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Psicofarmacología 15/16 Cristina Gil

4. PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA
DIMENSIONES SINTOMÁTICAS EN LA ESQUIZOFRENIA
DESCRIPCIÓN CLÍNICA DE LA PSICOSIS (NO entra al examen, pero leerlo para entender el resto del tema)
La psicosis es un síndrome que puede estar asociado a diferentes trastornos psiquiátricos, pero sin ser un
trastorno en sí mismo. Como mínimo implica delirios y alucinaciones, generalmente también
desorganización del discurso o de la conducta y distorsiones evidentes de la realidad.
Puede ser considerada como un grupo de síntomas en los que la capacidad mental, la respuesta afectiva y
la capacidad de reconocer la realidad, comunicarse y relacionarse están limitadas. Los trastornos psicóticos
son los que tienen como característica clave estos síntomas psicóticos, pero dichos síntomas pueden estar
presentes en otros trastornos sin ser imprescindibles en su diagnóstico.
 Trastornos psicóticos: esquizofrenia, trastornos psicótico inducido por sustancias,
esquizofreniforme, esquizoafectivo, trastorno delirante, psicótico breve y trastornos psicóticos
debidos a una enfermedad médica general.
 Trastornos en los que la psicosis es una característica asociada: manía, depresión, trastornos
cognitivos, demencia de Alzheimer
La psicosis puede ser paranoide, desorganizada/excitada o depresiva. Las distorsiones perceptivas (como
escuchar voces alucinatorias o amenazantes, visiones, o percepción de cambios en las cosas) pueden estar
asociadas a cualquier tipo de psicosis. Las alteraciones psicomotoras incluyen posturas raras o rígidas,
signos de tensión, muecas, gestos repetitivos, murmurar para si mismo….
En la psicosis paranoide el paciente puede presentar proyecciones paranoides, actitud beligerante y hostil
o grandiosa y expansiva. Las proyecciones paranoides incluyen preocupación por creencias delirantes
(creer que hablan de él, que le persiguen, que controlan sus acciones). La actitud beligerante hostil es la
expresión verbal de sentimientos de hostilidad, desdén, actitud hosca, irritabilidad, desconfianza… La
grandiosidad expansiva es la exhibición de una actitud de superioridad, escucha de voces de halago,
creencia de poseer poderes o ser una personalidad reconocida.
En la psicosis desorganizada/excitada hay desorganización conceptual (respuestas irrelevantes, perdida
del hilo argumental, repeticiones), desorientación (no saber dónde está, la fecha, o la propia edad) y
excitación (expresar sentimientos sin restricción, discurso acelerado, actitud de superioridad,
dramatización, inquietud….).
La psicosis depresiva se caracteriza por retraso psicomotor y apatía (enlentecimiento del discurso y
movimientos, hipomimia, indiferencia, deficiencias de memoria, bloqueos, aspecto descuidado, tono
bajo…) y autocastigo ansioso y culpa (tendencia a culparse y condenarse, aprensión hacia el futuro,
menosprecio, preocupación, ideas no deseadas, sentimientos de insignificancia…)
Esta es sólo una descripción de varios tipos de síntomas que pueden presentar las psicosis, no son criterios
diagnósticos para ningún trastorno.
LA ESQUIZOFRENIA ES ALGO MÁS QUE UNA PSICOSIS (no entra al examen, pero leerlo para entender el
resto del tema)
La esquizofrenia es el trastorno psicótico más común y conocido, pero no son sinónimos, es solo una de las
muchas causas de psicosis. La esquizofrenia por definición debe durar al menos 6 meses o más, incluyendo
por lo menos un mes con delirios, alucinaciones, discurso desorganizado, comportamiento desorganizado
o catatónico, o síntomas negativos. Los síntomas se clasifican en positivos y negativos:

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Síntomas positivos de la psicosis y la Síntomas negativos de la esquizofrenia


esquizofrenia
Afecto aplanado
Delirios Retraimiento afectivo
Alucinaciones Dificultad para las relaciones
Distorsiones o exageraciones del lenguaje y de la Pasividad
comunicación Retraimiento social apático Dificultades en el
Discurso desorganizado pensamiento abstracto Falta de espontaneidad
Comportamiento desorganizado Pensamiento estereotipado
Comportamiento catatónico Alogia: restricción de la fluidez y productividad del
Agitación pensamiento y del discurso
Abulia: restricción en la iniciación de conductas
dirigidas a un objetivo Anhedonia: incapacidad para
experimentar placer Incapacidad para mantener la
atención
Los síntomas positivos son más llamativos y pueden aflorar de forma brusca cuando un paciente sufre un
episodio psicótico, también responden con más eficacia a los tratamientos con antipsicóticos. El delirio
más común en la esquizofrenia es el de tipo persecutorio, aunque se pueden dar otros. Las alucinaciones
pueden darse en cualquier canal sensorial, aunque las más frecuentes por mucha diferencia son las
auditivas, siendo muy características de la esquizofrenia. Los síntomas positivos generalmente reflejan un
exceso de una función normal, y son el objetivo principal de los tratamientos farmacológicos.
Los síntomas negativos son considerados habitualmente como una limitación de funciones normales y
suelen estar asociados a hospitalizaciones prolongadas y pobre funcionamiento social. Aunque son
síntomas menos llamativos, son los que determinan en última instancia si un paciente va a presentar una
buena o mala evolución: el grado de síntomas negativos determina a largo plazo si un paciente puede vivir
independientemente, tener relaciones sociales estables o tener una vida laboral.

ESTA FIGURA SI ENTRA EN EL EXAMEN:

Figura 4-4 Localización de los campos sintomáticos. Se cree que los diferentes campos sintomáticos de la
esquizofrenia están regulados por regiones cerebrales únicas. Así, en teoría, los síntomas positivos de la
esquizofrenia se originan en una disfunción de los circuitos mesocorticales y también podrían implicar
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regiones mesolímbicas como el nucleus accumbens, que es parte del circuito de recompensa del cerebro y
juega un importante papel en la motivación. El nucleus accumbens también podría intervenir en el mayor
índice de uso y abuso de sustancias observado en pacientes con esquizofrenia. Los síntomas afectivos
están relacionados con el córtex prefrontal ventromedial, mientras que los síntomas agresivos
(relacionados con el control de impulsos) se asocian con un procesamiento anormal de la información en el
córtex orbitofrontal y la amígdala; los síntomas cognitivos se asocian con problemas en el procesamiento
de la información en el córtex prefrontal dorsolateral. Aunque hay solapamiento de funciones entre las
diferentes regiones cerebrales, la comprensión de qué regiones pueden desarrollar una función específica
de forma predominante puede permitir un tratamiento más específico para cada perfil sintomático de
cada paciente particular con esquizofrenia.
CIRCUITOS CEREBRALES Y DIMENSAIONALES SINTOMÁTICAS EN ESQUIZOFRENIA
Como se ve en la figura de arriba se ha intentado relacionar los síntomas de la esquizofrenia con regiones
cerebrales específicas por ejemplo los síntomas positivos se relacionan con circuitos mesolímbicos,
especialmente en nucleus accumbens (responsable de la recompensa y la motivación). Es un modelo
simplista y reduccionista, porque es obvio que cada área del cerebro tiene varias funciones y cada función
se distribuye en más de un área. Pero cada paciente tiene unos síntomas únicos y una respuesta específica
a la medicación, y es útil identificar qué áreas pueden estar funcionando mal para optimizar el tratamiento.

NEUROTRASMISORES Y CIRCUITOS EN LA ESQUIZOFRENIA


DOPAMINA
La hipótesis principal de la esquizofrenia se basa en este neurotransmisor.
Neuronas dopaminérgicas
Son las que usan la dopamina (NA) como neurotransmisor. Se sintetiza a través de una bomba de tirosina o
transportador: la tirosina es convertida en DA primero por la enzima TOH y después por la enzima DOPA
decarboxilaza (DDC). La DA es entonces transportada al interior de las vesículas sinápticas por el
transportados VMAT2 y se almacena allí hasta que es usada en la neurotransmisión.
Resumen SINTESIS DE LA DA: La tirosina es convertida en DOPa mediante TOH; La DOPA es entonces
convertida en DA mediante DDC.
La neurona dopaminérgica tiene un transportador presináptico, llamado DAT, que es específico para la DA
y que finaliza la acción de la DA devolviéndola al terminal nervioso presináptico, dónde se reutiliza en otra
neurotransmisión. Los DAT’s no se encuentra en alta densidad en todas las neuronas dopaminérgicas: por
ejemplo en el córtex prefrontal los DATs son relativamente escasos y la DA es inactivada por otros
mecanismos. El exceso de DA que escapa al almacenamiento puede ser destruido dentro de la neurona
mediante la enzima MAO A o B, o fuera de la neurona por la enzima COMT. La DA que se difunde fuera de
al sinapsis puede ser transportada por los transportadores de noradrenalina (NETs) como un “falso”
sustrato, poniendo fin a la acción de la DA.
Resumen FINALIZACIÓN de la DA: La acción de la DA puede ser finalizada de varias formas: porque el
transportador DAT la lleve fuera de la hendidura sináptica; porque al estar fuera de la célula la destruya la
enzima COMT; o por la enzima MAO-A y MAO-B
Los receptores (el transportador DAT y el transportador vesicular VMAT2) también regular la
neurotransmisión dopaminérgica. Existen algunos adicionales. El más investigado es el receptor de
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dopamina 2 (D2) ya que es estimulado en el tratamiento de Parkinson y bloqueado por antipsicóticos en el


tratamiento de esquizofrenia. Los receptores D2 pueden ser presinápticos, funcionando como
autorreceptores. Pueden o permitir la liberación de DA cuando no están ocupados por DA, o inhibir la
liberación de DA cuando se acumula en la sinapsis. También se encuentran en el terminal axónico o en el
otro extremo de la neurona, en estos casos la ocupación de los receptores D2 proporciona una
retroalimentación negativo o de freno en la liberación de DA.
Resumen RECEPTORES de DA: el transportador DAT se encuentra en la presinapsis y elimina el exceso de
DA en la sinapsis. El receptor D2 regula la liberación de DA de la neurona presináptica: cuando no hay DA
abren la barrera para liberarla, cuando si tienen DA se cierra. Existen también otros receptores
postsinápticos

Vías dopaminérgicas del cerebro


a) Vía dopaminérgica nigroestriada, que va desde la sustancia negra a los ganglios basales o al estriado,
controla las funciones motoras y movimientos.
b) Vía dopaminérgica mesolímbica, desde el área tegmental vendrán al nucleus accumbens, se cree que
gestiona sensaciones placenteras, euforia de las drogas de abusos, y la producción de delirios y
alucinaciones en las psicosis.
c) Vía dopaminérgica mesocortical, relacionada con la mesolímbica, va desde el área tegmental a áreas
del córtex prefrontal. Tiene importancia para la producción de síntomas cognitivos (córtex prefrontal
dorsolateral) y de síntomas afectivos (córtex prefrontal ventromedial) en la esquizofrenia.
d) Vía dopaminérgica tuberoinfundibular, desde el hipotálamo a la glándula hipofislaria anterior, controla
la secreción de prolactina
e) Hay una quinta vía que se produce de varios sitios (sustancia gris, mesencéfalo, núcleos hipotalámicos)
y se proyecta al tálamo. No se conoce su función.

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HIPOTESIS DOPAMINÉRGICA DE LA ESQUIZOFRENIA


Vía mesolímbica y los síntomas positivos
Se cree que la vía mesolímbica tiene un papel importante en diversos comportamientos emocionales y en
la producción de algunos síntomas positivos típicos de la psicosis. Además es importante para la
motivación, el placer y la recompensa.
Enfermedades o sustancias que aumentan la DA potencian o producen síntomas positivos, mientras que
las sustancias que disminuyen DA atenúan o eliminan dichos síntomas. Por ejemplo en abuso de drogas
pueden causar psicosis paranoides indistinguibles de los síntomas positivos de la esquizofrenia. Todos los
fármacos antipsicóticos conocidos para tratar esos síntomas, son bloqueadores del receptor de DA (los
veremos en el próximo capítulo. Estas observaciones forman la “hipótesis dopaminérgica-mesolímbica de
la esquizofrenia”. La hiperactividad de esta vía explicaría la producción de síntomas positivos. También
puede estar implicada en los síntomas de agresividad y hostilidad, especialmente si se tiene un control
serotoninérgico de la DA deficitario (falta de control de impulsos). Se desconoce qué produce esa
hiperactividad de la DA; las teorías apuntan a que es una consecuencia de una disfunción en el córtex
prefrontal y en la actividad glutamatérgica hipocampal.
Vías dopaminérgicas mesocorticales y síntomas cognitivos, negativos y afectivos
Esta vía llega a varias zonas del córtex prefrontal: los haces que llegan al CPF dorsolateral están
relacionados con la regulación de las funciones cognitivas y ejecutivas; y los que llegan a zonas del CPF
ventromedial se vinculan con funciones de regulación de emociones y del afecto. El papel exacto de estas
vías está aún en debate, pero muchos investigadores relacionan el déficit de actividad dopaminérgica en el
CPFDL con los síntomas cognitivos y algunos síntomas negativos de la esquizofrenia; y un déficit de la
actividad en el CPFVM con los síntomas afectivos y otros síntomas negativos. El déficit conductual que
sugieren esas teorías implica una hipoactividad o falta de funcionamiento adecuado de las proyecciones de
DA que podría ser consecuencia de anomalías en el sistema glutamatérgico (NMDA).
Según esta teoría el incremento de dopamina en la vía mesocortical podría mejorar los síntomas negativos,
cognitivos y afectivos de la esquizofrenia; sin embargo un exceso de dopamina en otras áreas del cerebro –
como la vía mesolímbica que vimos antes- haría que empeorasen los síntomas positivos. Entonces habría
que buscar la forma de aumentar la dopamina en la vía mesocortical y disminuirla en la vía mesolímbica.
Vía dopaminérgica mesolímbica, recompensa y síntomas negativos
Cuando un paciente esquizofrénico pierde motivación e interés, tiene anhedonia y no experimenta placer,
puede ser por un funcionamiento deficiente en la vía dopaminérgica mesolímbica, no sólo en la
mesocortical. Al tratar con antipsicóticos convencionales algunos pacientes empeoran en sus síntomas
negativos. Si el córtex prefrontal no tiene una alta densidad de receptores D, puede implicar este
funcionamiento deficiente, que provoca mecanismos de recompensa inadecuados como la anhedonia y
abuso de drogas, así como síntomas negativos. Podría explicar la mayor incidencia de abuso de sustancias
en pacientes esquizofrénicos que en la población normal, sería un intento para potenciar esa función
deficitaria en los centros de placer mesolímbicos.
Vía dopaminérgica nigroestriada

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Esta vía es parte del sistema nervioso extra piramidal y controla los movimientos motores. Un déficit de DA
en esta vía provoca trastornos como el Parkinson. La deficiencia de DA en los ganglios basales puede
provocar también acatisia (inquietud) y distonia (movimientos retorcidos). Estos trastornos pueden ser
reproducidos por fármacos que bloquean los receptores D2 en esta vía.
Una hiperactividad de DA en esta vía subyace en varios trastornos hiperquinésicos como el corea y los tics.
El bloqueo crónico de los receptores D2 en esta vía puede provocar disquinesia tardía inducida por
neurolépticos. En los pacientes esquizofrénicos no tratados, esta vía puede estar relativamente bien
conservada.
Vía dopaminérgica tuberoinfundibular
Las neuronas de esta vía normalmente están activas e inhiben la liberación de prolactina. En el postparto la
actividad de estas neuronas disminuye, aumentando el nivel de prolactina durante la lactancia. Si este
funcionamiento es interrumpido por lesiones o por la acción de fármacos antipsicóticos, los niveles de
prolactina pueden aumentar también provocando secreción mamaria, amenorrea y posiblemente
problemas de disfunción sexual.
Vía dopaminérgica talámica
Aunque su función está todavía en investigación, puede estar relacionada con el sueño y los mecanismos
de la vigilia, distribuyendo información a través del tálamo al córtex y otras estructuras. No hay evidencia
de funcionamiento anormal de esta vía en la esquizofrenia.

GLUTAMATO
En los últimos años ha alcanzado un nivel importante a nivel teórico en la fisiopatología de la esquizofrenia.
Es uno de los objetivos en la creación de nuevos fármacos para tratar la esquizofrenia en el futuro. El
glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del SNC, considerándose como un “interruptor
general” del cerebro, porque es capaz de excitar y encender virtualmente todas las neuronas del SNC.
Síntesis del glutamato
El principal uso del glutamato no es como neurotransmisor, sino como aminoácido para la biosíntesis de
proteínas. Cuando es usado como neurotransmisor es sintetizado a partir de la glutamina. Cuando el
glutamato es liberado desde las vesículas sinápticas de las neuronas glutamatérgicas interactúa con los
receptores de la sinapsis y después es bombardeado al interior de las células gliales mediante una bomba
de recaptación llamada TAAE que es clave para el reciclaje y regeneración del glutamato.
Después es convertido en glutamina en el interior de la célula de la glía mediante una enzima llamada
glutamina sintetasa. La glutamina es liberada desde las células gliales por transporte inverso hacia fuera
mediante una bomba o transportador específico (TSAN o T-ASC). Cuando los TSAN y T-ASCs gliales
funcionan hacia dentro, transportar la glutamina y otros aminoácidos al interior de la célula glial, y son
invertidos por lo que la glutamina puede saltar al interior de otra neurona operando con un tipo diferente
de TSAN.
Una vez en el interior de otra célula, la glutamina es convertida en glutamato mediante una enzima
llamada glutaminasa; el glutamato es transportado al interior de las vesículas sinápticas por medio del
transportado vesicular (vGluT) donde es almacenado para ser liberado durante la neurotransmisión. Su
acción es detenida por medio de TAAEs localizados en las neuronas, y el ciclo completo comienza de

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nuevo. (y morimos todos tratando de entenderlo, es muy útil hacer a mano una cadenita de dibujos con las
siglas ;) )

Síntesis de cotransmisores del glutamato glicina y D-serina


El glutamato requiere la presencia de un cotransmisor, glicina o serina, para poder ejercer efecto sobre el
receptor NMDA,
La glicina puede proceder directamente de aminoácidos de la dieta, y es transportada al interior de la
célula glial por un transportador de glicina (Gly-TI) o por un transportador de aminoácidos (TSAN). Además
puede ser producida tanto en las neuronas como en las células gliales, aunque las primeras aportan solo
una pequeña parte a la sinapsis glutamatérgica, pues recaptan la glicina de nuevo al interior de la neurona
productora vía el transportador Gly-2. Es más amplia la glicina que proporcionan células gliales, se produce
a partir del aminoácido L-serina y se convierte mediante la enzima SHMT. La glicina de la célula es liberada
al interior de la sinapsis glutamatérgica a través de un transporte inverso mediante el transportador Gly-TI,
y la extracelular es recapturada por el recaptador Gly-YI.
En las gandulas gliales la enzima serina transforma la L-serina en D-serina, que se libera a la sinapsis
glutamatérgica vía transporte inverso por el transportador glial-D-serina (D-SERT-T glial). La L-serina se
obtiene directamente por su transportador L-SER-T, o por la conversión de glicina en L-serina gracias a la
encima SHMT. LA D-serina se recupera al interior de la célula glial mediante una bomba de recaptación D-
SER-T; y el exceso de D-serina en el interior de la célula glial puede ser destruido por la enzima DAO que la
convierte en hidroxipiruvato
Receptores de glutamato
Hay varios tipos de receptores glutamatérgicos, incluyendo la bomba de recaptación presináptica neuronal
(TAAE) y el vGluT. Después hay 8 subtipos de receptores que se organizan en 3 grupos separados, donde
los grupos II y III se localizan presinápticamente, teniendo una función de autorreceptores para bloquear la
liberación de glutamato. Las sustancias que estimulan estos receptores reducen la liberación de glutamato,
son útiles como anti convulsionantes y estabilizadores del humor. Los receptores del grupo I se localizan en
la postsinapsis facilitando y potenciando la neurotransmisión excitatoria glutamatérgica.
hay dos tipos de receptores glutamatérgicos: metabotrópicos y ionotrópicos, y, dentro de esta clasificación,
los receptores AMPA; Kainato y NMDA son ionotrópicos.

Principales vías glutamatérgicas del cerebro


Hay siete vías glutamatérgicas específicas que tienen especial relevancia en psicofarmacología:
a) Córtico-troncoencefáclica, descendente desde las neuronas cortico piramidales a centros del
troncoencéfalo. Es clave en la regulación de liberación de neurotransmisores. Actúa como un freno en
la vía dopaminérgica mesolímbica
b) Cortico-estriatal, descendente de las neuronas cortico piramidales al estriado. Se denomina
corticoestriada cuando se proyecta al estriado dorsal o cortico-accumbens cuando va al nucleus
accumbens. En ambos casos terminan en las neuronas GABA que se proyectan al globus pallidus

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c) Hipocampal-estriatal, se proyecta desde el hipocampo al nucleus accumbens. Existen teorías


específicas que relacionan esta vía con la esquizofrenia. También termina en las neuronas GABA
d) Tálamo-cortical, lleva información de vuelta desde el tálamo hasta el córtex, a menudo para procesar
información sensorial
e) Córtico-talámica, se proyecta directamente al tálamo, podría dirigir la forma en que las neuronas
reaccionan información sensoriales
f) Cortico-cortical (directa), por un lado, las neuronas piramidales pueden excitarse entre sí en el córtes
cerebral por medio de entradas sinápticas desde su propio neurotransmisor glutamato
g) Cortico-cortical (indirecta), por otro lado, una neurona piramidal puede inhibir a otra por medio de
entradas indirectas de interneuronas que liberan GABA

Hipótesis de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia: quetamina y fencididina


Propone que la actividad del glutamato en NMDA es hipofuncional por animalias en la formación de las
sinapsis de NMDA. Cuando los receptores NMDA resultan hipofuncionales por la acción del antagonista del
receptor (PCP), se produce un estado psicótico en individuos normales muy similar a los síntomas de
esquizofrenia. Esta hipótesis puede explicar la de la dopamina en esquizofrenia, como consecuencia de la
hipofunción de los receptores NMDA
Hipótesis de la hipofunción de NMDA en la esquizofrenia: sinapsis de NMDA deficiente en interneuronas
GABA dentro del córtex prefrontal
Sugiere que la esquizofrenia podría estar causada por anomalías del neurodesarrollo en la formación de la
sinapsis glutamatérgicas en una zona específica: en ciertas neuronas GABA del córtex cerebral. Ciertas
interneuronas GABA que contienen una unión de calcio (parvalbúmina) serán defectuosas a la entrada del
glutamato desde neuronas piramidales en el córtex prefrontal, y formarían un receptor NMDA defectuoso
(con hipofunción en sus dentritas). Es como una “desconectividad” genéticamente programada desde una
variedad de genes defectuosos.
Estas interneuronas GABA defectuosas tienen otros problemas como consecuencia de esa desconectividad:
presentan déficit en la enzima que elabora su propio neurotransmisor, provocando un aumento de
cantidad de receptores GABA. Como consecuencia de esa desconectividad, la neurona piramidal deja de
ser inhibida y pasa a estar desinhibida e hiperactiva, liberando una cantidad excesiva de glutamato. Una
sinapsis enferma en un circuito neuronal puede afectar al conjunto entero.
Relación de la hipótesis de la hipofunción NMDA en esquizofrenia con la hipótesis dopaminérgica en
esquizofrenia: síntomas positivos
Un conjunto de interacciones permite al glutamato determinar la liberación de DA. Las vías
glutamatérgicas cortico-troncoencefálicas regulan la producción de glutamato desde el córtex al centro
neurotransmisor del tallo cerebral (área ventral tegmental, AVT) tanto para la proyección de dopamina
mesolímbica como para las dopamina mesocorticales.
Las neuronas de glutamato cortico-troncoencefálicas se comunican con la vía dopaminérgica mesocortical
en el área tegmental ventral (VÍA) para regular la liberación de dopamina en el nucleus accumbens. Si esas
neuronas glutamatérgicas están demasiado activas (por lo que hemos explicado antes de hipoactividad del
NMDA en las GABA) causara una estimulación excesiva de la vía dopaminérgica mesolímbica, y así una
liberación excesiva de dopamina en el nucleus accumbens. Esta es la base teórica para la hiperactividad de
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dopamina mesolímbica (a su vez provocada por la desconexión en las neuronas glutamatérgicas


anteriores) asociada a los síntomas positivos de la psicosis y la esquizofrenia.
También es posible que esa desconexión contribuya a la hiperactividad de la dopamina a través de un
circuito de 4 neuronas: 1) la interneurona GABA defectuosa yendo hacia 2) la neurona glutamatérgica
hipocampal que se proyecta al nucleus accumbens, despues se proyecta a dos neuronas GABA, 3) la
primera neurona GABA va al globus pallidus y finalmente 4) la segunda neurona va desde el globus pallidus
al AVT. Como la GABA defectuosa da lugar a una producción hiperactiva de glutamato, cuando se
proyectan en este circuito se podría dar hiperactividad dopaminérgica y síntomas positivos de
esquizofrenia. La estimulación de dos neuronas GABA en secuencia (las 3) y 4)) tiene un efecto de
desinhibición en el AVT. En conclusión, una producción excesiva de glutamato desde el córtex prefrontal o
el hipocampo puede contribuir a la hiperactividad dopaminérgica posterior y a los síntomas positivos.
Relación de la hipótesis de hipofunción de NMDA en la esquizofrenia con la hipótesis dopaminérgica en
la esquizofrenia: síntomas negativos
Diferentes poblaciones de neuronas glutamatérgicas regulan las diferentes poblaciones de neuronas
dopaminérgicas. Las córtico-troncoencefálicas destinadas a la regulación de las dopaminérgicas
mesocorticales en el AVT no las inervan directamente: lo hacen a través de la activación una interneurona
inhibitoria GABA que inerva por si misma las neuronas dopaminérgicas mesocorticales. Si las neuronas
glutamatérgicas fueran demasiado activas, se produciría una hipoactividad de las neuronas dopaminérgicas
mesocorticales: una excesiva liberación de glutamato en el AVT, estimularía de forma excesiva esas
neuronas GABA y se inhibirían las dopaminérgicas, reduciendo la liberación de dopamina en el córtex
prefrontal. Este proceso es la hipótesis propuesta para la esquizofrenia. Esto es hipotéticamente
provocado por la misma desconectividad que hemos hablado antes en relación a las neuronas
dopaminérgicas mesolímbicas, solo que en este caso afecta a una población diferente de neuronas
glutamatérgicas en el córtex y tiene otras consecuencias: producción de síntomas negativos y cognitivos de
la esquizofrenia.