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Originalarbeit 319

Ein T-Zell assoziiertes Hypereosinophilie-Syndrom (L-HES) als Differenzialdiagnose eines Asthma bronchiale

The Lymphoid Variant of HES (L-HES) as Differential Diagnose of Severe Asthma in Childhood

Autoren

T. Leu 1 , S. Rauthe 2 , C. Wirth 3 , H.-U. Simon 4 , V. Kunzmann 5 , H. Hebestreit 1 , S. Kunzmann 1,6

Institute

Die Institutsangaben sind am Ende des Beitrags gelistet

Schlüsselwörter

Zusammenfassung

Abstract

eosinophile Alveolitis

chronisch eosinophile

Ein 13 Jahre alter Junge wurde zur Abklärung ei-

Based on a case report an overview on the diffe-

Pneumonie

Azathioprin

nes Asthma bronchiale aufgenommen. Im Blut-

bild fand sich eine HE von 3 500/µl (30 %), zudem

rential diagnostic considerations with respect to blood hypereosinophilia (HE) and hypereosino-

Asthma

Key words

ein erhöhtes Gesamt-IgE von 2 000 IU/ml und ein erhöhter IL-5 Spiegel. In der Lungenfunktion

philic syndromes (HES) in childhood is given. A 13-year-old boy was admitted for the clarifica-

eosinophilic alveolitis

konnte eine Obstruktion (FEV1 38 %) nachgewie-

tion of an asthma. In the blood count an increa-

chronic eosinophilic

sen werden. Radiologisch zeigten sich Bronchiek-

sed HE with 3 500/µl (30 %) was found along with

pneumonia (CEP)

tasien und mucous pluggine. In der BAL fiel eine

elevated total serum IgE and IL-5 level (2 000 IU/

azathioprine

Eosinophilie (76 %) mit erhöhtem IL-5 auf. Histo-

ml and 17 pg/ml). Lung function showed an ob-

asthma

logisch fand sich das Bild eines Asthma bronchia- le mit einer Mukostase in Form von Cursch- mann-Spiralen, eine Hypertrophie der Bronchial- wandmuskulatur sowie eine Lungeneosinophilie. Eine ABPA, ein Churg-Strauss-Syndrom, eine Pa- rasitose, eine arzneimittelassoziierte HE, Allergi- en sowie eine maligne Grunderkrankung konn- ten ausgeschlossen werden. In der Klonali- täts-Analyse und der Durchflusszytometrie ergab sich der Nachweis einer klonalen T-Lymphozyten Population mit auffälligem Immunophänotyp, was zur Diagnose eines T-Zell assoziierten HES (L-HES) führte. Ein primär neoplastisches HES (HESN) konnte durch fehlenden Nachweis einer Fusion der FIP1L1- und PDGFRα Gene und eine unauffällige Knochenmarkspunktion ausgeschlos-

struction (FEV1 38 %). Radiologically the picture of bronchiectasis and mucus pluggine appeared. In the BAL a HE (76 %) with raised IL-5 level was apparent. Histologically asthma was diagnosed with mucostasis, hypertrophy of the bronchial wall musculature and a lung HE. Differential- diagnostically an ABPA, a Churg-Strauss-Syndro- me, a parasitosis, drug associated HE, allergies and malignant disease could be excluded. An aberrant T-cell clone in peripheral blood was detected by flow cytometry and T-cell receptor clonal rearrangements by PCR, leading to the diagnosis of a lymphoid variant of HES (L-HES). Failure to detect the FIP1L1-PDGFRA gene fusion and a normal bone marrow examination could exclude a neoplastic HES (HESN). After steroid

Bibliografie DOI http://dx.doi.org/

sen werden. Eine Therapie mit Prednisolon führ- te zu einer raschen Besserung. Zur Glukokorti-

initiation, prompt decrease of blood eosinophilia with resolution of symptoms was observed. Ste-

Klin Padiatr 2016; 228: 319–324 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 0300-8630

koideinsparung wurde eine immunsuppressive Therapie mit Azathioprin begonnen, worunter der Patient weitgehend beschwerdefrei blieb. Dieser Fall zeigt die Bandbreite in der HE Abklä-

roid discontinuation led to eosinophilia recur- rence associated with disease symptoms. As steroid-sparing agent the immunosuppressive azathioprine was additionally given; steroid

Korrespondenzadresse Prof. Steffen Kunzmann Children’s Hospital University of Würzburg Josef-Schneider Straße 2 97080 Würzburg

rung auf. Bei einem V. a. ein schweres Asthma bronchiale mit einer ausgeprägten HE sollte auch an die Möglichkeit eines L-HES gedacht werden.

doses could be decreased and stopped in the course. This case demonstrated the range of HE evaluation in infancy. With asthma one should also consider the possibility of a L-HES.

Tel.: + 49/931/201 27728

Fax: + 49/931/201 27242 kunzmann_s@ukw.de

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Fallsbeschreibung

Vorstellung

eines 13 Jahre alten Jungen zur weiteren Abklärung eines seit 2 Jahren bestehenden „Asthma bronchiale“ bei akuter respiratori- scher Verschlechterung. Bis auf einen einmaligen Asthmaanfall im Alter von 11 Jahren keine ernsthaften Vorerkrankungen. Auf- grund der damaligen Diagnosestellung eines Asthma bronchiale Beginn einer Inhalations-Dauertherapie mit Budesonid/Formo- terol. Zudem Verordnung eines kurzwirksamen Beta-2-Mime- tikums als Bedarfsmedikation. Allerdings mussten im weiteren Verlauf trotz genannter Therapie rezidivierende Infektionen mit pulmonaler Verschlechterung beobachtet werden. Bekannte allergische Sensibilisierung gegenüber Hausstaubmilben (anam- nestisch jedoch keinerlei Symptomatik (Rhinitis, Konjunktivi- tis)), unauffällige Familienanamnese hinsichtlich chronischer Lungenerkrankungen, keine Auslandsaufenthalte und keine sonstige Medikamenteneinnahme. Der Patient präsentierte sich in insgesamt reduziertem Allge- meinzustand mit ausgeprägter Müdigkeit und Abgeschlagen- heit. Zudem zeigten sich ein deutlicher Husten und eine Tachy- dyspnoe bei auskultatorisch sehr leisem Atemgeräusch mit ver- längertem Exspirium und hypersonorem Perkussionsbefund (kein Giemen, kein Brummen, keine Rasselgeräusche, normale Thoraxform). Die Sauerstoffsättigungsmessung und Blutgasana- lyse war normwertig. Die übrige pädiatrische Untersuchung er- gab bis auf eine doppelte Zahnreihe keine Auffälligkeiten. Das Integument zeigte keine Auffälligkeiten, insbesondere keine Hinweise auf eine Vaskulitis. In der Auxologie zeigte sich gegen- über der gleichaltrigen, geschlechtsspezifischen Vergleichsgrup- pe eine etwas zurückliegende körperliche Entwicklung bei einer

Anamnese und klinischer Status bei Aufnahme

Körperlänge auf der 3. Perzentile, sowie einem Körpergewicht deutlich unterhalb der 3. Perzentile (BMI 14,7 kg/m 2 ). Diagnostik Bei Aufnahme fand sich im Blutbild eine deutliche Hypereosinophilie (HE) (Leukozyten 11 540/μl (Segmentkernige 39 %, Lymphozyten 22 %, Monozyten 7 %, Eosinophile 30 % (3 600/ μl), Basophile 2 %), Hb 13,8 g/dl, Thombozyten 502,0000/μl) (▶  Abb. 2a). Entzündungszeichen: CRP 0,1 mg/dl, Blutsenkungs- geschwindigkeit 44 mm/h (kalt) und 53 mm/h (warm). IgG mit 2 086 mg/dl (770–1 510) und Gesamt-IgE mit 2 000 IU/ml (0–200) jeweils über der Norm, ebenso der Interleukin-5 (IL-5) Spiegel (17 pg/ml). Bis auf eine Erhöhung des spezifischen IgE auf Dermatophagoides (D.) pteronyssinus (pter.) (95,5 kU/l) und D. farinae (far.) 33,2 kU/l kein Nachweis eines weiteren erhöhten spezifischen IgE. Im Prick-Test positiver Nachweis auf D. pter. (5–6 mm) und D. far. (5 mm), restliche ausführliche Testung gegen verschiedene Allergene negativ. In der IgG-Subklassen Differenzierung fiel daneben eine Erhöhung der IgG2 und IgG4 Subklassen auf (IgG1 854 mg/dl (870–1 280), IgG2 863 mg/dl (106–610); IgG3 60 mg/dl (18–160) IgG4 682 mg/dl (4–230)). Hinsichtlich der Übersichtswerte (u. a. Kreatinin, Transamina- sen, LDH, Harnsäure und Gerinnung) keine Auffälligkeiten. In der Bodyplethysmografie Bestätigung der vorbeschriebenen Ventilationsstörung mit einer schweren, nur geringgradigen reversiblen Obstruktion (FEV1 38 % (Z-Score: − 5,22); nach β- Mimetika Inhalation: 44 % (Z-Score: − 4,82) sowie einer daraus resultierenden „Pseudo“-Restriktion (FVC 57 % (Z-Score: − 4,05) (63 % (Z-Score: − 3,51))) (SR eff 384 % (358 %), RV 251 % (206 %), TLC 102 % (95 %)) [14]. Hinweise auf eine Diffusionsstörung ergaben sich nicht (DLCO 94 %). Auch die anschließende radiologische Bildgebung (Röntgen- Thorax, Low-dose-CT) zeigte Auffälligkeiten, nicht nur im Sinne einer Überblähung, sondern auch ausgeprägte generalisierte

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Abb. 1

a Röntgen-Thorax vor Therapie; b + c CT-Thorax vor Therapie; d Röntgen-Thorax im Verlauf; e–f CT-Thorax im Verlauf.

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Abb. 2

diger teils follikelbildende lymphoiden Infiltrate und zahlreiche eosinophilen Granulozyten; e Lungenbiopsie (400x): Pfeile Charcot-Leyden-Kristalle;

f Lungen-Lymphknoten (100x) mit „eosinophilen Mikroabszessen“.

a Blutausstrich; b BAL; c KMP; d Lungenbiopsie (100x): Kleine ektatische Bronchien und Bronchiolen mit schwergradiger Mukostase und mäßiggra-

Bronchiektasen, Bronchialwandverdickungen, deutliches mucus pluggine und tree-in-the-bud-Phänomen als Ausdruck exsuda- tiver bronchiolärer Erweiterungen (▶  Abb. 1a–c). In der durch- geführten Bronchoskopie keine anatomischen Auffälligkeiten. Durchführung einer Lavage bei Mucus plugging verschiedener bronchialer Segmentostien. Dabei auch in der bronchoalveolä- ren Lavage(BAL)-Flüssikgeit Nachweis eines massiv eosinophi- len Zellbildes (Eosinophile: 76 %; Lymphozyten: 4 %, neutrophile Granulozyten: 4 %, Monozyten: 5 %, basophile Granulozyten: 1 %, cytolytische Zellen: 5 %) im Sinne einer eosinophilen Alveolitis (▶  Abb. 2b). In der FACS-Analyse der BAL-Flüssikgeit überwie- gend T-Lymphozyten, nur wenige B- und NK-Zellen, CD4:CD8 Ratio bei 1. Zudem zeigte sich vergleichbar zur Serologie der IL-5 Spiegel auch hier deutlich erhöht (89 pg/ml). In der Knochen- markspunktion ebenfalls gesteigerte Eosinophilenzahlen (21 %), aber ohne Nachweis von Malignität (▶  Abb. 2c). In einer offenen Lungenbiopsie des linken Unterlappens (Segment 6) zeigte sich eine hochgradige Mucostase in Form von Curshmann-Spiralen mit Bronchusobstruktion, einer Hypertrophie der Bronchial- wandmuskulatur sowie einer massiven Lungeneosinophilie mit Charcot-Leyden-Kristallen (▶  Abb. 2d + e), zudem ein eo- sinophiles Infiltrat in den Lungenlymphknoten (▶  Abb. 2f). In der durchgeführten Erregerdiagnostik (PCR, Kulturen, Färbun- gen) aus der BAL-Flüssigkeit kein Nachweis einer Infektion. Ebenso histologisch kein Hinweis auf eine Vaskulitis. Die molekularzytogenetischen und molekulargenetischen Untersu- chungen zeigten keinen Nachweis einer CHIC2-Deletion (FISH- Analyse), eines FIP1L1-PDGFRA-Fusionstranskriptes oder einer PDGFRA- oder PDGFRB-Überexpression (jeweils PCR). Mittels molekularbiologischer Klonalitätsanalyse des TCR-Gamma- Gens (MIX I und II) konnte eine klonale T-Zell-Population im peripheren Blut nachgewiesen werden. Im peripheren Blut immunphänotypisch Nachweis von 57 % T-Zellen innerhalb der Lymphozyten. Bei den T-Zellen fanden sich 30 % CD4 Zellen und 25 % CD8 Zellen (CD4/CD8 Ration von 1,25). Innerhalb der CD4

Zellen fiel eine Population mit erhöhter CD25 Expression und leicht verminderter CD4-Expression auf. Die Bestimmung des thymus and activation-regulated chemokin (TARC) war mit 502 bzw. 202 pg/ml nicht erhöht. Anhand ebenfalls umfangreicher pulmologischer (u. a. ACE-, Stuhl-Elastase-, Gewebstransaminase-, alpha-1-Antitryspin- Bestimmung, Schweißtest, elektronenmikroskopische Untersu- chung), immunologischer (u. a. T-, B-, NK-Status, T-Zellaktivie- rung, Impfantikörper) und autoimmunologischer (u. a. ANA- Titer mit 1:320 erhöht, ANCA (PR3-, MPO-ANCA) negativ, Anti-DNA-Antikörper negativ), sowie infektiologischer (u. a. Stuhl auf Wurmeier, Toxocariasis- und Echinococcus-Serologie; HIV-, EBV-, CMV-Serologie) Diagnostik konnten Differenzialdia- gnosen aus diesen Formenkreisen weitgehend ausgeschlossen werden. Der Serum-Tryptase- (1,52 µg/l ( < 11)), sowie der Vita- min B12-Spiegel lagen im Normbereich. Therapie und Verlauf Es wurde eine Therapie mit systemisch verabreichtem Steroid (Prednison 2 mg/kg/d) begonnen. Zudem Fortführung der Behandlung mit inhalativem Kortikosteroid und langwirksamem Beta-2-Mimetikum. Bei genannten Bron- chiektasen zusätzlich antibiotische Prophylaxe mit Amoxycillin p. o. (50 mg/kg/d). Zur nötigen Sekretolyse Inhalation mit Dorna- se alfa (2 500 E/d), flankiert von einer Atemtherapie. Darunter rasche Besserung nicht nur der respiratorischen Symptomatik und der Lungenfunktion, sondern auch der radiologischen Be- funde (▶  Abb. 1d–f). Allerdings deutliche Steroidabhängigkeit, sodass bei wiederholten Versuchen der Dosisreduktion des sys- temischen Steroids zwar keine klinischen Verschlechterungen, aber jeweils eine umgehende Verschlechterung der Lungen- funktion und auch ein Anstieg der Eosinophilenzahlen auftrat. Deshalb und bei Auftreten von Nebenwirkungen der systemi- schen Kortisonbehandlung Einführung einer additiven im- munsupressiven Therapie mit Azathioprin (2 mg/kg/d). Hierun- ter Möglichkeit der Steroid-Reduktion im weiteren Verlauf. In zeitlichem Zusammenhang mit dem Beginn der Azathioprin

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322 Originalarbeit

Therapie Auftreten einer Salmonelleninfektion, sowie einer In- fektion mit Influenzavirus H1N1. Im langfristigen Verlauf (über 8 Jahre) erfreulicherweise stabile Verhältnisse, sodass nicht nur weiterhin Beschwerdefreiheit erzielt werden konnte, sondern auch ein vollständiges Ausschleichen des Steroids unter Azathio- prin Gabe nach 6 Jahren möglich wurde. In dieser Zeit kein Hinweis auf die Entwicklung eines Lymphoms.

Diskussion

Ein kürzlich in dieser Zeitschrift veröffentliche Übersichtsarbeit über die verschiedenen Hyperseosinophilie-Syndrome (HES) im Kindesalter beschreibt im Allgemeinen die Definition der HES anhand neuer molekularer und immunphänotypischer Marker, die möglichen Differenzialdiagnosen und das praktische Vorge- hen bei der Abklärung der HES im Kindesalter ausführlich [12, 16]. Im Folgenden soll daran anlehnend der hier beschriebe- ne Fall näher erörtert werden. Aufgrund der wiederholten Erhöhung der eosinophilen Granu- lozyten im peripheren Blut von > 1 500/µl (bei initialer Vorstel- lung: Eosinophile 30 % (absolut: 3 600/μl)), dem Nachweis einer Eosinophilie im Knochenmark (21 %) und eines eosinophilen Lungeninfiltrats, sowie dem histologischen Nachweis von Gra- nulaprodukten von Eosinophilen in der Lunge konnte bei unse- rem Patienten die Diagnose eines HES gestellt werden [12, 13, 20]. Als erster Schritt sollte versucht werden, die primär neoplasti- schen HES (HES N ) von den sekundär/reaktiven HES (HES R ) zu differenzieren. Da letztere wesentlich häufiger vorkommen, sollte mit diesen zunächst begonnen werden [8]. Als häufigste Ursache eines HES R müssen zunächst allergische Erkrankungen (u. a. Asthma bronchiale, atopische Dermatitis), Infektionserkrankungen (hier insbesondere parasitäre Erkran- kungen (u. a. Strongyloides-Infektionen)), chronisch entzündli- che Darmerkrankungen (u. a. M. Crohn, Colitis ulcerosa), malig- ne Grunderkrankungen (u. a. ALL, Hodgkin- oder Non-Hodgkin- Lymphom) und ein Medikamenten assoziiertes HES ausge- schlossen werden [12]. Bis auf Ersteres ergaben sich bei unserem Patienten hierfür keine Hinweise. Aufgrund der Laborbefunde (Hyper-IgE, Hypereosinophilie), der Lungenfunktion (schwere Obstruktion mit „Pseudo-Restriktion“, allerdings nur partiell re- versibel), den radiologischen Befunden (Überblähung, Bron- chiektasen, Bronchialwandverdickungen, mucus pluggine, tree- in-the-bud-Phänomen) und der Lungenbiopsie (hochgradige Mucostase mit Curshmann-Spiralen und Bronchusobstruktion, Hypertrophie der Bronchialmuskulatur, massive Lungeneosino- philie mit Charcot-Leyden Kristallen) hätten die erhobenen Be- funde auch zu einem schweren Asthma bronchiale passen kön- nen. Vom Pathologen wurde deswegen auch folgende Diagnose aufgrund der Lungenhistologie favorisiert: „Die Befunde spre- chen in erster Linie für ein schwergradiges Asthma bronchiale“. Bei Patienten mit schwerstem Asthma bronchiale sollten jedoch auch an ein HES gedacht werden, insbesondere ein T-Zell-assozi- ierte HES (lymphoproliferative Variante des HES (L-HES)). Beim L-HES handelt es sich um einen weiteren Vertreter inner- halb der HES R . Das L-HES ist durch einen IL-5 produzierenden T-Lymphozyten Klon mit Nachweis spezifischer Oberflächen- marker charakterisiert [18]. Bei unserem Patienten gelang ne- ben der Messung eines erhöhten IL-5 Spiegel sowohl im Serum, als auch in der BAL Flüssigkeit, auch der Nachweis einer klona- len T-Zell-Population im peripheren Blut mit auffälligem Im- munophänotyp, sodass unser Fall als L-HES eingeordnet werden

kann. Als ein weiterer möglicher Marker des L-HES wird oftmals der thymus and activation-regulated chemokin (TARC) angeführt, das bei unseren Patienten jedoch nicht erhöht war [13, 18]. Als weitere klinische Besonderheit fand sich in unserem Fall eine nur auf ein Organ begrenzte Symptomatik (Lunge) bei einem HES. Da aufgrund der aktuellen Definition des HES der Befall ei- nes Organs für die Diagnose genügt, ist die Differenzierung zu den Eosinophilie-assoziierten Einorgan-Erkrankungen (früherer „overlap-Formen“ des HES) schwierig geworden. Beim Over- lap-Subtyp fand sich neben der Blut-Eosinophilie ein auf ein Organ begrenzter Befall (z. B. Darm, Lunge, Haut). Eine exakte molekulargenetische oder immunphänotypische Charakterisie- rung dieser Gruppe gelang bisher nicht. Bezogen auf die Lunge ist hier die isolierte eosinophile Alveolitis, z. B. bei der chroni- sche eosinophile Pneumonie (CEP), als Vertreter dieser Gruppe zu nennen. Die CEP wurde erstmals von Carington et al. 1969 beschrieben und ihre Genese ist weiterhin unbekannt, weshalb sie weitge- hend eine Ausschlussdiagnose bleibt [1]. Bei der CEP findet man oft unspezifische Symptome, wie Fieber, Gewichtsverlust, Nacht- schweiß und zusätzlich pulmonale Symptome (z. B. Dyspnoe, Husten). Daneben zeigt sich eine Akkumulation von eosinophi- len Granulozyten im Blut und der Lunge, sowie eine IgE und in ca. 50 % eine pANCA (antineutrophile cytoplasmatische Antikör- per) Erhöhung [3, 7]. Mehr als die Hälfte der Patienten haben zusätzlich in der Anamnese ein Asthma bronchiale. Die CEP spricht, wie viele andere Formen der HES R gut auf Steroide an und geht nach Absetzen der Steroide – wie auch in unserem Fall – mit einer hohen Rezidivrate einher. Bis auf die fehlende Erhöhung der pANCA trifft dieser Symptomenkomplex der CEP somit auch gut auf unseren Patienten zu, weswegen auch eine CEP als mögliche Differenzialdiagnose zutreffen könnte. Als er- schwerender Punkt zur Abgrenzung zwischen den beiden Differenzialdiagnosen CEP und L-HES kommt hinzu, dass das Vorliegen einer T-Zell Klonalität auch bei der CEP bereits be- schrieben wurde [6]. Evtl. kann die CEP als Sonderform des „pulmonalen“ L-HES angesehen werden. Während eine allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) als mögliche weitere Differenzialdiagnose durch den feh- lendem Nachweis eines erhöhten spezifischen IgE und IgG gegen Asp f (insbesondere rAsp4/6), sowie negativen Prick-Test und fehlenden Nachweis von Aspergillen in der BAL sicher ausge- schlossen werden konnte, gestaltete sich der Ausschluss einer eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA; früher Churg-Strauss-Syndrom (CSS)) bei unseren Patienten als we- sentlich schwieriger [9, 10]. Für die Diagnose einer EGPA wäre die Trias aus Asthma bronchiale, Hypereosinophilie (Blut und Gewebe) und einer nekrotisierenden Vaskulitis der kleinen und mittleren Gefäße zu fordern [10]. Während die beiden erstge- nannten für unseren Patienten zutreffen, ist für den sicheren Nachweis einer Vaskulitis eine Biopsie notwendig gewesen. Eine Vaskulitis konnte allerdings in der histologischen Untersuchung der Lunge bei unserem Patienten nicht gefunden werden. Ein- schränkend muss angeführt werden, dass in der Frühphase einer EGPA (CSS) eine Vaskulitis noch fehlen kann [9, 10]. Hilfreich bei der Diagnose einer EGPA (CSS) könnte hier, wie bei der CEP, die Bestimmung der pANCA sein, die in ca. 30 % der Fälle bei einer EGPA (CSS) erhöht sind [9, 10]. Im weiteren, auch im längeren Verlauf ergab sich außerdem bei unserem Patienten kein Hin- weis auf eine Multisystem-Erkrankung, wie sie für die EGPA (CSS) typisch wäre, weswegen die Diagnose einer EGPA (CSS) weitgehend ausgeschlossen werden konnte [9, 10].

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Obwohl HES N (primär neoplastisches HES) im Kindesalter ext- rem selten sind [5, 15, 21], sollte stets – aufgrund der therapeu- tischen Konsequenzen – auch nach dieser Form der HES bei Kin- dern gesucht werden. Das HES N ist durch eine klonale Vermeh- rung der eosinophilen Granulozyten charakterisiert, im Unter- schied zur L-HES, wo man eine klonale Vermehrung von Lym- phozyten findet [13]. Am häufigsten findet man beim HES N eine Fusion des Fip1-like1-Gens (FIP1L1) mit dem platelet-derived growth factor receptor alpha-Gen (PDGF-RA) [13]. Dieses Fu- sionsgen kodiert ein Protein, welches als eine konstitutionell aktive Tyrosinkinase wirkt [2]. Mittels medikamentöser Tyrosin- kinasehemmung (Imatinib Mesilat) steht beim HES N eine spezi- fische, hochwirksame Therapie zur Verfügung [2]. In unserem Fall konnte dieses Fusionsgen molekularbiolgoisch nicht gefun- den werden, ebenso waren indirekte Marker, die auf ein HES N hinweisen könnten (u. a. Serum-Tryptase, Vitamin B12) nicht erhöht. Auch die Knochenmarkspunktion zum Ausschluss ande- rer seltener Formen der HES N (u. a. chronisch eosinophile Leukä- mie, systemische Mastozytose, Myelodysplastische Syndrom, Myeloproliferative Syndrom) war unauffällig. Bei einer HE mit einer starker Erhöhung des IgE sollte differenzialdiagnostisch auch an ein Hyper-IgE Syndrom (HIES; Hiob- bzw. Job-Syndrom) gedacht werden [4]. Da bei unserem Patienten neben der HE und der IgE-Erhöhung klinisch zusätz- lich auch eine Milchzahnpersistenz (doppelte Zahnreihe) auffiel – wie man es bei einem HIES finden kann – wurde, trotz fehlen- der weiter klinischer Zeichen eines HIES (u. a. Ekzeme, Hautabs- zesse), zum Ausschluss eines bisher evtl. nicht bekannten ätiolo- gischen Zusammenhang zwischen einem HES und HIES eine Sequenzierung des STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) Gens durchgeführt, die jedoch keine Mutatio- nen zeigte. Mutationen im STAT3 Gen findet man bei der autoso- mal dominanten Form des HIES [4]. Ein Zusammenhang zwi- schen einem HIES und einem IL-4-produzierenden T-Zell-Klon wurde bereits früher beschrieben [19]. In einer aktuellen Publi- kation konnte der von uns vermutete Zusammenhang zwischen einer Mutation im STAT3 Gen eines T-Zell Klons und dem L-HES gezeigt werden [22]. Wie bei der überwiegenden Anzahl der Kinder mit HES R wurde auch unser Patient mit Glukokortikoiden behandelt, worauf eine rasche Besserung eintrat. Aufgrund einer Steroid-Abhängigkeit musste allerdings, wie bei vielen anderen Patienten mit einem HES R , eine additive, Glukokortikoid-sparende immumodulatori- sche Therapie begonnen werden [21]. Wie in unserem Beispiel gezeigt, kann hier die Gabe von Azathioprin erwogen werden, die von unserem Patienten gut vertragen wurde. Für welches der vielen möglichen Glukokortikoid-sparende Medikamente man sich entscheidet (u. a. Methotrexat, Cyclosporine, Azathioprin, Hydroxyurea, Interferon-α (IFN-α), Cyclophosphamid, Vincris- tin, Etoposid) bleibt aufgrund von derzeitig noch fehlenden Stu- dien jeweils eine Einzelfall Entscheidung. Die Gabe eines mono- klonalen Antikörper gegen IL-5 (z. B. Mepolizumab; Reslizumab) könnte in naher Zukunft eine attraktive Alternative darstellen

[17].

Dieser Fall zeigte die Bandbreite in der HE-Abklärung im Kin- desalter auf. Bei schwerem Asthma bronchiale (oder einer ato- pischen Dermatitis) mit deutlicher HE sollte differenzialdiag- nostisch auch an die Möglichkeit eines L-HES gedacht werden [11]. Höchstwahrscheinlich verstecken sich hinter vielen Eosinophilie-assoziierten Einorgan-Erkrankungen („overlap- Formen“ des HES, wie z. B. der chronisch eosinophilen Pneumo-

Originalarbeit 323

nie (CEP) oder schweres Asthma bronchiale) verschiedene, der- zeitig noch nicht genau charakterisierte L-HES Formen, wofür unser Patient ein Beispiel ist.

Stellungnahme zur Autorenschaft

T. Leu, S. Rauthe, C. Wirth, H. U. Simon, V. Kunzmann, H. Hebe- streit, S. Kunzmann: acquisition of data, analysis and interpreta- tion of data, drafting or revising the manuscript.

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären hiermit, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Institute

1 Children’s Hospital, University of Würzburg, Würzburg

2 Institute of Pathology, University of Würzburg, Würzburg

3 Institute of Radiology, University Hospital Würzburg, Würzburg

4 Institute of pharmacology, University of Bern, Bern, Switzerland

5 Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine II, Würzburg

6 Department of Neonatology and Pediatric Intensive Care Medicine, Bürgerhospital Frankfurt am Main

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324 Originalarbeit

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