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Imperfecta
Con esta idea en mente, espero que encontréis realmente información útil en esta pequeña
recopilación que os muestro. Mis mejores deseos,
Miguel Sanjurjo
A mi pequeña prima María, que ha supuesto el pilar para la formación de este proyecto y de la
que sé que llegará muy lejos en el futuro. No dejes que esta enfermedad tan dura sea un lastre
para lo que quieras llevar a cabo.
0. Índice:
1. Historia
2. Principales características
3. Clasificación
4. Base genética
5. Del gen a la proteína: el colágeno tipo I
6. Diagnóstico
a) Postnatal
b) Prenatal
c) Traumatismos no accidentales y OI
7. Tratamiento
8. Consejo Genético
9. Casos clínicos
a) Caso I
b) Caso II
10. Conclusiones
11. Bibliografía
12. Agradecimientos
13. Contacto
1. Historia
La osteogénesis imperfecta (OI) es una enfermedad conocida en el ser humano desde hace
muchísimo tiempo. De hecho, en el “British Museum of History” se encuentran los restos
óseos de un niño momificado con síntomas claros de la enfermedad (imagen 1).
Pero no es hasta finales del siglo XVIII que, por vez primera, esta enfermedad fue estudiada: lo
hizo Eckman en su tesis doctoral (1788). Durante todo el siglo XIX, muchos autores de
diferentes países la describieron también de forma independiente, aunque fue Vrolik quien
introdujo el término actualmente conocido de Osteogénesis Imperfecta, aunque también se la
refiere en su honor como “Síndrome de Vrolik” en algunas regiones.
No ha sido hasta 2006 que se empezaron a descubrir las formas recesivas de la OI, hasta
entonces considerada una enfermedad exclusivamente de herencia dominante. Estos
hallazgos permitieron extender la clasificación de la OI descrita por Sillence (aún en uso).
Hay ciertas características clínicas que suelen ser comunes en esta enfermedad, pero es
importante tener en cuenta que la presencia o ausencia de éstas depende del caso particular y
no es extrapolable al conjunto. Éstas son las más comunes:
Esclerótida azul (imagen 2): Es una región en la superficie del ojo que muestra color azul en
lugar del blanco normal. La esclerótida es más fina de lo normal y la pigmentación de la uvea
se vuelve visible. No tiene un efecto negativo sobre la persona que la tiene, y generalmente se
va aclarando con la edad, siendo más común en infantes que en adultos.
Hipermobilidad articular.
Defectos cardíacos.
A continuación, una breve descripción de los tipos y sus características más comunes:
OI tipo I. Es la forma más leve de la enfermedad. Los individuos afectados pueden tener la
esclerótida azul, pero la dentinogénesis imperfecta es poco común. Además, la estatura suele
ser normal. Las fracturas no suelen estar presentes al nacimiento pero aparecen cuando el
paciente comienza a caminar y cae al suelo, durante el periodo de crecimiento. Generalmente,
la frecuencia de fracturas disminuye en la adultez. Puede producirse pérdida auditiva.
OI tipo II. Ésta es la forma más severa e implica muerte en el periodo perinatal; los pacientes
apenas sobreviven más que unos pocos días tras el nacimiento. Se caracteriza por la
deformidad severa del esqueleto, mineralización débil del hueso y múltiples fracturas
intrauterinas, previas al nacimiento.
OI tipo III. Esta forma es la más severa de las 4 más comunes que es compatible con la vida tras
el periodo perinatal. Se presenta una deformidad esquelética progresiva, a veces presente en
el nacimiento. Debido a ello, en la edad adulta los afectados suelen presentar baja estatura,
además de ser generalmente dependientes de sillas de ruedas durante el resto de su vida, sin
un tratamiento adecuado. Los pacientes suelen presentar fracturas pronto tras el nacimiento y
también en el periodo adulto. La dentinogénesis imperfecta es muy común, principalmente en
la primera dentición, como la pérdida auditiva progresiva con la edad.
OI tipo IV. Es el grupo más variable clínicamente, el efecto va de leve a severo. Suele
presentarse dentinogénesis imperfecta, no tanto la pérdida auditiva; la estatura es
relativamente baja según el grado de deformidad esquelética. La esclerótida suele ser normal.
La mayoría pueden deambular.
Estos son los 4 grupos principales, caracterizados por mutaciones en genes que codifican la
proteína del colágeno tipo I (COL1A1 y/o COL1A2). Aunque son resultado generalmente de
mutaciones dominantes, muy raramente también se observan casos de tipo 2 o 3 con
alteraciones causativas de tipo recesivo. Aunque los expertos no están de acuerdo en la
veracidad de los casos supuestamente recesivos, por lo que este extremo no está todavía
aclarado.
OI tipo VI. De moderada a severa deformante, sin esclerótida azul ni dentinogénesis. Este tipo
es similar al tipo V, pero se distingue por el patrón de “escamas de pescado” del hueso, una
estructura específica de este tipo.
OI tipo VII. Esta variante de la enfermedad se caracteriza por su severidad, incluso letal en
muchos casos. Incluye también rizomelia (acortamiento del segmento proximal de los huesos).
Muy infrecuente, únicamente descrita en familias de Quebec, Canadá.
OI tipo VIII. Similar a la anterior, aunque no es letal en tanta frecuencia. Es más común en
regiones de África Occidental y afroamericanos.
OI tipo IX. Se conocen muy pocos casos. No presentan rizomelia, la osteogénesis imperfecta
puede ser de moderada a severa.
OI tipo X. Solo hay un caso descrito, en 2010. Las mutaciones son del mismo gen que el tipo VI.
Padeció una larga serie de roturas hasta la muerte por un fallo respiratorio a los 3 años de
edad.
Nota: Los tipos I a IV, los clásicos, surgen de variaciones en dos genes (col1A1 y col1A2, más
comúnmente el primero) y la variación entre tipos depende del efecto de la mutación. Esta
excepción al resto de tipos se basa en dos cosas: que son mucho más comunes y que han sido
conocidos y descritos desde hace mucho más tiempo.
Lo que caracteriza a todos los genes que causan la enfermedad es que codifican proteínas
relacionadas con el proceso de formación del colágeno tipo I (imagen 5). Hablaremos sobre la
función de esta proteína en el hueso más adelante
Imagen 5. Proceso de formación de las fibras de colágeno, con varias de las proteínas involucradas en el
proceso
5. Del gen a la proteína: el colágeno tipo I
El colágeno tipo I (imagen 6) es la proteína mayoritaria del hueso y la piel; su función, en
general, es mantener la estructura de estos tejidos, sobre todo en el hueso. Aunque se sabe
que hay alteraciones que producen susceptibilidad a algunos tipos de cáncer de piel, éstas no
tienen que ver con las alteraciones que causan OI.
Esta proteína se basa en una estructura un tanto compleja: por un lado, dos cadenas α1 y una
cadena α2 (obtenidas de los genes col1A1 y col1A2). Estas cadenas interaccionan en una
estructura en forma de hélice, unida mediante diferentes interacciones entre las moléculas
que la conforman. Principalmente, la base de esta estructura son las Glicinas (Gli), unos
aminoácidos situados a distancia de 3 entre ellos, con otros dos diferentes intermedios, de
tipo variable. Cualquier variación en las Gli causa que la estructura se vuelva más débil,
creando una proteína deforme, que interacionará con la normal alterando la estructura normal
del hueso y causando la patología. Mutaciones en otros aminoácidos son más raramente causa
de la enfermedad (dentro de los tipos 2 a 4, causados directamente por mutaciones en col1A1
y col1A2). Ésta es una alteración de tipo cualitativo, cambia la calidad del hueso: en el caso de
que la proteína directamente no pueda ser producida debido a la mutación (tipo I), el caso será
menos grave ya que, aunque haya menos masa ósea, ésta se encontrará correctamente
dispuesta.
Conclusión: en el caso del hueso, es peor tener una disposición incorrecta de la estructura
que la cantidad de masa ósea que se encuentra.
Pero para formar esta estructura, se requiere algo más que las cadenas α1 y α2. Otras
diferentes proteínas cumplen una función ayudando al correcto plegamiento de la proteína del
colágeno tipo I: LEPRE1, CRTAP, entre otros. Sin su correcto funcionamiento, el colágeno tipo I
no podrá alcanzar su estructura más adecuada y tendremos una patología de la enfermedad.
Estas patologías suelen ser fenotípicamente severas pero sin embargo mucho más
infrecuentes. ¿Por qué? Una razón principal. Mientras en los primeros casos (por norma
general, hay raras excepciones) requieren una única mutación para causar la patología, los
casos que dependen de genes que no afectan directamente a colágeno tipo I, requieren
mutaciones en ambas cadenas del gen, es decir, son recesivas.
Ello explica que sea más común en casos de relaciones entre familiares cercanos
(consanguinidad). Ambos progenitores heredan la misma mutación, son ‘portadores’ al tener
una copia funcional y una inactivada. Al tener un hijo, éste podría heredar las dos copias
defectuosas de los padres y ser afectado del síndrome. Sin embargo, en la población general,
es muy improbable encontrar esa misma mutación en otro individuo y que haya posibilidades
de tener un hijo afectado, solamente portador. El portador no presentará ningún síntoma.
Nota: la serie de modificaciones que requiere el colágeno tipo I es larga. Antes de formar su
estructura en el hueso, la molécula recibe el nombre de procolágeno tipo I. Sin embargo, para
simplificar en este trabajo me referiré a esta proteína solamente como colágeno tipo I
independientemente del estado de desarrollo. Igualmente, las proteínas α1 y α2 que acaban
formando este colágeno pueden llevar el ‘pro’ en algún momento pero no se verá reflejado
aquí.
Imagen 6: Estructura de la
proteína del colágeno
6. Diagnóstico
El diagnóstico final se obtiene a partir de la suma de evidencias que se obtienen de diferentes
pruebas. El diagnóstico genético es vital, tanto para determinar el tipo de OI concreto ante que
nos encontramos (para emplear un correcto tratamiento) como para asegurar que nos
encontramos ante un caso de OI y no otra enfermedad con síntomas solapantes.
a) Postnatal
Tras el nacimiento, el individuo afectado presenta una serie de trazos, de características, que
son síntoma de la enfermedad y pueden ser útiles para hacer un diagnóstico. Este apartado lo
podemos resumir como evidencias clínicas. Además, tenemos el análisis bioquímico. Esta
herramienta funciona, de forma similar a la anterior, para determinar ciertas evidencias de la
enfermedad que no son evidentes externamente y requieren muestras específicas del
individuo. Todo ello contribuye a decretar cuál es la enfermedad que estamos tratando. Sin
embargo, generalmente no es suficiente para determinar el tipo concreto de osteogénesis
ante que nos encontramos y menos para determinar el mejor tratamiento posible a efectuar.
Por ello hay un tercer procedimiento indispensable en esta enfermedad: el análisis genético
molecular.
Evidencias clínicas
Presentado un caso, para diagnosticar una OI, podemos encontrarnos con diferentes datos:
Sospechas clínicas. Datos que puedan ser obtenidos con una simple consulta clínica:
• Historia familiar: Nos permite descartar la opción de una mutación de novo en el
afectado, además de conocer posibles portadores (en un caso recesivo) y los afectados
que deben ser considerados, ya que pueden transmitir la enfermedad a su
descendencia y por tanto ser posibles usuarios de diagnóstico prenatal.
• Historia de fracturas: La cantidad de fracturas durante la vida del individuo determina
la gravedad del caso y es una herramienta para tener una mejor idea de ante qué tipo
de OI nos encontramos.
• Hallazgos físicos característicos: Se refiere a otros posibles síntomas de la enfermedad,
como son la osteoporosis, la baja estatura, etc.
Hallazgos radiográficos: se pueden observar fracturas en diferentes estadios de
desarrollo (imágenes 7 y 8)y alguna estructura específica de algún tipo de OI: ‘codfish
vertebrae’. Es un patrón anómalo de la forma de las vértebras, sobre todo observado
en el adulto. Se produce por roturas vertebrales.
Análisis de biopsias de hueso: Extracción de tejido óseo. Como sabemos, el colágeno
tipo I compone la estructura del hueso y específicamente los tipos V y VI causan
alteraciones identificativas al obtener muestras del hueso afectado.
Imágenes 7 y 8: Fracturas observadas
por radiografía de casos de OI
Análisis bioquímicos
Estudio del procolágeno tipo 1 sintetizado por fibroblastos de la dermis en cultivo. Este
método emplea un tipo de células específico (fibroblastos), común en capas profundas
de la piel (dermis), en un cultivo in vitro, lo que significa situarlas en un medio externo
al organismo vivo pero que reúna una serie de condiciones que permita su
proliferación adecuada. Con estas células empleamos la técnica de la electroforesis
SDS-PAGE, que permite separar las proteínas α1 y α2 y posteriormente analizarlas para
ver si presentan defectos, que pueden ser de tipo cuantitativo o cualitativo.
Hay que tener en cuenta que esta técnica solo es útil para los casos de 1 a 4, que son los
que presentan alteraciones directamente en la molécula del colágeno tipo 1 y por tanto
en los genes col1A1 o col1A2.
*Nota: Gen autosómico es un concepto no definido aquí, pero en este caso simplemente se refiere a otros posibles
genes causativos conocidos además de COL1A1/2
Aunque claro, las evidencias previas pueden llevarnos a tener información suficiente como
para saber qué gen probablemente sea el causante y así ahorrar tiempo y dinero secuenciando
el gen concreto.
Mientras, hace unos pocos años, secuenciar era un proceso lento y costoso, las nuevas
técnicas de secuenciación permiten realizar análisis más rápidos y baratos. Ello ha favorecido
que el diagnóstico genético sea más común y accesible en mayor cantidad de casos. En el
futuro probablemente será una de las herramientas básicas para el diagnóstico de muchas
enfermedades de base genética como la OI.
b) Prenatal
Se realiza cuando uno de los padres es afectado (caso dominante) o cuando ya hay un
hermano afectado en la familia (caso recesivo). Es decir, como la enfermedad es relativamente
infrecuente no se aplican estudios para toda la población, sino en casos de susceptibilidad
aumentada.
Ultrasonidos (imagen 9). Permite ver defectos en los huesos tales como roturas, una
mineralización débil del hueso, etc.
Análisis genético molecular. Si se conoce la variante causante de la enfermedad (lo
más normal, ya que este diagnóstico solo se realiza si se ha caracterizado antes a un
individuo afectado en esa familia, sea un padre o un hermano mayor), obtenemos DNA
genómico del células coriónicas o amniocitos, diferentes tipos celulares que se
obtienen del feto gestante y las secuenciamos. Se debe realizar un control para
comprobar que no haya contaminación por células maternas que altere los resultados.
Análisis bioquímicos. En este caso solo podemos emplear células coriónicas, ya que los
amniocitos no producen suficiente colágeno tipo I. Además, solo detecta alteraciones
cualitativas (tipor II a IV) y tarda de 2 a 4 semanas en producir resultados, mucho más
que el análisis genético. Por ello no es muy recomendable en diagnóstico prenatal.
c) Traumatismos no accidentales y OI
Con este concepto me refiero a violencia doméstica, por parte de los padres, hacia sus bebés e
hijos de corto tiempo de vida. He incluido este apartado por la importancia que tiene durante
el proceso de diagnóstico temprano.
Por ello, una sospecha de un caso de OI se debe tratar con mucha precaución a este respecto
para evitar situaciones graves de perjuicio moral a los progenitores implicados.
7. Tratamiento
No existe actualmente una cura para esta enfermedad, como pasa con la gran mayoría de
enfermedades de base genética. Los tratamientos que se aplican están pensados para paliar
los posibles síntomas del individuo afectado. Por tanto, no se elimina el defecto si no que se
minimizan sus efectos.
El hueso con colágeno mutado tiende a descomponerlo fácilmente, lo que conlleva mayor
fragilidad con desmineralización ósea. Impedir la reabsorción osteoclástica tiene por ello
grandes efectos positivos, aunque requiere cierto tiempo empezar a notar los resultados. Hay
que tener en cuenta que las roturas pueden seguirse produciendo, aunque se reduce en
general la gravedad y la frecuencia de éstas.
Estas terapias, entre otras, están en desarrollo. Se espera que se puedan empezar a aplicar en
unos pocos años.
8. Consejo genético
En el caso de la OI es relativamente sencillo realizar el consejo genético, ya que la causa es de
origen monogénico. Es decir, un solo gen es el responsable de la patología y basta con saber su
patrón de herencia específico según el caso ante el cual nos encontremos. Para ello
requerimos el diagnóstico genético de la enfermedad, para saber cuál es el gen afectado y su
patrón de herencia. Así, tenemos:
Comentario: La edad avanzada de los padres es un factor de riesgo con respecto a la aparición
de mutaciones deletéreas (de novo) y/o desarreglos cromosómicos (sobre todo en el síndrome
de Down).
b) Casos recesivos. Se requiere que los dos alelos del gen sean afuncionales para padecer
la enfermedad. Se pueden producir varias circunstancias:
- La más común: ambos padres son portadores. Una vez diagnosticado el afectado,
sus padres deben realizar un estudio para confirmar que ambos son portadores de
la enfermedad. Si es así, su riesgo de recurrencia será del 25% y el riesgo de tener
hijos portadores (pero no afectados) es del 50%. El 25% restante heredarían los
dos alelos normales de sus padres. Si uno de los padres es portador hay varias
opciones más a considerar (es prácticamente imposible que ninguno de los padres
sea portador). Solamente detallo las más probables, ya que técnicamente existen
posibles variantes pero no se conocen casos reales.
- Disomía uniparental. La disomía uniparental consiste en la herencia de las copias
de un cromosoma de un mismo progenitor, en vez de una de cada. Si se confirma
este extremo el riesgo de recurrencia sería muy bajo.
Nota: Si hay consanguinidad entre los padres (parentesco cercano) es más probable que surjan
este tipo de enfermedades, ya que pueden tener mutaciones que al ser recesivas no les
afecten, pero sí si transmiten ese alelo a su descendencia.
9. Casos clínicos
Presento dos casos clínicos como ejemplo de lo que se observa en circunstancias reales sobre
la OI.
a) Caso I
Un chico de 8 años, sin historia familiar, incluyendo una hermana no afectada. No hay
consanguinidad conocida, es decir, no hay parentesco entre los padres. No mostró
alteraciones al nacimiento, pero ha sufrido hasta el momento un total de 59 fracturas y 5
intervenciones clínicas. Presenta además debilidad muscular, probablemente asociada a un
menor ejercicio físico del normal a su edad. La facilidad para las roturas, incluso sin realizar
ninguna actividad peligrosa, limitan la vida del joven, prácticamente reteniéndolo en una silla
de ruedas.
Imagen 10: Regiones de la proteína SERPINF1 alteradas por la mutación, señaladas mediante flechas rojas
Imagen 11: Mutaciones encontradas en el afectado y cambio proteico asociado. Por un lado, una duplicación de
un pequeño fragmento y por otro, una mutación silenciosa.
- Consejo genético. Nos encontramos ante un caso recesivo de OI, por lo que lo
primero es confirmar la condición de portadores, como ocurre en este caso, donde
la producción de proteína de ambos es del 50% (una copia del gen no es
funcional). Como las mutaciones encontradas son diferentes, deducimos que no
hay un efecto de consanguinidad, es decir, el origen de estas mutaciones es
diferente, no hay parentesco:. Sabiendo que cada gen tiene un 50% de
posibilidades de transmitirse y que tienen que transmitirse los dos defectuosos
para dar un hijo afectado, hay un 25% de posibilidades de que naciera un hijo con
la enfermedad y un 50% de que fuera portador. El restante 25% serían no
afectados, con producción total de proteína. En caso de querer más descendencia,
por tanto, sería recomendable emplear métodos de diagnóstico
prenatal/preimplantacional para evitar recurrencia de la enfermedad. En cuanto al
paciente, transmitirá un alelo mutado y su descendencia siempre sería portadora,
pero es poco probable que tuviera un hijo afectado al ser estas mutaciones tan
poco comunes.
Árbol Genealógico del caso I. Podría ser recomendable realizar un análisis genético de la
hermana del afectado para saber si es o no portadora y por ello si tiene riesgo de transmitir
el alelo mutado.
b) Caso II
Nos encontramos también con un chico de tan solo 8 años, con una severa deformidad
tanto en piernas como en pelvis (imagen 12), estatura reducida para su edad e
imposibilidad para caminar. No hay otros miembros afectados en la familia y los valores de
calcio y sangre en orina son normales, lo que ayuda a descartar otras posibles
posibilidades fuera de la OI como causa de los defectos óseos observados. Además, los
resultados de las radiografías muestran alteraciones de la estructura ósea que sugieren OI
y la severidad señalaría a un tipo III, aún sin el diagnóstico genético.
Tras sufrir una agresión por parte de otros jóvenes el paciente ingresó de urgencia; la falta
de diagnóstico genético impide el tratamiento mediante drogas pero no el empleo de
cirugías correctoras (ostectomía y osteotomía, métodos que buscan mejorar la posición y
forma del hueso) y la inserción de varillas intramedulares, tanto en el fémur izquierdo
como en la tibia derecha (imagen 13). Posteriormente el chico recibió un apropiado
entrenamiento muscular que le permitió comenzar a caminar mediante el apoyo de varios
sistemas de deambulación (imagen 14).
Imágenes 13 y 14: Estado de la estructura ósea tras el tratamiento: se observa
mejora en la forma y la estructura, además de cierta capacidad de deambulación
10. Conclusiones
Se muestran varias de las fuentes empleadas en este trabajo aunque se puede encontrar mucha más
información en libros especializados así como otras revisiones temáticas, aunque generalmente el
idioma es inglés.
Desde luego, hay mucha gente sin la que este trabajo de recopilación hubiera sido
imposible, o al menos, mucho más duro de lo que ha sido gracias a su total apoyo y a su ayuda
donde ha sido necesario. Entre estas personas y grupos se cuentan:
13. Contacto
Por si aún quedan dudas, o queréis añadir algún comentario de posible mejora o crítica, os
dejo mi correo electrónico: miguel.sanjurjo.sampedro@gmail.com