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Actualización
Enfermedades por priones
J.J. Zarranz y J.M. Losada
Servicio de Neurología. Hospital de Cruces. Baracaldo. Vizcaya. España.
Puntos clave
• La proteína priónica celular (PrPc) es una glucopro-
teína de membrana de función desconocida.
• El agente causal de las enfermedades por priones
es una forma anormal de proteína priónica celular
(PrPsc) capaz de transformar la PrPc del hospeda-
dor en nueva PrPsc.
• Ha de sospecharse una enfermedad de Creutzfeldt-
Jakob ante una demencia o una ataxia rápidamente
progresivas.
• El electroencefalograma, la proteína 14.3.3 en líqui-
do cefalorraquídeo y la resonancia magnética son
las 3 pruebas complementarias de mayor utilidad
en el diagnóstico de las enfermedades por priones.
• Los marcadores histológicos son la pérdida neuro-
nal, la gliosis y la espongiosis junto a la inmunohis-
toquímica positiva para PrPsc.
Las enfermedades por priones o encefalopatías espongiformes
humanas (EEH) son un grupo de enfermedades neurodegene-
rativas transmisibles que se conocen desde el año 1920, cuan-
do se describió la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)1,2.
Sin embargo, no tuvieron interés para la población general
hasta 1985, con la aparición en el Reino Unido de una nueva
encefalopatía espongiforme en los bovinos (EEB o enferme-
dad de las “vacas locas”) y la sospecha, 10 años después, de
que podía trasmitirse a los seres humanos como una variante
de la ECJ (vECJ)3. Las enfermedades por priones tienen una
incidencia muy baja de uno a dos casos por millón de habitan-
tes y año, aunque es posible que haya casos que pasan sin
diagnóstico, especialmente entre los pacientes ancianos que
fallecen con demencia de evolución rápida4. En el momento
actual, las EEH son de declaración obligatoria en todos los pa-
íses de la Unión Europea.
Concepto de prión
Stanley S. Prusiner, premio Nobel de 1997, propuso el término
de prión para denominar a las partículas proteicas infecciosas
(carentes de ácidos nucleicos) causantes de las encefalopatías
espongiformes5. La proteína del prión es una modificación de
una glucoproteína de membrana normal, llamada PrP celular
(PrPc) cuya función fisiológica, aunque podría tener relación
con el metabolismo del cobre, es aún desconocida. La proteína
anormal se denomina PrPsc, tiene la misma secuencia de ami-
noácidos que la PrPc con diferente estructura espacial. Pre-
senta tendencia a polimerizar y es resistente a las proteasas.
Lo realmente asombroso de la PrPsc, y aún no bien entendido,
es su capacidad de transformar la PrPc en nueva PrPsc. Me-
diante este mecanismo es posible la transmisión de las enfer-
medades priónicas6-8. Otra cuestión por resolver es la existen-
cia de diferentes “cepas” priónicas causantes de los diferentes
cuadros clínico-patológicos. Hay distintas clasificaciones. La
más empleada distingue, mediante Western-blot, 2 tipos bási-
cos de PrPsc9,10.
La PrP está codificada en el gen PRNP en el brazo corto del
cromosoma 20. Se han descrito más de 25 mutaciones en el
gen PRNP que provocan prionpatías genéticamente determi-
nadas con patrón de herencia autosómico dominante. Por otro
lado, el gen PRNP tiene varios polimorfismos no patógenos. El
más relevante está en el codón 129, que puede codificar para
metionina (M) o valina (V). Los homocigotos en el codón 129
(sobre todo MM) tienen mayor predisposición a presentar en-
fermedades priónicas. La heterocigosidad es un factor de pro-
tección.
La combinación del tipo de proteína priónica con el poli-
morfismo del codón 129 explica parcialmente las diferentes
formas clinicopatológicas6-10.
Clasificación de las enfermedades
por priones
Actualmente, clasificamos las enfermedades por priones se-
gún su patogenia en: esporádicas, adquiridas y genéticamente
determinadas (tabla I). El primer grupo, de mecanismo causal
desconocido, está conformado por la ECJ clásica. Las prionpa-
tías adquiridas son el kuru, la variante de ECJ (vECJ) y la ECJ
iatrógena, todas ellas debidas a la introducción de PrPsc exó-
geno. Las enfermedades por priones genéticas se producen
por mutaciones en el gen PRNP. Están constituidas por la ECJ
familiar, el insomnio famililar letal (IFL) y la enfermedad de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica
(clásica)
La ECJ clásica suele afectar a personas mayores de 55 años.
El cuadro clínico suele ser rápidamente progresivo, y cursa
con demencia, mioclonías, otros movimientos anormales y ata-
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Tabla I. Espectro de las prionpatías humanas
Esporádicas
ECJe enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
IL no F insomnio letal no familiar
Adquiridas
Kuru
vECJ variante ECJ
ECJ iatrógena enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrógena
Hereditarias
ECJf enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
IFL insomnio familiar letal
EGSS enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
xia cerebelosa. Hay una gran variabilidad en el cuadro neuro-
lógico que se explica en parte según la “cepa” priónica y el po-
limorfismo del codón 129. Los casos en los que la proteína
priónica es de tipo 1 suelen presentar formas mioclónicas, y
los de tipo 2, formas atáxicas.
Ha de sospecharse una ECJ ante cualquier paciente con de-
mencia o ataxia de evolución rápida y sin otra etiología en los
exámenes complementarios. El comienzo de la enfermedad es
subagudo en la mayoría de los casos, con un promedio de evo-
lución hasta la muerte de unos 6 meses. Pero hay casos de co-
mienzo casi agudo, como un ictus y evolución fatal en menos
de un mes, y otros, por el contrario, de evolución más prolon-
gada hasta 3 años11.
Enfermedades por priones transmitidas
Las enfermedades por priones son transmisibles, pero no
exactamente infecciosas. No se ha documentado nunca un
contagio directo de un paciente a una persona sana.
Kuru
El kuru constituyó una epidemia entre algunas tribus de Pa-
púa-Nueva Guinea que practicaban canibalismo. De este mo-
do, la proteína priónica anormal se transmitía por la ingesta
del cerebro de los individuos enfermos. Clínicamente, está do-
minada por ataxia cerebelosa, disartria, temblor, movimientos
oculares anormales, movimientos coreoatetósicos y, finalmen-
te, un estado de invalidez en el que fallecen tras unos 12 me-
ses de evolución.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrógena
La ECJ se ha trasmitido por electrodos intracerebrales conta-
minados, transplante de tejidos (córnea, duramadre) u hor-
monas hipofisarias obtenidas de cadáveres portadores de prio-
nes. Las inoculaciones intracerebrales o próximas al sistema
nervioso central (trasplante de córnea, electrodos) dan lugar
a cuadros de demencia similares a la ECJ clásica con un tiem-
po de incubación relativamente corto de sólo unos meses,
mientras que las inoculaciones periféricas por tratamiento
hormonal producen un síndrome atáxico más próximo al kuru
y con latencia de varios años. Los pacientes receptores de du-
ramadre implantada en la superficie cerebral o medular tienen
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una latencia intermedia. Todos los pacientes con inoculación
directa cerebral y el 70% de los que se han contagiado por
hormonas contaminadas han sido homocigotos para el codón
129, lo que confirma también la importancia de este rasgo ge-
nético en la susceptibilidad a tener estas enfermedades.
La variante de la enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob (vECJ)
La vECJ es la EEB en los seres humanos. En teoría se trans-
mite por el consumo de vacas afectadas de EEB. Todos los ca-
sos tienen proteína priónica de tipo 2 y todos los pacientes
son, por ahora, homocigotos 129MM. No se sabe si en perso-
nas con otro genotipo podría desarrollarse la enfermedad en
los próximos años.
La vECJ se caracteriza por afectar a personas más jóvenes
(promedio 28 años), tener una evolución más prolongada
(promedio 14 meses) y un cuadro clínico que comienza con
síntomas psiquiátricos. Posteriormente aparecen dolores en la
cara y en las extremidades, ataxia, movimientos anormales,
signos piramidales, mioclonías y finalmente demencia. Las ca-
racterísticas clínicas recuerdan al kuru3.
Enfermedades por priones genéticamente
determinadas
Tienen un modo de transmisión autosómico dominante con
penetrancia variable. El 95% de los casos se relacionan con 4
mutaciones del gen PRNP: E200K, D178N, V201I y P102L,
aunque se han descrito muchas más.
Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar
La ECJ familiar tiene un perfil clínico y patológico muy similar
al de la ECJ esporádica. La mutación E200K es la más fre-
cuente seguida de la V210I.
Enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker
Es la variedad más infrecuente de las prionpatías genéticas. Se
manifiesta clínicamente hacia la sexta década de la vida por ata-
xia cerebelosa, espasticidad de las extremidades inferiores y de-
mencia. La mutación más común es la P102L. La evolución de la
enfermedad es relativamente lenta en unos años.
Insomnio familiar letal
Esta entidad se relaciona con la mutación D178N. Esta muta-
ción puede provocar una ECJ o un IFL dependiendo del poli-
morfismo 129 del alelo mutado. Cuando clínicamente se com-
porta como IFL, siempre será metionina. Si se trata de una
ECJ suele ser valina, pero también puede ser metionina.
La edad de comienzo oscila entre 25 y 60 años y la duración
media de la enfermedad es de 18 meses. El cuadro clínico
consiste en un insomnio progresivo asociado a disautonomía
(hiperhidrosis, hipertensión, hipertermia, taquicardia) y alte-
ración en la secreción hormonal según los ciclos circadianos
fisiológicos. Con el paso de los meses aparecen ataxia, mioclo-
nias, asterixis, temblor y signos piramidales12.
¿Cómo confirmar una enfermedad
causada por priones?
El diagnóstico de confirmación de una prionpatía es anatomo-
patológico. Dentro del cuadro clínico adecuado hay varias ex-
ploraciones complementarias que pueden apoyar el diagnóstico.
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J.J. Zarranz y J.M. Losada

Electroencefalograma encefalograma suele ser normal en la vECJ. Los complejos

En el 60% de los pacientes con ECJ esporádica se registran
complejos seudoperiódicos de ondas bi-trifásicas (fig. 1). Pue-
den ser focales o generalizados. No se detectan al comienzo
de la enfermedad y desaparecen en la fase tardía. El electro-
Figura 1. Registro electroencefalograma: complejos
seudoperiódicos generalizados
seudoperiódicos no son específicos de la ECJ, pueden estar
también en encefalopatías tóxicas o metabólicas, enfermeda-
des degenerativas, infecciosas o ictus.
Proteína 14.3.3
La determinación de la proteína 14.3.3 en líquido cefalorraquí-
deo es la prueba complementaria de mayor sensibilidad en la
ECJ esporádica (90%). La proteína 14.3.3 es un componente
normal de la corteza cerebral que también puede estar eleva-
do en encefalitis e ictus. En la ECJ familiar y la vECJ es positi-
va con menor frecuencia13,14.

Resonancia magnética
En la ECJ esporádica la imagen por resonancia magnética ca-
racterística es la hiperseñal de la corteza o de los núcleos len-
ticulares en las secuencias T2, FLAIR y de difusión (fig. 2). En
la vECJ se observa el signo del pulvinar que consiste en la hi-
perintensidad de la parte posterior de los tálamos15.

Figura 2. Resonancia magnética cerebral secuencia FLAIR:
hiperseñal del ribete cortical parieto-occipital derecho.
Anatomía patológica
En la ECJ esporádica, las lesiones afectan a la sustancia gris
cortical, los ganglios basales, cerebelo, tronco y médula. Las
lesiones elementales son la pérdida neuronal, la gliosis y la es-
pongiosis. No se ven fenómenos inflamatorios ni cuerpos de
inclusión. La reacción inmunohistoquímica frente a la PrPsc es
positiva. En algunos casos se encuentran placas amiloideas
PAS positivas compuestas por proteína priónica7 (fig. 3).
En la vECJ se encuentran una gran abundancia de placas de
proteína priónica, en ocasiones rodeadas por las vacuolas
(placas “floridas”). En el IFL se describe una atrofia selectiva
de los núcleos anterior ventral y medio dorsal del tálamo, y de
la oliva bulbar, con gran pérdida neuronal y gliosis, pero sin
espongiosis.

Tratamiento de las enfermedades

causada por priones

Las enfermedades priónicas carecen de un tratamiento efecti-

vo. J

Figura 3. Corteza cerebral (H/E): microespongiosis,

gliosis y pérdida neuronal.
Bibliografía
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Bibliografía comentada
Collins SJ. Transmissible spongiform encephalopathies. Lancet.
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Artículo de actualización. Expone las teorías sobre la
generación de las proteínas priónicas patógenas. Describe el
espectro completo de prionpatías.
Ironside JW. Phenotypic variability in human prion diseases.
Neuropathol Appl Neurobiol. 2005;31:565-79.
Exposición sobre los fenotipos de las prionpatías y su
correlación genética y molecular.
Zarranz JJ, Digón A, Atarés B, Rodríguez-Martínez AB, Arce A,
Carrera N, et al. Phenotypic variability in familial prion diseases
due to the D178N mutation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;
76:1491-6.
Artículo en el que se describen casos clínicos de familias
afectadas por la mutación D178N del PRNP. Esgrime
argumentos en contra de la relación clásica entre el genotipo y
el curso clínico tipo ECJ o IFL.