TIORIDAZINA (MELERIL®) Y ARRITMIAS CARDÍACAS

Recientemente se han revisado los datos existentes respecto al fármaco neuroléptico,

tioridazina (Meleril®). Dado su potencial arritmogénico, ya que puede inducir una
prolongación del intervalo QTc y teniendo en cuenta su ruta metabólica mediante el
citocromo P450 2D6, se ha actualizado la información para intentar reducir el riesgo de
arritmias cardíacas durante su utilización.
El neuroléptico tioridazina (Meleril®) es un antipsicótico que presenta una frecuencia baja de
efectos extrapiramidales, pero con una incidencia alta de cuadros de hipotensión ortostática por
efecto del bloqueo alfa-adrenérgico que posee. Existe comercializado en España desde 1959, en
formatos de grageas de 10mg, 50 mg y 100mg , comprimidos Retard de 200mg y suspensión-
gotas con 30mg por ml.

Los datos acumulados en varios estudios han motivado que la FDA de EE.UU. recomendase en el
pasado mes de julio unos cambios en las condiciones de autorización de este medicamento.
Progresivamente se han ido modificando en la misma línea su ficha técnica y el prospecto en
todos los países.

Los cambios se han basado en tres estudios publicados: el primero de éstos era un ensayo clínico
controlado, doble ciego y cruzado en tres periodos con 9 hombres voluntarios sanos expuestos a
placebo o a una de las dos dosis de tioridazina (10 mg o 50 mg), con una semana como mínimo
de periodo de lavado entre los periodos de tratamiento para asegurar la eliminación de
metabolitos del fármaco. Se obtuvieron efectos cardíacos relacionados con las concentraciones
plasmáticas de tioridazina y sus metabolitos. También se constató un caso de prolongación del
intervalo QTc relacionado con la dosis entre 2 y 8 horas después de la administración del
fármaco.

El segundo estudio constataba cambios en la cinética con incremento en los niveles séricos de
tioridazina en pacientes con un defecto genético que resulta en disminución de la velocidad de
hidroxilación de debrisoquina. Este defecto genético está presente en un 7% de la población
caucásica. La tasa de hidroxilación de debrisoquina depende del nivel de actividad del isoenzima
citocromo P450 2D6. En este estudio se sugiere que la administración conjunta de tioridazina
(Meleril®) con otros fármacos que inhiban este isoenzima puede ocasionar una elevación
sustancial en los niveles plasmáticos de tioridazina.

El tercer estudio se realizó en el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de

Badajoz, del Profesor J. Benitez: se evaluaba el efecto de fluvoxamina (25 mg, 2 veces al día
durante 1 semana) en las concentraciones de tioridazina en 10 pacientes de esquizofrenia. Las
concentraciones plasmáticas de tioridazina y de sus dos metabolitos activos, mesoridazina y
sulforidazina se incrementaron 3 veces después de la administración simultánea con
fluvoxamina.

Actualmente se asocia los efectos de prolongación del intervalo QTc con arritmias del tipo de
torsade de pointes y de casos de muerte súbita. Se han publicado varios casos de torsade de
pointes y de muerte súbita asociados a tratamientos de tioridazina. Su relación causal entre
estos efectos y la terapia con tioridazina no se ha establecido pero dada la capacidad de la
tioridazina de producir prolongación del QTc, esta relación es posible.. Teniendo en cuenta que el
grado de prolongación del QTc parece estar relacionado con la dosis de tioridazina es razonable
pensar que si se asocia con otros fármacos que inhiban su metabolismo, se incrementaron sus
niveles plasmáticos y se elevará el riesgo de ocasionar arritmias ventriculares graves.
Adicionalmente, no se recomienda el uso concomitante con otros fármacos que prologuen el
intervalo QTc ya que se ocasionaría una mayor prolongación del intervalo QTc.
Los cambios en las condiciones de autorización que se han recomendado en EE.UU. y que se van
a incorporar en todos los países se refieren a las indicaciones restringidas y a otra información
sobre las posibles interacciones y precauciones y contraindicaciones que deben tenerse en
cuenta (http://www.fda.gov/medwatch/safety/2000/mellar.htm). Las recomendaciones sugeridas
se recogen en la tabla 1:

Tabla 1.-Recomendaciones de la FDA sobre tioridazina (Meleril®):

 En un recuadro WARNING se informa a los médicos de que tioridazina

(Meleril®) ha ocasionado casos de prolongación del intervalo QTc, un efecto
dosis-dependiente, y que fármacos con este efecto potencial, como tioridazina
(Meleril®), se han asociado con casos de torsade de pointes y de muerte súbita.

 Se han restringido las indicaciones solo a los casos de pacientes esquizofrénicos

que no han mostrado una respuesta aceptable a los tratamientos adecuados con
otros antipsicóticos, tanto debido a una insuficiente efectividad como a una
incapacidad de conseguir una dosis efectiva debido a efectos adversos
intolerables. Tioridazina (Meleril®) no se ha evaluado sistemáticamente en
ensayos clínicos controlados en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos
refractarios y su eficacia en tales pacientes no se conoce.

 Se contraindica el uso de tioridazina (Meleril®) junto con otros fármacos, como

fluvoxamina, propranolol (Sumial®), pindolol (Visken®), etc., cualquier fármaco
que inhiba el citocromo P450 2D6, por ejemplo cimetidina, fluoxetina y
paroxetina, y con fármacos que prolonguen el intervalo QTc. Tioridazina
(Meleril®) también está contraindicado en pacientes que tengan disminuidos los
niveles del citocromo P450 2D6, así como en pacientes con síndrome congénito
de QT prolongado o con antecedentes de arritmias cardíacas.

 A los pacientes candidatos a un tratamiento con tioridazina (Meleril®) se les

debe realizar un ECG basal y medir los niveles de potasio sérico. La potasemia
debe normalizarse antes de iniciar un tratamiento y los pacientes con un
intervalo QTc mayor de 450 mseg no deben recibir tioridazina (Meleril®). Son
recomendables las mediciones de potasemia periódicamente durante el
tratamiento, así como la realización de ECG. El tratamiento debe interrumpirse
cuando el paciente presente un intervalo QTc superior a 500 mseg.

 Los casos de sobredosificación deben monitorizarse inmediatamante a nivel

cardiovascular, con seguimiento continuo electrocardiográfico para detectar
arritmias. En el tratamiento de sobredosis por tioridazina (Meleril®), no se
deben utilizar fármacos con efectos aditivos en la prolongación del QTc, como
disopiramida (Dicorynan®), procainamida(Biocoryl®) y quinidina.

Por último, recordar que estos cambios en la información deben ser trasmitidos a los pacientes
en tratamiento con tioridazina para que revisen sus tratamientos actuales completos para
modificarlos si es necesario, a criterio médico.