajustar las inconsistencias que se evidencien.

Procesamiento de la Información:

El análisis de la información se realizará en el software SPSS. Se utilizará para la

organización y presentación de la información el paquete de Microsoft Office con sus
programas de Excel, Word y Power Point. Con estas herramientas se efectuará el
análisis descriptivo general del estudio.

30
Análisis Estadístico:

Se llevará a cabo un análisis de tipo descriptivo, considerando que el enfoque del

estudio está dado netamente en este contexto según el planteamiento del tipo de
estudio.

 Análisis Univariado: Para el análisis de las variables cualitativas, se utilizarán

medidas estadísticas como proporciones. Los resultados se presentarán en
texto, tablas, cuadros y gráficas según necesidad. A las variables cuantitativas
se calculará medidas de resumen (promedio aritmético según aplique),
dispersión (desviación estándar, rango, coeficiente de variación según
necesidad), entre otras. Los datos se presentarán en texto, tablas, cuadros,
gráficas según aplique para resaltar la información que se considere relevante
por los investigadores.

 Pruebas de Significación Estadística: Se utilizará en algunos casos los

intervalos de confianza del 95%, para verificar la validez estadística de los
resultados que se presentan, y en lo posible se mostrarán solamente aquellos
que tienen valores estadísticamente significativo.

31
CONSIDERACIONES ETICAS

Según la Resolución 8430 Titulo II – Capitulo 1 – Articulo 11, este estudio se considera
como una investigación sin riesgo, pues es un estudio que empleará técnicas y
métodos de investigación documental prospectiva que no contempla la realización de
ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas,
fisiológicas, psicológicas o sociales de los individuos que participan en el estudio.

Según la Resolución mencionada se consideran entre estos, la revisión de historias

clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los que no se identifique ni se traten
aspectos sensitivos de la conducta del paciente, tal como sucederá con el presente
estudio.

Adicionalmente este estudio se enfocara en el respeto de los principios éticos, tales

como autonomía, justicia, beneficencia y no maleficencia.

Toda la información será manejada de manera confidencial, preservando la identidad

de los individuos participantes en el estudio.

Finalmente, cada vez que se documente una reacción adversa seria, ésta será
notificada de inmediato al jefe del servicio para que tome las medidas pertinentes
dirigidas a preservar la salud del paciente, y al jefe del servicio farmacéutico de Méderi
con el fin de que puedan realizar los respectivos reportes a los entes regulatorios
(INVIMA).

32
CRONOGRAMA

33
PRESUPUESTO

CATEGORIA COSTO UNITARIO Factor COSTO

Multiplicador FINANCIADO

Personal Salario Diario Días – Persona

1. Investigador $100.000 1 x 100 = 100 $ 10.000.000

Principal
2. Coinvestigadores $20.000 6 x 100 = 600 $12.000.000
(6)
$100.000 1x5=5 $ 500.000
3. Digitador $ 8.000 (valor por 1 x 358 = 358 $2.864.000
encuesta)
4. Encuestador

Suministros

1. Encuestas $ 300 x encuesta 358 unidades $ 107.400

2. Papelería $17.000 (resma 3 unidades $ 51.000

papel)
3. Computador 300 horas $ 1.500.000
$ 5.000 hora

Transporte $ 500.000

Divulgación $ 300.000

Subtotal $ 27.822.400

Imprevistos (10%) $ 2.782.240

Costo Total $ 30.604.640

34
BIBLIOGRAFIA

1. Olaya V, Velez JD, Galvez K, Combariza JF. Trombocitopenia inducida por

heparina de bajo peso molecular. Medicina U.P.B. 30(2): 181-185

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36
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45. Instituto Nacional de Vigilancia de Alimentos y Medicamentos (INVIMA). Boletín

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Informativo de Farmacovigilancia 2005; 11: 1-10.

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49. Grupo de Investigación en Atención Farmacéutica, Universidad de Granada

(España). Grupo de Investigación en Farmacología, Universidad de Granada
(España). Fundación PharmaceuticalCare (España). Sociedad Española de
Farmacia Comunitaria (España). Tercer Consenso de Granada sobre
Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM) y Resultados Negativos
asociados a la Medicacion (RNM). ArsPharm2007; 48 (1): 5-17.

38
 Anexo 1

Consentimiento Informado

“REACCIONES ADVERSAS POR ANTICOAGULANTES EN PACIENTES

HOSPITALIZADOS”

MEDERI HOSPITAL UNIVERSITARIO MAYOR

Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario

Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud
Unidad de Farmacología

CONSENTIMIENTO INFORMADO

Yo: Álvaro Vallejos Narváez identificado con la cedula de ciudadanía 12990150 de Pasto como
investigador principal del proyecto y en representación de los demás investigadores, lo invito a
participar en el proyecto de investigación “REACCIONES ADVERSAS POR
ANTICOAGULANTES EN PACIENTES HOSPITALIZADOS”, el cual tiene como objetivo
principal: establecer la frecuencia de presentación de las reacciones adversas asociadas al uso
de la terapia anticoagulante en pacientes hospitalizados en Méderi Hospital Universitario Mayor
de Bogotá, Colombia.

La razón por la cual realizamos el estudio es porque en la actualidad, la terapia anticoagulante

es uno de los tratamientos más usados en nuestro país y en el mundo; y uno de los problemas
más grandes que tiene esta terapia son las reacciones adversas que puede ocasionar al
paciente que la recibe; las cuales pueden ir desde un simple sangrado nasal hasta un episodio
de sangrado severo que puede comprometer incluso la vida del paciente aun cuando ésta se
utilice de manera óptima. Este tipo de eventos o reacciones pueden ocurrir en cualquier terapia
farmacológica y la aparición de los mismos no necesariamente significa que el medicamento ha
sido mal empleado.

Los resultados de este estudio generarán pautas importantes para recomendaciones que
propendan por la optimización de la terapia anticoagulante en esta institución y que en alguna
medida podrán extrapolarse también a otras poblaciones de pacientes hospitalizados.

Usted va a participar en una etapa del estudio que consiste en brindar información para el
diligenciamiento de un formato que permitirá su recolección.

Según la Resolución 8430 de 1993 y 002378 de 2008 del Ministerio de la Protección Social,
usted va a participar en una Investigación sin riesgo, porque es un estudio que emplea
técnicas y métodos de investigación documental y en el que no se realizará ninguna
intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o
sociales de los individuos que participan en el estudio. Las acciones que se van a realizar en
este estudio son: revisión de historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros, en los que no
Ud. no será identificado(a) ni se tratarán aspectos de su vida personal.

En este estudio usted no va a obtener ningún beneficio económico pero su participación en

dicho estudio redundará en un mejor conocimiento de la terapia anticoagulante que en el futuro
podrá verse reflejada en optimización del uso de estos medicamentos.

39
La información que usted nos brinde va a ser conocida y manejada por investigadores
éticamente calificados, que no divulgarán su información personal a personas externas al
estudio, cumpliendo con el secreto profesional.

DECLARACION CONSENTIMIENTO INFORMADO

Leí (o me fue leído), y he entendido la información sobre el estudio: “REACCIONES

ADVERSAS POR ANTICOAGULANTES EN PACIENTES HOSPITALIZADOS” y tuve la
oportunidad de que se aclararán mis inquietudes. Mi participación en este estudio es totalmente
voluntaria y puedo abandonarlo en cualquier momento y por cualquier razón, sin que esta
decisión afecte mi atención médica futura en esta institución, por tanto:

DOY MI CONSENTIMIENTO VOLUNTARIO PARA SER PARTE DE ESTE ESTUDIO CLINICO.

Identificación_________________

Nombre: ____________________

Dirección____________________

Teléfono____________________

__________________________
Firma del Paciente

Identificación_________________ Identificación_________________

Nombre: ____________________ Nombre: ____________________

Dirección____________________ Dirección____________________

Teléfono_____________________ Teléfono_____________________

_____________________________ _____________________________
Firma del testigo Firma del testigo

____________________________
Firma y Cédula del Investigador

Bogotá, DC, día_____, del mes de ________________, del año__________.

En caso de cualquier inquietud sugerencia o deseo de salir del estudio usted se puede
comunicar directamente con:

Dr. Álvaro Vallejos, Unidad de Farmacología, Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud,

Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario, Teléfono 3157545271.

40
 Anexo 2

Formato de Recolección de Información

“REACCIONES ADVERSAS POR ANTICOAGULANTES EN PACIENTES

HOSPITALIZADOS”

MEDERI HOSPITAL UNIVERSITARIO MAYOR

Fecha de recolección de información: __________________ No._____

Encuestador: ______________________________________________________
DATOS GENERALES
Nombres: _____________________ Apellidos: _______________________

H.C.: __________ CC: ___________ Edad: _______Sexo: M ___ F ___

Procedencia: Municipio: ________________ Barrio ____________________

Teléfonos: _________________ Ocupación: _____________ Estrato: _____

Escolaridad: Primaria___ Secundaria___ Técnico___ Profesional___ Posgrado__

EPS: ____________ Contributivo: ___ Subsidiado: ___

Cama No: ____ Días de Hospitalización: ____ Días

Servicio de Hospitalización:

Medicina Interna Ortopedia Cirugía General

Gineco-obstetricia Unidad de Cuidados Unidad de Cuidados

Intensivos Intermedios

Unidad de Cuidados Salem Hemato-oncología

Coronarios

Observación Urgencias Otro:

DATOS CLÍNICOS

Antecedentes:

1. ¿Ha sido tratado(a) con medicamentos antitrombóticos antes de la hospitalización?

SI____ NO___
Antitrombótico Nombre Semanas de Tratamiento

Antiagregante

Anticoagulante

2
 2. ¿Ha presentado alguna reacción adversa con el uso de algún medicamento?
Si___ ¿Cuál?__________________ No____

3. ¿Sufre de alguna de las siguientes enfermedades?

___Cirrosis hepática ___Insuficiencia hepática aguda

___Insuficiencia renal aguda ___Insuficiencia renal crónica
___Desnutrición ___Alteraciones de la esfera mental
Otros: ______________________________________________________

Diagnósticos:

1.__________________________________________________________________________
2.__________________________________________________________________________
3.__________________________________________________________________________
4.__________________________________________________________________________
5.__________________________________________________________________________
6.__________________________________________________________________________
7.__________________________________________________________________________

Indicación de la terapia anticoagulante: _________________________________________

Otros medicamentos recibidos (número): _______________________________________

Medicamento(s) que puede(n) tener interacción con el anticoagulante:

____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________

Uso de anticoagulantes intrahospitalario:

Frecuencia de Duración de terapia

Anticoagulante Marca Vía Dosis
administración anticoagulante (Días)

3
Monitorización:

Anticoagulante TP INR TPT Xa Fibrinogeno Tiempo de Plaquetas

Sangría

Heparina
Sodica

Enoxaparina

Dalteparina

Nadroparina

Warfarina

Dabigatran

Rivaroxaban

Otro:

Reacciones Adversas a Medicamentos y Evaluación de Causalidad (Escala OMS):

RAM Definiti Proba Posibl Dudos No No

va ble e a Evalua- clasifi-
ble cable

Causa de RAM SI NO Factor posiblemente asociado

a la RAM

Interacción Farmacológica

Mala técnica de aplicación

Sobredosificación

Alimentos

4
Insuficiencia Renal Aguda

Insuficiencia Renal Crónica

Insuficiencia Hepática Aguda

Cirrosis

Otro

Sospecha Fallo Terapéutico: SI ____ NO____

Causa de Fallo SI NO Factor posiblemente asociado

Terapéutico al Fallo Terapéutico

Interacción Farmacológica

Hora inadecuada
administración del
medicamento

Subdosificación

Alimentos

Otro

5
 Anexo 3

Algoritmo de Fallo Terapéutico

Evaluación Notificación Fallo Terapéutico como Evento Adverso

FACTORES/ PREGUNTAS O ITEMS Sí No No

se
DOMINIOS sabe

1. 1. ¿El FT se refiere a un fármaco de cinética compleja?

Farmacocinética

2. Condiciones 2. ¿El paciente presenta condiciones clínicas que alteren la

clínicas del farmacocinética?
paciente

3. Uso del 3. ¿El medicamento se prescribió de manera adecuada?

medicamento
4. ¿El medicamento se usó de manera adecuada?

5. ¿El medicamento requiere un método específico de

administración que requiere entrenamiento en el paciente?

4. Interacciones 6. ¿Existe potenciales interacciones?

5. Otros factores 7. ¿Existen otros factores asociados al mecanismo de acción

relacionados del fármaco que pudieran explicar el FT?
con el
mecanismo de
acción del
fármaco

6. Competencia 8. ¿La notificación de FT se refiere explícitamente al uso de un

Comercial medicamento genérico o una marca comercial específica?

7. Calidad 9. ¿Existe algún problema biofarmacéutico estudiado?

10. ¿Existen deficiencias en los sistemas de almacenamiento

del medicamento?

Marque en el círculo según su grado de acuerdo con la inclusión y definición de cada una de
las categorías de causalidad.

Posiblemente asociado al uso del medicamento

Si la notificación se refiere a un fármaco de cinética compleja, estrecho margen terapéutico y
manejo especial y/o se logra documentar su uso inadecuado, causas clínicas que alteren la
farmacocinética y/o se logra documentar interacciones farmacocinética (F-F, F-A, F-PFT) y/o
farmacodinámica y/o incompatibilidad fisicoquímica. Estas interacciones pueden ser
Fármaco-Fármaco, Fármaco-Alimento y Fármaco-Fitoterapéutico. (Esta categoría se
relaciona con los dominios: 1, 2, 3 y 4)
Posiblemente es la efectividad de la intervención
Si no se encuentra justificación diferente que explique el fallo terapéutico y se han
descartado problemas biofarmacéuticos. Puede estar relacionado con resistencia parcial,
total, natural o adquirida a la terapia, tolerancia, refractariedad, taquifilaxia y resistencia
documentada en la literatura. (A esta categoría se asocia al dominio 5).

6
Notificación posiblemente inducida
Si la notificación se refiere explícita y exclusivamente al uso de un medicamento genérico y/o
si existen notificaciones similares de un mismo medicamento y/o de una misma institución.
(A esta categoría se asocia al dominio 6).
Posiblemente asociado a un problema biofarmacéutico (calidad)
Si habiendo descartado uso inadecuado, causas clínicas que alteren la farmacocinética e
interacciones; se encuentran análisis de calidad con no conformidades, estudios de
biodisponibilidad para fármacos con cinética compleja, y/o alerta de agencias regulatoria, se
establecen deficiencias en los sistemas de almacenamiento y/o se tienen dudas sobre
falsificación o adulteración. (A esta categoría se asocia al dominio 7).
No se cuenta con información suficiente para el análisis
Si el caso de Fallo Terapéutico no cuenta con la información suficiente para el análisis.

7
 Anexo 4

Categorías de causalidad – Escala de la OMS

1. Definitiva: un acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio,

que se manifiesta con una secuencia temporal plausible en relación con la administración del
medicamento, y que no puede ser explicado por la enfermedad concurrente, ni por otros
fármacos o sustancias. La respuesta a la supresión del fármaco (retirada) debe ser plausible
clínicamente. El acontecimiento debe ser definitivo desde un punto de vista farmacológico o
fenomenológico, utilizando, si es necesario, un procedimiento de re-exposición concluyente.

2. Probable: un acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio,

que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del
medicamento, que es improbable que se atribuya a la enfermedad concurrente, ni a otros
fármacos o sustancias, y que al retirar el fármaco se presenta una respuesta clínicamente
razonable. No se requiere tener información sobre re-exposición para asignar esta definición.

3. Posible: un acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio,

que se manifiesta con una secuencia temporal razonable en relación con la administración del
medicamento, pero que puede ser explicado también por la enfermedad concurrente, o por
otros fármacos o sustancias. La información respecto a la retirada del medicamento puede
faltar o no estar clara.

4. Improbable: un acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas de laboratorio,

que se manifiesta con una secuencia temporal improbable en relación con la administración del
medicamento, y que puede ser explicado de forma más plausible por la enfermedad
concurrente, o por otros fármacos o sustancias.

5. Condicional/No clasificada: un acontecimiento clínico, incluyendo alteraciones en las pruebas

de laboratorio, notificado como una reacción adversa, de la que es imprescindible obtener más
datos para poder hacer una evaluación apropiada, o los datos adicionales están bajo examen.

6. No evaluable/ Inclasificable: una notificación que sugiere una reacción adversa, pero que no
puede ser juzgada debido a que la información es insuficiente o contradictoria, y que no puede
ser verificada o completada en sus datos.

8
 Anexo 5

Dosis Diaria Definida (DDD) de anticoagulantes según la OMS

Heparina sódica: 10.000 U.I.

Enoxaparina: 2000 U.I.

Nadroparina: 2850 U.I.

Dalteparina: 2500 U.I.

Tinzaparina: 3500 U.I.

Warfarina: 7.5 mg

Dabigatrán: 220 mg (0.22 g)

Fondaparinux: 2.5 mg

Rivaroxabán: 10 mg