Volumen Hindawi Publishing Corporation BioMed

Investigación Internacional 2014, Número de artículo

648740, 8 páginas http://dx.doi.org/10.1155/2014/648740

Artículo de revisión

Los mecanismos compartidos de la neurodegeneración en la

enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson

Anmu Xie, 1 Jing Gao, 1 Lin Xu, 1 y Dongmei Meng 2

1 Departamento de Neurología, Hospital Afiliado de la Facultad de Medicina, Universidad de Qingdao, Qingdao 266003, China
2 Departamento de Endocrinología, Hospital Afiliado de la Facultad de Medicina, Universidad de Qingdao, Nº 16 Jiangsu Road, Qingdao

266003, China

La correspondencia debe dirigirse a Anmu Xie; xieanmu@163.com y Dongmei Meng; mengdongmeiqd@gmail.com recibió 8 de febrero de 2014; Revisado 16 de

abril de 2014; Aceptado el 20 de abril de 2014; Publicado 12 de May 2014 Editor Académico: Jin-Yu Tai

Copyright © 2014 Anmu Xie et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y

reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original esté debidamente citados. La enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) tienen marcadas

diferencias en las características clínicas y patológicas, pero estas dos enfermedades son las enfermedades neurodegenerativas más comunes. Estudios previos han mostrado que

existen mecanismos comunes en la EA y la EP. Varios estudios genéticos han revelado mutaciones en los genes asociados con el riesgo de AD y PD. evidencias circunstanciales

han demostrado que la desregulación de la homeostasis del hierro en el cerebro conduce a la acumulación anormal de hierro y resultados en el año, así como la EP. α- Sinucleína y

tau participan en los mecanismos de estas enfermedades por estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Algunos estudios indican que la pérdida de las neuronas noradrenérgicas

del LC puede ocurrir temprano en la progresión de la EA y la EP. receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) son miembros de la superfamilia de Cys-loop de canales iónicos

activados por ligando pentaméricas; algunas pruebas mostró que los receptores nicotínicos pueden estar asociados con AD y PD. Estos estudios experimentales y clínicos pueden

proporcionar una base científica para los mecanismos compartidos comunes en AD y PD.

1. Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) son las
enfermedades neurodegenerativas más comunes. Ambos tienen una gran población
de sufre. Sin embargo, no existe una cura para las enfermedades multifactoriales
como AD y PD actualmente. características patológicas clásicos de agregados Adare
de insoluble amiloide beta-proteína (Ab) y los ovillos neurofibrilares (ONF) que
consiste de precipitados o agregados de hyperphosphory- lated proteína tau [ 1 ]. Uno
de los indicios clínicos más importantes para EA probable es una historia de
dificultades de aprendizaje y memoria insidiosos, a menudo notado por los demás y
suficiente para afectar al rendimiento de las actividades del día a día [ 2 ]. Otras
deficiencias en una serie de otras facultades cognitivas incluyen el procesamiento
visual más alta, la función ejecutiva frontal, y las habilidades del lenguaje [ 3 ].
Patológicamente, PD se pone de relieve por la degeneración de las neuronas de
dopamina en las substantia nigra pars compacta (SNpc), así como cuerpos de Lewy
(LB) o de neuritas de Lewy (LN) inclusiones intracelulares en gran parte compuestos
de α-
sinucleína [ 4 ] ( tabla 1 ). PD, tradicionalmente, ha sido definido por
sus característicos rasgos distintivos de motor de temblor de reposo, sia bradykine-,
rigidez y dificultad para andar [ 5 ]. Aunque AD y PD tienen distintos mecanismos de
etiología, diferentes regiones del cerebro, y las características clínicas distintas, tienen
mucha superposición en el desarrollo de la neurodegeneración. Esta revisión tiene por
objeto dilucidar los mecanismos compartidos comunes en AD y PD ( Figura 1 ) De los
mecanismos de genes a nivel histológico. A continuación, vamos a compartir estos
mecanismos.
2. Gen
A pesar de AD y PD ser clínicamente entidades distintas, hay una posible
superposición patológico. AD y PD se han planteado la hipótesis de compartir
determinantes genéticos comunes. Numerosos estudios han sugerido que algunos
genes están asociados con la EA, así como la EP.
Algunos estudios de asociación de genoma (GWA) han sugerido que las
dos enfermedades representan un continuo biológico. La aplicación de los
estudios de GWA a formas idiopáticas de AD y PD ha identificado una serie de
loci que contiene genética
2 BioMed Investigación Internacional

nicotínicos de PD

Gene locus coeruleus

mecanismos comunes
α- proteína sinucleína Hierro
en AD y los receptores

La disfunción
la proteína tau mitocondrial

El estrés oxidativo y la neuroinflamación

Figura 1: mecanismos en AD y PD compartido.

Tabla 1: Diferencia entre AD y PD. y glutatión S-transferasa omega-2 genes (GSTO1 y GSTO2), que reside dentro de
un anuncio y vinculación región PD, tienen diversas funciones, incluyendo la
rasgos patológicos
Los indicios clínicos mitigación del estrés oxidativo y puede ser la base de la fisiopatología de ambas
clásicos
enfermedades. También se informó de polimorfismos GSTO a asociarse con el
dificultades en el aprendizaje y la
Amiloide beta-proteína riesgo y la edad de inicio de estas dos enfermedades. Estos hallazgos informaron
memoria
ANUNCIO SNPs, rs4925 GSTO1 y rs156697 GSTO2, en AD y PD en asociación con el riesgo
la función ejecutiva frontal Los ovillos neurofibrilares
de enfermedad, la edad al momento del diagnóstico, y el gen de cerebro nivel de
habilidades lingüísticas
expresión [ 11 ]. De lo contrario, una variante en el gen NEDD9 puede ser otro factor
La degeneración de las neuronas de genético común en la EA y la EP. Chapuis et al. datos indicó que las rs760678 SNP
temblor de reposo
dopamina
del gen NEDD9 es en el mejor de un determinante genético débil de AD o PD [ 12 ].
PD bradicinesia con cuerpos de Lewy (LB)

Rigidez

deterioro de la marcha
En conclusión, estos estudios de PON1, GSTO, los genes andNEDD9
mostraron que AD y PD comparten mecanismos genéticos comunes.

variantes que aumentan el riesgo de estos dos trastornos. Estudios anteriores

realizaron un PD-AD combinado meta-análisis y se compararon los resultados
con los obtenidos en los estudios primarios GWA. Los resultados implican que
loci aumentar el riesgo tanto de PD y AD y que el solapamiento patológica
podría ser en su lugar “aguas abajo” de los genes de susceptibilidad primarios
que aumentan el riesgo de cada enfermedad [ 6 ]. El papel de la PON1 en la EA
y la EP es importante debido a sus papeles biológicos putativos en el
metabolismo de los pesticidas, la inflamación y el estrés oxidativo, así como la
participación de estos meca- nismos en la patogénesis de la enfermedad
neurodegenerativa. estudios de casos y controles de variantes genéticas de
PON1 en AD y PDhave revelaron positiva, aunque inconsistentes
associationwith dos polimorfismos PON1-codificación: Q192R (rs662) y L55M
(rs854560). Los estudios positivos que muestran una asociación entre los
polimorfismos PON1 rs662 y rs854560 en AD y PD pueden explicarse
parcialmente por falta de ajuste para covariables relevantes [ 7 , 8 ] O por
estratificación de la población como lo demuestra la salida o salida cerca de
HWE [ 9 ]. La muerte de los individuos con QQ192 a una edad más joven podría
causar conclusión errónea de que RR192 o RQ192 se asocia con AD o PD [ 10 ].
El glutatión S-transferasa omega-1
3. α- sinucleína
α- sinucleína ( α- SN) es una proteína de ácido 140-amino ubicua de 18-20 kDa que
está codificado por un solo gen que consta de siete exones soportados por el
cromosoma 4 [ 13 ]. Algunos estudios indican que α- sinucleína tenía asociación con
AD y PD.
α- SN está implicado en la patogénesis de la EA. α- SN se ha sugerido que
participan en la formación de sinapsis aberrante en el cerebro de pacientes con EA [ 13 ].
Aumento de la intensidad de α- tinción SN se ha encontrado en el cerebro de ADpatients
comparación con los controles [ 13 ]. En la etapa temprana de AD, acumulado α- SN
puede ser detectado en el sitio presináptico lo que sugiere que tal depósito anormal
puede ser un evento temprano en la patogénesis de la AD [ 14 ]. α- SN se informa que se
encuentran en las placas en el cerebro AD humano, así como Tg2576 ratones modelo
de cerebro con AD, lo que sugiere que de longitud completa α- SN es liberada por las
neuronas, ya sea como parte del procesamiento celular normal o, alternativamente,
como resultado de la degeneración neuronal y la muerte [ 15 , dieciséis ]. α- SN es la
proteína precursora de un nonamyloid β componente de las placas seniles (PNCS) en la
enfermedad de Alzheimer (EA) [ 13 ]. Lewy
BioMed Investigación Internacional
cuerpos y neuritas de Lewy se observan frecuentemente en AD [ 17 ]. Acerca de
40-50% de los pacientes con EA tienen α- SN cuerpos de Lewy positivos [ 18 ].
Informes recientes de la Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer
(ADNI) encontraron una mayor CSF α- SN en pacientes con deterioro cognitivo leve
(DCL) y AD [ 19 ]. Así, α- SNmay participar en el mecanismo de la EA.
Una característica patológica clave de PD es cuerpos de Lewy, de las cuales el
componente de proteína principal es sólo α- SN. Los estudios genéticos humanos han
demostrado que las mutaciones (A53T, A30P, y E46K) y la multiplicación de la α- gen
SN están vinculados a PD familiar. Los ratones que sobreexpresan el A53Tmutant
humana α- gen SN desarrollar trastornos severemovement [ 20 ]. Lasnsbury et al. [ 21 ]
Han atribuido las propiedades patológicas de mutante PD α-
SN (A30P y A53T) para mejorar la formación de los llamados protofibrillas [ 22 ].
Estos informes patológicos a entender que α-
SN también contribuye a la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson.
4. La proteína Tau
Como ampliamente conocido, AD se caracteriza a nivel histológico por las
denominadas placas neurodegenerativas y ovillos Lary neurofibril- (NFTs) [ 23 ].
Las proteínas tau se microtúbulos fosfoproteína asociada cuyos niveles están
regulados por tau quinasa y fosfatasas [ 24 ]. homeostasis tau juega un papel
importante en el mantenimiento de la estabilidad de los microtúbulos, la dinámica
y la viabilidad neuronal [ 25 ]. ción Hyperphosphoryla- de tau ha sido verificado a
conducir a la inestabilidad dinámica y la desintegración de las redes
microtubulares y, finalmente, a la formación de NFTs [ 26 ], Lo que resulta
entonces en la neurodegeneración [ 25 ]. Y el núcleo de sus filamentos
constituyentes se hace de un fragmento truncado del dominio de repetición de
tau. Este tau truncada puede catalizar la conversión de tau soluble normal a
oligomérica agregados y tauwhich fibrilar, a su vez, puede extenderse a las
neuronas vecinas. Su complejo sustrato iniciar más probable es formado como
consecuencia de una pérdida progresiva de procesamiento endosomal-lisosomal
de las proteínas neuronales, en particular de proteínas de membrana de la
mitocondria [ 27 ]. Mientras tanto, el ción fosforilación anormal de tau en los
resultados de la formación de NFTs que se produce por la acción de las quinasas
tau, que conducen a la pérdida de neuronas y sinapsis y, finalmente, a la
demencia [ 24 ]. Por lo tanto, tau puede tomar parte en el mecanismo de la EA.
Además de AD, la tau también participa en la EP. Herbert et al. determinado
el valor diagnóstico de líquido cefalorraquídeo (LCR) DJ-1 y las proteínas tau para
discriminar PD y systematrophy múltiples (MSA). los niveles de tau total DJ-1 y se
cuantificaron en el CSF de 43 PDpatients, pacientes 23MSA, y 30 controles no
neurológicas emparejados por edad y sexo. El resultado mostró que la
combinación de DJ-1 y proteínas tau mejoró significativamente esta discriminación
a la sensibilidad de 82% y 81% de especificidad para identificar MSA de PD. El
resultado pone de relieve los beneficios potenciales de una combinación de DJ-1 y
el total de tau como biomarcadores para el diagnóstico diferencial de MSA y PD [ 28
]. Otro estudio observó una correlación significativa entre los niveles de LCR de
proteínas tau y α- sinucleína en una cohorte de pacientes totalmente no tratados
con PD en la etapa más temprana de la enfermedad. Estos resultados
encontraron una correlación significativa de los niveles de α- synucleinwith los
niveles de T-tau
3
y P-tau181 y se encontró que las medidas de CSF A β 1-42, T- tau, P-tau181, y α- SN
tienen un potencial pronóstico y diagnóstico en las primeras etapas del PD [ 22 ].
Así, tau también participa en el mecanismo de la EP.
5. Hierro
Se encontró que algunos metales, tales como hierro, cobre, zinc, y aluminio, sufren
cambios progresivos a lo largo del avance de la neurodegeneración, lo que sugiere que
estos desequilibrios podrían estar relacionados con la disminución de las funciones
cognitivas.
fracciones de masa molecular bajo de hierro, cobre, aluminio, cobalto y parecen
jugar un papel en la patogénesis de la EA. El estrés oxidativo en la demencia se
refiere a fuentes activas aumento de redox tales como algunos metales de transición,
en particular hierro, en las primeras etapas de AD [ 23 ]. El mecanismo más probable
por el cual amiloide puede aumentar el estrés oxidativo in vitro se refiere a su
capacidad para unirse a hierro. Por lo tanto, se ha sugerido que una gran cantidad
de hierro podría obligarse a nivel del ARN neuronal y numerosos estudios han
indicado un proceso de oxidación de ARN en pacientes con AD [ 23 ]. Dada su rápida
rotación, ARN neuronal ha convertido en uno de los métodos más utilizados para
observar el estado de equilibrio redox y el estrés oxidativo en el cerebro. Por último,
el análisis de correlación indicó que estas anormalidades de metal pueden estar
interrelacionados, que participan en procesos comunes tales como el estrés
oxidativo, alterado la homeostasis, y la absorción en el cerebro, así como alteración
del metabolismo de la glucosa [ 29 ].
Los niveles de proteína de hepcidina, el péptido de hierro-homeostático,
ferroportina, y el exportador de hierro se redujeron significativamente en los lisados
​de hipocampo de cerebros con AD. En los cerebros con AD, la expresión CIDIN HEp
se redujo y se limita a la neuropilo, los vasos sanguíneos, y las neuronas dañadas.
En la inmunorreactividad ratón APP-TG para la ferritina de cadena ligera, la isoforma
de almacenamiento de hierro fue distribuido inicialmente en todo el cerebro y como
la enfermedad progresaba, se acumula en el núcleo de las placas amiloides. En los
tejidos humanos y de ratón, se observó una amplia patología de la EA con placas
amiloides y daño vascular severa con pérdida de pericitos y la interrupción
endotelial. En los cerebros con AD, la hepcidina y ferroportina eran associatedwith
depósitos granulares hemo-positiva en la región de los vasos sanguíneos dañados [ 30
].
Huperzina A (HupA), un inhibidor natural de acetil- colinesterasa derivado
de una planta, es una licencia anti-AD fármaco inChina. Además de actuar
como un inhibidor de la acetilcolinesterasa, HupA posee propiedades
neuroprotectoras. estu- dios mostraron que el efecto neuroprotector de HupA
se derivó de una novela de acción sobre la regulación del hierro cerebro.
tratamiento HupA redujo los niveles de insolubles y solubles de beta-amiloide,
la formación de placas amiloides mejorado, y tau phorylated hyperphos- en la
corteza y el hipocampo de ratones transgénicos APP AD SWE / PS1dE9.
Además, HupA disminuyó beta-amiloide oligómeros y los niveles de proteína
precursora de amiloide y increasedAdisintegrin andmetalloproteinase dominio
10 expresión (ADAM10) en estos ADmice tratada [ 31 ].
Las características patológicas de la común neurodegener- condiciones Ative
AD y PD son todos conocidos para ser asociado con la desregulación de hierro en
regiones del cerebro donde la patología específica está más altamente expresado [ 32
].
4 BioMed Investigación Internacional
Neuropatología juega un papel clave en la caracterización de la
patogénesis de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo formas de
neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro (NBIA). A pesar de
las diferencias importantes, varias formas genéticamente diversas de NBIA
sin embargo comparten características comunes, además de depósito de
hierro, tales como la presencia de esferoides neuroaxonal. Múltiples formas
de NBIA también demostrar tau o Strate α- SN patología, lo que sugiere
paralelismos con tanto ADandPD. tinción del tejido cerebral Perls' muestra
awide deposición perivascular propagación de hierro y el hierro intracelular
se acumulen tapones en gran medida confinada al globo pálido y nigra tia
sustan-, en neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PKAN),
neurodegeneración-fosfolipasa asociada, membrana mitocondrial ración
asociados a la proteína neurodegen-, ción neurodegenerativas asociados a
la proteína de hélice beta, y neuroferritinopatía y aceruloplasminemia. El
depósito de hierro se produce en menor medida en la sustancia negra.
tinción de ferritina de las neuronas y astrocitos es prominente en PKAN y
en espejos generales el patrón visto por tinción de Perls. neuronas
afectadas acumulan líder de hierro a una apariencia intracelular gruesa que
retrocede en degenerando células. 33 ].
El depósito de hierro se ha encontrado en las neuronas dopaminérgicas con α- SN [ 34 ]. α-
SN también sintetiza neuromelanin que está asociada con el almacenamiento de hierro y se
une al hierro de formación de complejos estables para secuestrar grandes cantidades de
hierro en dopamin- neuronas Ergic, por lo tanto, lo que resulta en niveles elevados de hierro.
El exceso de hierro en las neuronas dopaminérgicas puede acelerar tóxico α- la formación de
fibrillas SN, que conduce a la disfunción celular [ 35 ]. Ferritina y neuromelanin pueden
contribuir a la neuroprotección [ 36 ], Ya que el hierro libre citosólico pueden desencadenar el
estrés oxidativo y promover
α- deposición de SN en los cuerpos de Lewy [ 28 , 37 ].
Un estudio reciente en vitro informó de que la regulación al alza de transportador
de metal divalente 1 sin elemento de hierro-respuesta (DMT1-IRE) y el aumento de
DMT1-IRE afluencia hierro mediada por jugar un papel clave en la neurotoxicidad
L-DOPA inducida en las neuronas corticales [ 38 ]. Más importante aún, la elevada
expresión de una isoforma DMT1 se ha encontrado en α- SN de los pacientes con EP [ 39 ],
Que puede estar asociado con la acumulación de hierro. Del mismo modo, en-4
fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine- 1-metil-ratones tratados, un modelo de PD, aumento de
la expresión DMT1 fue encontrado en el mesencéfalo ventral, seguido por corres-
pondiente depósito de hierro y la pérdida de células dopaminérgicas. Por lo tanto, DMT1
juega un papel instrumental en la acumulación de hierro y daño celular estrés mediada
oxidativo posterior. Neuronas y células gliales parecen exportar hierro a través de un
ceruloplasmina formade anclada a GPI (CP). Muy recientemente, Jin et al. informó de
que una disminución en los niveles de CP suero puede promover específicamente la
deposición de hierro en α- SN de los pacientes con EP [ 40 ]. Los experimentos genéticos
y farmacológicos han demostrado que la quelación del exceso de ironmay ser una
terapia eficaz para la EP. Estos hallazgos han llevado al desarrollo de quelantes de
hierro terapéuticos para el tratamiento de trastornos neurobiológicos.
6. El estrés oxidativo / disfunción mitocondrial
El exceso de radicales libres pueden causar cambios patológicos neurodegenerativos del
tipo a través de las reacciones de peroxidación de lípidos. Algunas evidencias mostraron
que los radicales libres pueden estar implicados en los mecanismos de AD y que los
niveles más altos de los productos de peroxidación de lípidos pueden estar en el sistema
nervioso central en pacientes con EA [ 22 , 41 ]. En modelos animales de AD, el aumento de
la peroxidación de lípidos y los niveles elevados de especies de oxígeno reactivas y
disminución en la relación neuronas supervivencia se ha demostrado [ 42 ]. Algunos
estudios demostraron que el estrés oxidativo puede conducir a la inducción de amiloide
intralisosómico para desestabilizar las membranas lisosomales y participar indirectamente
en la génesis de amiloide, lo que resulta en la muerte celular. Estos hallazgos han
demostrado una clara relación entre el estrés oxidativo y los procesos acroautophagal
patógenos en AD [ 43 ].
La acumulación de especies reactivas del oxígeno se asocia con disfunción
mitocondrias y los radicales libres puede ser producido por las reacciones
bioquímicas mitocondriales en AD. La importancia de las mitocondrias puede ser
fundamental en la supervivencia de las células nerviosas a través del control
ejercido tanto en energymetabolism y en varias vías de apoptosis. Por lo tanto, las
mitocondrias son el lugar más importante la producción de especies de oxígeno
tivos reacciones (ROS) en AD [ 23 ]. Las mitocondrias podrían considerarse el
peón central en AD. Había muchos cambios bioquímicos en el cerebro de
pacientes con AD, por ejemplo, el estrés oxidativo y la mediación de la apoptosis
celular intrínseca. De esta manera, el análisis morfológico mostró una clara
relación entre la reducción en el número y tamaño de las mitocondrias y AD [ 23 ].
Así disfunciones mitocondriales crean perturbaciones metabólicas graves en la
vida celular que impiden el funcionamiento normal de las neuronas. Las
mitocondrias pueden iniciar la apoptosis de células y el resultado en AD [ 23 ].
El estrés oxidativo es también una teoría fundamental en los mecanismos de PD.
Cuando una célula está en el estrés oxidativo y la cantidad de ROS excede un cierto
umbral, la célula no funciona eficazmente que conduce a la muerte celular [ 44 ]. Los
estudios encontraron algunos marcadores de estrés oxidativo en suero y CSF de
pacientes con EP y neuronas dopaminérgicas son particularmente susceptibles a alto
nivel de ROS [ 44 , 45 ]. De lo contrario, los antioxidantes cruciales tales como glutatión
son bajos en las neuronas dopaminérgicas [ 46 ].
El estrés oxidativo se refiere a la disfunción mitocondrial; mitocondrias son los
principales productores de ROS en el cerebro [ 47 ,
48 ]. Los estudios han demostrado que DNAwas mitocondrial alterada en algunos
casos con EP y que esta alteración aumentaba el riesgo de la enfermedad mediante
el aumento de la formación de ROS [ 49 ]. Las deficiencias de complejo I mitocondrial
se han observado en el cerebro y otros tejidos en postmortemPDstudies [ 50 ]. En
particular, los modelos PDanimal fromthe toxinMPTP crear parkinsonismo través de
la interacción con el complejo I mitocondrial [ 51 ]. Así, estos resultados también
muestran una relación entre el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial en la EP.
7. La neuroinflamación
En general, la inflamación es una respuesta protectora a varias lesiones de
células y tejidos. Si esta respuesta es no controlada, el efecto inicia excesivos
daños de células y tejidos que dan lugar a la destrucción de tejido normal y la
inflamación crónica [ 52 ].
BioMed Investigación Internacional
la enfermedad de Alzheimer (AD) y la enfermedad de Parkinson (PD) son también las
enfermedades inflamatorias del cerebro, que se caracterizan por un desequilibrio “estado
redox” y la inflamación crónica, una causa importante de daño celular y la muerte.
Varios estudios han demostrado que las células cerebrales como microglia y
astrocitos inducir y liberación de diversos mediadores de la inflamación en
respuesta al estrés oxidativo [ 53 , 54 ]. Un mayor número de células microgliales
activadas tienen tently consis- ha informado en la EP, que puede tener un efecto
perjudicial sobre las neuronas dopaminérgicas [ 55 ]. La mayoría de los estudios han
demostrado que las células microgliales juegan un papel importante en la
neuroinflamación y la neurodegeneración; La acumulación de pruebas ha
demostrado también los cambios característicos de los astrocitos en enfermedades
neurodegenerativas tales como demencia [ 54 , 56 ]. La placa senil y neurótico de la
EA es acompañada de respuestas inflamatorias en células gliales activadas. Los
microglia activados producen varios mediadores inflamatorios, incluyendo la COX-2
/ prostaglandinas (PGs), óxido de iNOS / nítrico (NO), o citoquinas, así como
sustancias neurotóxicas, que se cree que es responsable de lesiones cerebrales y
enfermedades incluyendo AD y la muerte neuronal debido a la exposición de LPS,
interferón γ, o β- amiloide [ 55 ]. Por lo tanto, la microglía y los astrocitos desempeñan
un papel importante en la EP y EA.
ROS actuar como una molécula de señalización crítica para desencadenar
respuestas inflamatorias en el sistema nervioso central (CNS) a través de la
activación de los factores de transcripción sensibles a redox, incluyendo factor
nuclear κ B (NF- κ B) y activador de la proteína-1 (AP-1) [ 53 , 57 ]. La producción
excesiva de ROS por las mitocondrias y NADPH oxidasa (Nox) generalmente se
cree que es responsable de la lesión del tejido asociado con una variedad de la
lesión cerebral, inflamación, y enfermedades degenerativas como la AD [ 57 ].
Muchos de los conocidos proteínas diana inflamatorias,
includingmatrixmetalloproteinase-9 (MMP-
9), la fosfolipasa citosólica A2 (cPLA2), ciclooxigenasa-2 (COX-2), óxido
nítrico sintasa inducible (iNOS), y adhesionmolecules, son associatedwith
estrés oxidativo (la generación de ROS) inducida por factores
proinflamatorios tales como citocinas, péptidos, infecciones, y peroxidantes
[ 52 , 53 , 57 ].
Así mecanismo de neuroinflamación desempeña un papel importante en la EP y
AD; microglia y astrocitos inducen y liberan diversos mediadores de la inflamación en
respuesta a la oxida- tiva estrés. ROS actuar como una molécula de señalización
crítica para desencadenar respuestas inflamatorias.
8. locus cerúleo (LC)
terminales fromLC liberado de norepinefrina produce diversos efectos basados
​en el adrenorreceptor (AR) enla que actúa. La LC se ve muy afectado en
trastornos neurodegenerativos tales como AD y PD [ 58 ].
Además de la pérdida de neuronas colinérgicas en AD, no hay una pérdida
significativa de las neuronas noradrenérgicas en el LC [ 59 , 60 ]. La LC inerva muchas
regiones del cerebro anterior, incluyendo la corteza y el hipocampo, dos regiones que
fueron afectados gravemente INAD [ 45 ]. Algunos estudios indican que la pérdida de
las neuronas noradrenérgicas del LC puede ocurrir temprano en la progresión de la EA
[ 61 , 62 ] Antes de la aparición de deterioro cognitivo. Los modelos animales de EA
familiar también demostraron la importancia de la LC en las primeras etapas de la EA [ 63
].
5
En la EP, el examen post mortem también demostró una pérdida
significativa de neuronas noradrenérgicas en el LC [ 60 ,
64 ]; esta pérdida es igual o mayor que la pérdida neuronal observada en el
dopaminérgica α- SN región [ 64 ]. La pérdida de las neuronas noradrenérgicas LC
es también anterior a la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la progresión de
la EP [ 64 , sesenta y cinco ]. Aunque la administración de L-DOPA a los pacientes
con PD puede aliviar los síntomas motores, L-DOPA no puede aliviar los síntomas
no motores asociados con la pérdida neuronal LC [ 66 ].
Así, AD y PD comparten una gran iteración neuropatológico, una reducción
significativa de neuronas [inLCnoradrenergic 58 , 60 , 64 ]. La reducción de las neuronas
noradrenérgicas del LC se produce temprano en la progresión de ambos de estos
trastornos [ 61 , sesenta y cinco ].
9. receptores nicotínicos
Los receptores nicotínicos pueden estar asociados con AD y PD. receptores
nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) son miembros de la superfamilia de Cys-loop
de canales iónicos activados por ligando pentaméricas, que incluyen GABA (A y C),
la serotonina y los receptores de glicina. Actualmente, 9 alfa ( α 2- α 10) y 3 beta ( β 2- β 4)
subunidades se han identificado en el sistema nervioso central (SNC) y estas
subunidades ensamblar para formar una variedad de nAChR funcionales. En el
SNC, los nAChR desempeñan papeles cruciales en la modulación de la
señalización presináptica, postsináptica, y extrasynaptic y se han encontrado estar
involucrado en una compleja gama de trastornos del SNC incluyendo AD y PD. Por
lo tanto, el interés en el desarrollo de fármacos que modulan las funciones de
nAChR con beneficios óptimos y efectos adversos mínimos está creciendo [ 67 ].
10. Conclusión
Aunque AD y PD tienen marcadas diferencias en las características clínicas y
patológicas, muchos mecanismos implicados en la EA y la EP pueden ser los mismos,
tales como los genes, α- proteína sinucleína, la proteína tau, el estrés oxidativo, la
disfunción mitocondrial, hierro y locus coeruleus. mecanismos comunes que compartían
en la EA y la EP son apoyados por muchas observaciones científicas a través de
estudios bioquímicos, genéticos y moleculares. Por lo tanto, hay muchos informes para
prevenir o tratar estas enfermedades mediante la inhibición de α- proteína sinucleína y
proteína tau, la acumulación y la activación del sistema antioxidante, el estrés
antioxidante, las mutaciones específicas en genes específicos, alteraciones
inmitochondrial perturbaciones, y así sucesivamente. AD y PD son trastornos
neurodegenerativos; En el futuro, la hipótesis de más genes o proteínas pueden estar
implicados en la EA y la EP. A pesar de algunas observaciones de estas terapias en
AD y PD, los estudios de tratamiento han fracasado hasta ahora para demostrar un
claro beneficio del tratamiento. En conclusión, existe una creciente necesidad de más
investigación en relación con la inhibición α- proteína sinucleína y la acumulación de la
proteína tau, la actividad del sistema antioxidante, el estrés antioxidante, las
mutaciones específicas en genes específicos, las alteraciones en trastornos
mitocondriales, y así sucesivamente.
6 BioMed Investigación Internacional
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la
publicación de este documento.
referencias
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