Seminario 7 - Metabolismo de Glúcidos I. Glucólisis, Gluconeogénesis y Vía de Las Pentosas - 2015

DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA
MATERIA QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2015
SEMINARIO 7
Metabolismo de glúcidos I
Glucólisis, gluconeogénesis y vía de las pentosas
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INTRODUCCIÓN
El cuerpo humano tiene una necesidad continua de energía. Esta energía es
obtenida a partir del procesamiento de los combustibles metabólicos obtenidos, en forma
discontinua, de los alimentos. Durante la digestión se absorben suficientes nutrientes para
cubrir las demandas energéticas del organismo por un período de tiempo limitado. El
exceso de los nutrientes captados es transformado en compuestos almacenables que van
a ser empleados durante los períodos posteriores a la ingesta y durante el ayuno. Estos
compuestos de reserva energética son principalmente el glucógeno (un polímero de
D-glucosa), los triglicéridos (una molécula de glicerol esterificada con tres
moléculas de ácidos grasos) y en menor proporción, las proteínas. Durante el ayuno
estos compuestos son catabolizados (degradados) para cubrir las demandas de energía
celular. La principal función del glucógeno y de los triglicéridos es constituir una reserva
de combustible (¿qué es un combustible?). Las proteínas, en cambio cumplen diferentes
funciones: son componentes estructurales del cuerpo, son enzimas, actúan como
receptores, hormonas, transportadores, etc. Por lo tanto, dado que el consumo de
proteínas como combustible metabólico compromete funciones importantes del
organismo, su utilización como tal se restringe a casos de necesidad extrema.
Los componentes glucídicos de la dieta son digeridos en el intestino hasta
monosacáridos, se absorben en el intestino y a través de la vena porta llegan al hígado.
La digestión de una comida típica conteniendo sacarosa, lactosa y almidón (azúcar de
mesa, leche y pan, por ejemplo en un desayuno) aporta D-galactosa, D-fructosa y D-
glucosa. En el hígado estos monosacáridos son fosforilados por la acción enzimática de
hexoquinasas: glucoquinasa, fructoquinasa, galactoquinasa (catalizan la fosforilación de
D-glucosa, D-fructoquinasa y D-galactosa respectivamente). El destino final de estos
metabolitos en el hígado será la de metabolizarse para producir energía, almacenarse en
forma de glucógeno o convertirse en triglicéridos (y almacenarse en el tejido adiposo),
para su utilización en un período de ayuno.
Con respecto a la galactosa y la fructosa, en el hígado luego de su fosforilación,
experimentan una serie de reacciones que se detallan en el punto siguiente. Como se
observa en los esquemas, ambos monosacáridos pueden formar D-glucosa-6-fosfato, de
modo que por acción de una glucosa 6-fosfatasa pueden convertirse en glucosa y pasar a
la circulación general. Los monosacáridos fosforilados no atraviesan la membrana
plasmática, de modo que la presencia de la glucosa-6-fosfatasa en hígado es crítica
para la liberación a la circulación de la glucosa por parte del hígado.
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Ciertos tejidos, entre ellos el hígado, tienen la capacidad de almacenar glucosa
como glucógeno (GLUCOGENOGÉNESIS) en situaciones en las que hay un aporte
excesivo de glucosa de la dieta. Por ejemplo, con un desayuno abundante parte de la
glucosa consumida se convertirá en el hígado en glucógeno. El glucógeno almacenado
puede metabolizarse a glucosa (GLUCOGENÓLISIS) cuando el aporte de glucosa se
torne insuficiente para cubrir la demanda energética de los distintos tejidos. Por otra parte
también existe la posibilidad de sintetizar glucosa a partir de precursores no glucídicos,
cuando el aporte de la dieta y el glucógeno almacenado no son suficientes para suplir las
necesidades. Este último proceso se denomina GLUCONEOGÉNESIS. La producción de
energía metabólica a partir de glucosa implica una serie de reacciones que en conjunto
constituyen la GLUCÓLISIS.
RELACIÓN ENTRE LA GLUCEMIA Y LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE INSULINA Y

GLUCAGON
La glucosa liberada a la sangre desde el hígado se distribuye por la circulación
general a todo el cuerpo. El páncreas monitorea la concentración de glucosa y de otros
nutrientes en la circulación y, a través de la secreción de insulina o glucagon regula el uso
de estos combustibles por los distintos tejidos del organismo.
La insulina es una hormona anabólica que estimula la síntesis de componentes
macromoleculares de las células y activa el almacenaje de éstos cuando existe un exceso
de combustibles.
El glucagon, en cambio, es una hormona catabólica cuya función principal es limitar

la síntesis de macromoléculas e incrementar los nutrientes en circulación a partir de
aquellos previamente almacenados. Un incremento en la concentración de D-glucosa en
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la circulación conduce a un aumento en la secreción de insulina y a una disminución en la
secreción de glucagon por el páncreas. Por el contrario, la disminución de la glucemia
provoca una disminución en la secreción de insulina y un aumento en los niveles de
glucagon, como se indica en el esquema anterior.
CONCENTRACIÓN DE D-GLUCOSA EN SANGRE

Un factor importante en el ciclo de almacenaje y consumo de las reservas
energéticas es el requerimiento estricto de D-glucosa por ciertos tejidos como ser los
eritrocitos y el cerebro. Este último depende por completo de un suministro continuo de D-
glucosa, ya que es incapaz de captar ácidos grasos como combustible alternativo a la
glucosa. Solo puede utilizar cuerpos cetónicos cuando estos alcanzan una concentración
elevada en sangre (por ej. durante el ayuno prolongado). Existen varias razones
importantes por las que la concentración de la D-glucosa sanguínea se regula dentro de
límites estrechos. Si la concentración de glucosa en sangre (glucemia) bajara a
aproximadamente 1,5 mM, el cerebro recibiría un suministro inadecuado de glucosa, la
concentración de ATP disminuiría y esto afectaría la función cerebral, pudiendo llevar al
coma y a la muerte. El límite superior seguro de D-glucosa sanguínea se establece por
sus propiedades osmóticas y químicas. Glucemias elevadas aceleran la glicosilación no
enzimática de proteínas, uno de los procesos relacionados con el envejecimiento de
proteínas. En su forma de cadena abierta la D-glucosa reacciona en forma no enzimática
con los grupos amino expuestos de las proteínas. Esto puede modificar en forma notoria
la actividad catalítica de enzimas. La hemoglobina, el colágeno, las proteínas del cristalino
y otras proteínas sufren esta modificación (glicosilación) en una magnitud que se
correlaciona directamente con la concentración de D-glucosa en sangre.
Los mecanismos de control de la glucemia permiten que se incremente su
utilización tisular cuando los niveles sanguíneos de glucosa son altos, por ejemplo
después de una ingesta rica en glúcidos, ya sea favoreciendo las rutas metabólicas que
llevan a la degradación de la misma (por ejemplo GLUCÓLISIS), o bien derivándola a los
circuitos de almacenamiento: síntesis de glucógeno (GLUCOGENOGÉNESIS) y luego
lípidos (LIPOGÉNESIS). Cuando la concentración de glucosa sanguínea "tiende" a
descender, por ejemplo en un estado de ayuno, los mecanismos de control determinan
un incremento de la utilización de los nutrientes almacenados (por ejemplo glucógeno,
lípidos, cuerpos cetónicos) y se activan procesos como GLUCOGENÓLISIS, lipólisis,
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cetólisis. Al mismo tiempo se activa la vía metabólica que conduce a la síntesis de
glucosa a partir de precursores no glucídicos (GLUCONEOGÉNESIS).
Durante la ingesta, los niveles circulantes de D-glucosa aumentan. El aumento
concomitante en los niveles de insulina produce la remoción de la D-glucosa de la
circulación. Esta hormona acelera la velocidad con que la D-glucosa es transportada al
interior de las células e incrementa las velocidades de las vías que consumen D-glucosa.
En algunos tejidos, como cerebro, eritrocitos y tejido hepático, el transporte de la D-
glucosa al interior de las células NO depende de la insulina. En otros tejidos, como el
tejido adiposo y el muscular, este transporte es activado por insulina.
La D-glucosa entra en la célula de manera eficiente sólo cuando es transportada
por una proteína transportadora específica localizada en la superficie de la membrana
plasmática. Existen distintos tipos de transportadores de glucosa. En el tejido adiposo
está presente el transportador GLUT4, cuya expresión en la membrana plasmática
depende de insulina. Por lo tanto, los tejidos que tienen transportadores de D-glucosa
dependientes de insulina captan la D-glucosa sólo cuando ésta es abundante (por
ejemplo el tejido adiposo).
Además de incorporar D-glucosa para la producción de energía en forma de ATP,
la mayor parte de las células convierte el exceso del azúcar en moléculas de reserva. El
hígado, el músculo y otros tejidos polimerizan la D-glucosa para formar glucógeno
(GLUCOGENOGÉNESIS). Además el hígado y el tejido adiposo convierten la D-glucosa a
ácidos grasos, que se almacenan como triglicéridos (LIPOGÉNESIS).
Cuando la dieta no aporta una cantidad suficiente de D-glucosa los niveles en
sangre comienzan a declinar. En este momento el consumo de D-glucosa por aquellos
tejidos insulino dependientes (músculo y tejido adiposo fundamentalmente) se reduce de
manera radical y sólo captan glucosa aquellos tejidos donde su transporte no depende de
insulina. En estas condiciones los tejidos que no captan glucosa comienzan a catabolizar
los ácidos grasos. Conforme el ayuno progresa, para mantener la concentración de D-
glucosa en sangre, el hígado degrada glucógeno (GLUCÓGENOLISIS) y sintetiza D-
glucosa a partir de precursores no glucídicos (GLUCONEOGÉNESIS).
Por el contrario, cuando los niveles de D-glucosa se encuentran elevados
luego de una ingesta de hidratos de carbono, los niveles de insulina aumentan y ejercen
su acción sobre los tejidos a fin de aumentar su captación estimulando además aquellas
vías metabólicas que llevan a una reducción en la concentración de D-glucosa
intracelular.
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INTERRELACIONES METABÓLICAS
Es importante enfatizar que una vía metabólica no ocurre aisladamente en el
interior de la célula sino que las distintas “vías” se encuentran altamente interrelacionadas
entre sí. Por ejemplo la D-glucosa-6 fosfato intracelular es sustrato de una serie de
reacciones dentro de la célula, algunas de las cuales se muestran en el siguiente
diagrama.
La dirección o el camino metabólico a seguir por este azúcar dependerá de las

características del tejido, del estado metabólico general y, principalmente, de los
mecanismos de homeostasis involucrados. Esto quiere decir que la D-glucosa-6-fosfato
no va a seguir simultáneamente caminos metabólicos opuestos. Si esto sucediera
implicaría una falla en los sistemas de control. Así, la síntesis de glucógeno hepático no
ocurre al mismo tiempo en que, respondiendo a un estado de hipoglucemia, en este tejido
se encuentre activada la vía degradación de este polímero (glucógenolisis). Otro ejemplo:
la síntesis de D-glucosa en el hígado a partir de piruvato no se produce en un estado de
hiperglucemia, en el cual los mecanismos de homeostasis tienden a disminuir los niveles
de D-glucosa plasmática. Estos mecanismos de "encendido" y "apagado" de las vías
metabólicas quedan ejemplificados claramente en la regulación coordinada de la
glucógenolisis y glucogenogénesis, como se verá posteriormente. Con respecto a las
características del tejido, el mejor ejemplo se da en el hígado. Considerando una de sus
funciones, la que se relaciona con la homeostasis de la D-glucosa sanguínea, la
presencia en este tejido de la enzima D-glucosa-6-fosfatasa hace que las moléculas de
D-glucosa-6 fosfato producidas por la degradación de glucógeno sean rápidamente
hidrolizadas a D-glucosa y liberadas al torrente sanguíneo permitiendo aumentar los
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niveles de este azúcar en el plasma. En otros tejidos donde esta enzima no está presente
o su actividad es muy baja, como ocurre en el músculo, si bien la degradación de
glucógeno aporta D-glucosa -6-fosfato, no puede generarse D-glucosa para ser liberada a
circulación. La D-glucosa-6-fosfato producida en estos tejidos a partir de la degradación
de glucógeno se deriva a otras vías como la glucólisis, para producir energía en ese
tejido.
En los puntos siguientes se tratarán las distintas vías metabólicas relacionadas con
los glúcidos.
GLUCÓLISIS
La glucólisis es la secuencia de reacciones que convierte glucosa en piruvato con
la concomitante producción de ATP. Todas las enzimas involucradas son
citoplasmáticas. La conversión de un mol de glucosa en dos de piruvato está
acompañada por la producción neta de dos moles de ATP. La reacción neta de la
glucólisis incluye la reducción de dos moles de NAD+ a NADH:
D-Glucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+----> 2 Piruvato + 2 NADH + 2 H+ + 2 ATP + 2 H2O
En condiciones anaeróbicas, el piruvato es reducido a lactato en presencia de

NADH, lo cual permite la regeneración de NAD+. Este proceso es sumamente importante
ya que permite la continuidad de la glucólisis en ausencia de oxígeno. El eritrocito por
ejemplo, que carece de mitocondrias y por lo tanto no tiene las enzimas necesarias para
reoxidar las coenzimas reducidas, metaboliza la glucosa por esta vía generando lactato
como producto final. El músculo puede contraerse en anaerobiosis ya que la energía
necesaria es aportada en estas circunstancias por la metabolización de la glucosa por la
vía glucolítica hasta la formación de lactato. Esto explica por qué los niveles de lactato en
sangre aumentan luego de un ejercicio intenso.
En presencia de oxígeno, el piruvato es degradado completamente a CO2 y H2O.
En primer lugar se produce la descarboxilación oxidativa del piruvato generando CO2 y el
resto acetilo se transforma en acetil-CoA. Esta reacción es catalizada por la enzima
piruvato deshidrogenasa (PDH). El acetil-CoA ingresa luego al ciclo de Krebs (o ciclo de
los ácidos tricarboxílicos) y es degradado a CO2. Ambos procesos, oxidativos, generan
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coenzimas reducidas que finalmente son reoxidadas en la cadena de transporte de
electrones, con la concomitante producción de ATP.
La presencia de oxígeno en estos procesos es indispensable. El siguiente esquema
ilustra lo discutido:
El conjunto de reacciones de la glucólisis puede dividirse en dos fases. La primera

fase concluye en la escisión de la glucosa en dos moléculas de triosa-fosfato. En esta
fase se invierte energía: 2 moles de ATP por mol de glucosa. En la segunda fase se
produce la oxidación de la triosa fosfato y la formación de intermediarios de alta energía
que finalmente transfieren un grupo fosfato al ADP, junto con la energía suficiente para la
síntesis de ATP.
Estudiaremos ahora las reacciones de la glucólisis.
1- Fosforilación de la glucosa: En el interior de la célula la glucosa es fosforilada

a glucosa 6-fosfato, según la reacción que se indica a continuación. Aunque en esta etapa
se consume energía, la formación de un éster de glucosa (que no atraviesa las
membranas celulares) permite "atrapar" la glucosa en el citoplasma donde se localizan las
enzimas glucolíticas.
Esta reacción, irreversible, es catalizada por las enzimas hexoquinasa y

glucoquinasa. Ambas enzimas presentan distintas propiedades cinéticas.
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Glucoquinasa Hexoquinasa
Sustrato Glucosa Muchas hexosas
KM Alto: 10 mM Bajo, <100 mM
Distribución celular Hígado, células β páncreas Mayoría de los tejidos
Regulación
A corto plazo Por cambios en la Inhibida por glucosa-6-P
concentración de glucosa
A largo plazo Síntesis inducida por insulina Constitutiva
El siguiente es el gráfico de velocidad inicial en función de la concentración de D-

glucosa para ambas enzimas:
Del gráfico se deduce que una pequeña variación en la concentración de glucosa

en el citosol hepático (que refleja los valores de glucemia) generará una variación de la
actividad de la glucoquinasa. Por ejemplo, si aumentara la concentración de glucosa en
sangre sobre los valores normales (aproximadamente 5 mM), la tasa de fosforilación de
glucosa por la glucoquinasa se incrementará. La actividad de la hexoquinasa no se verá
modificada porque a esa concentración de sustrato ya alcanzó su velocidad máxima. Lo
mismo ocurre ante una disminución de la glucosa sanguínea.
2- Isomerización de la glucosa-6-fosfato a fructosa-6-fosfato: La siguiente

reacción de la vía consiste en la isomerización de la glucosa-6-P a fructosa-6-P. La forma
cíclica de seis eslabones de la glucopiranosa se convierte en el anillo de cinco eslabones
de la fructofuranosa. La enzima fosfoglucoisomerasa cataliza esta reacción reversible.
Este paso no está sujeto a regulación.
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Fosfoglucoisomerasa
Glucosa-6-P -------------------------------------- Fructosa-6-P
3- Fosforilación de la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-bisfosfato: Se requiere

ATP para la fosforilación de la fructosa-6-P a fructosa-1,6-bisfosfato de acuerdo a la
siguiente reacción:
Fosfofructoquinasa 1
Fructosa-6-fosfato Fructosa-1,6-bisfosfato
Esta reacción irreversible constituye un punto de control importantísimo de la

vía glucolítica. Es catalizada por la enzima alostérica fosfofructoquinasa 1 (FFQ 1) que
se activa por AMP, ADP y fructosa-2,6-bisfosfato y se inhibe por ATP, citrato y H+.
La inhibición causada por niveles elevados de ATP es revertida por niveles
elevados de ADP y AMP, de modo que una relación ATP/AMP alta (carga energética de la
célula elevada) causará una inhibición de la vía glucolítica.
Dado que en condiciones anaeróbicas el ácido láctico constituye el producto final
de la vía, el efecto inhibitorio de los protones sobre la FFQ 1 evita un brusco descenso del
pH sanguíneo en situaciones donde el aporte de oxígeno a los tejidos no es suficiente.
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La fructosa-2,6-bisfosfato no es un intermediario de la vía glucolítica, es un

efector alostérico de la FFQ 1 que se forma en hígado a partir de fructosa-6-P en una
reacción catalizada por la enzima fosfofructoquinasa 2 (FFQ 2):
La actividad de la FFQ2 se regula por su estado de fosforilación (modificación

covalente), alterando así los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato. Volveremos a tratar esta
enzima luego de discutir la gluconeogénesis.
4- Formación de triosas fosfato: Este paso reversible es catalizado por la enzima

aldolasa. La fructosa-1,6-bisfosfato se cliva para dar dos triosas fosfato: dihidroxiacetona
fosfato (DHA-P -una cetona-) y gliceraldehído-3-fosfato (G 3P –un aldehído-).
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5- Interconversión de triosas: El gliceraldehído-3-P es sustrato de la enzima que

actúa en el paso siguiente de la vía glucolítica. La dihidroxiacetona fosfato se convierte
rápidamente en gliceraldehído-3-P en una reacción catalizada por la triosa fosfato
isomerasa:
En el equilibrio, el 96% de las triosas fosfato lo constituye el compuesto DHAP,

pero la remoción rápida del gliceraldehído-3-P por la reacción siguiente, desplaza el
equilibrio hacia la formación de éste.
6- Conversión de gliceraldehído-3-P en 1,3-bisfosfoglicerato: Con la reacción

anterior concluye la primera etapa de las dos en las cuales suele dividirse para su estudio
la vía glucolítica. En esta primera etapa, la degradación de la glucosa no produce
energía en forma de ATP. Por el contrario, se han consumido 2 moles de ATP por mol
de glucosa. En las etapas siguientes veremos cómo la degradación de la glucosa produce
un rendimiento neto de energía en forma de ATP.
La conversión de gliceraldehído-3-P a 1,3-bisfosfoglicerato es catalizada por la
enzima gliceraldehído-3-P deshidrogenasa utilizando NAD+ como cofactor.
La formación de 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-DPG) implica la oxidación del
gliceraldehído-3-P: se transforma el grupo aldehído del C1 en grupo carboxilo,
inmediatamente un grupo fosfato del medio es incorporado para formar un anhídrido
fosfórico (se forma un anhídrido mixto entre un ácido carboxílico y un ácido fosfórico: 1,3-
bisfosfoglicerato). La reacción global es la siguiente:
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La unión del fosfato al carbono 1 del ácido formado luego de la oxidación del
aldehído constituye una unión de alta energía (unión anhídrido fosfórico). La energía
necesaria para la formación de esta unión proviene de la reacción previa de oxidación del
grupo aldehído a ácido. De modo que la reacción global puede considerarse como
resultado del acople de dos reacciones:
La reacción 1, fuertemente exergónica se acopla a la reacción 2, endergónica. La

sumatoria de ambas reacciones da como resultado la reacción global señalada, una
reacción reversible. Los círculos indican las transformaciones que ocurren en el C 1 en
ambas reacciones.
7- Formación de ATP a partir de 1,3-bisfosfoglicerato: La energía almacenada

en el anhídrido fosfórico es utilizada para la formación de ATP en una reacción reversible
catalizada por la enzima fosfoglicerato quinasa. Dado que un mol de glucosa rinde dos
moles de 1,3-bisfosfoglicerato y que por cada mol de 1,3-bisfosfoglicerato se forma 1 mol
de ATP, en esta etapa se recuperan los dos moles de ATP/mol de glucosa consumidos en
las etapas anteriores. La reacción catalizada por la fosfoglicerato quinasa es la siguiente:
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La reacción catalizada por la fosfoglicerato quinasa es un ejemplo de fosforilación

a nivel de sustrato, una denominación que se utiliza para reacciones enzimáticas que
ocurren con la producción de ATP o GTP en forma independiente de la fosforilación
oxidativa: la energía necesaria para la síntesis de ATP (o GTP) se halla almacenada en
un sustrato que se transforma en el curso de la reacción. En contraste, en la fosforilación
oxidativa la energía que se utiliza para la síntesis de ATP proviene de la reoxidación de
las coenzimas reducidas en la cadena de transporte de electrones.
8- Conversión de 3-P-glicerato a 2-P-glicerato: En esta reacción el grupo fosfato

que forma una unión éster con el OH del C3 se une al C2 mediante una unión éster. Es
una reacción reversible catalizada por la enzima fosfoglicerato mutasa.
9- Formación de fosfoenolpiruvato: La deshidratación del 2P glicerato genera el

compuesto fosfoenolpiruvato. Un enol es un compuesto en el cual la función alcohol (el
grupo hidroxilo) se halla en un carbono insaturado, es decir que presenta la estructura
general -C═C-OH. Esta reacción reversible es catalizada por la enzima enolasa. La
deshidratación de la molécula, lo cual implica un reordenamiento de los átomos que la
conforman, determina que el enlace fosfato en el fosfoenolpiruvato adquiera una elevada
energía de hidrólisis.
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10- Formación de piruvato: La transferencia del grupo fosfato del P-enolpiruvato

al ADP es catalizada por la enzima piruvato quinasa. La hidrólisis del fosfoenolpiruvato
libera la energía suficiente para la síntesis de ATP. Es una reacción irreversible. El
producto de la reacción es enolpiruvato, el cual espontáneamente se transforma en
piruvato:
La reacción catalizada por la piruvato quinasa es otro ejemplo de fosforilación a

nivel de sustrato: la conversión del compuesto de alta energía fosfoenolpiruvato en
enolpiruvato libera energía permitiendo la síntesis de ATP.
Esta reacción es también otro punto importante de regulación de la vía
glucolítica. La enzima piruvato quinasa es inhibida por ATP por lo que disminuye la
velocidad de la vía glucolítica cuando la carga energética de la célula es alta. La alanina
también inhibe su actividad. La fructosa-1,6-bisfosfato, producto de la reacción irreversible
precedente de la vía glucolítica, es un activador de esta enzima, lo que evita el acúmulo
de intermediarios de la vía cuando se produce la activación de las enzimas regulatorias de
los pasos previos.
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La actividad de la piruvato quinasa también es regulada por modificación covalente

bajo control hormonal. Se han caracterizado tres isoenzimas de la piruvato quinasa en
mamíferos: la de tipo L predomina en hígado, la tipo M en músculo y cerebro y la de tipo
A, en otros tejidos. La fosforilación de la isoenzima L, por una quinasa dependiente de
AMPc, inactiva a la piruvato quinasa que, desfosforilada es activa. Cuando la glucosa
sanguínea disminuye, se incrementa en sangre el nivel de la hormona glucagon. Esta
hormona se une a un receptor de la membrana plasmática y produce la activación de la
adenilato ciclasa con el consecuente incremento en los niveles intracelulares de AMPc y
la activación de la proteína quinasa AMPc dependiente. Esta cascada de eventos
desencadenada por acción hormonal conduce a la fosforilación e inactivación de la
isoenzima L, la cual predomina en hígado. De manera que una disminución de la
glucemia lleva a la inactivación de la vía glucolítica en el hígado, evitando de esta manera
el consumo de glucosa por este tejido cuando esta es más necesaria por ejemplo para el
cerebro.
Piruvato Quinasa-OH
ATP ACTIVA Pi
Proteína quinasa Proteína Fosfatasa
ADP H2O
Piruvato Quinasa-P
11- Formación de lactato: Esta reacción reversible está catalizada por la enzima lactato
deshidrogenasa, que utiliza NADH como cofactor. Como ya se discutió, esta reacción
ocurre en situaciones anaeróbicas.
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DESTINO DEL NADH PRODUCIDO EN LA GLUCÓLISIS

El NADH producido en la glucólisis en la reacción catalizada por la enzima
gliceraldehído-3-P deshidrogenasa, tiene dos destinos posibles, según las condiciones:
- En aerobiosis, se reoxida en la cadena respiratoria
- En anaerobiosis, se reoxida mediante la conversión de piruvato en lactato,
reacción catalizada por la enzima lactato deshidrogenasa.
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BALANCE ENERGÉTICO DE LA GLUCOLISIS

La ecuación siguiente expresa la conversión de glucosa en piruvato:
De acuerdo a la ecuación, se generan dos moles de ATP por mol de glucosa

transformada en piruvato. En la vía glucolítica se genera ATP en dos reacciones
(catalizadas por las enzimas piruvato quinasa y fosfoglicerato quinasa), por lo que se
producen cuatro moles de ATP/mol de glucosa. En tanto se invierten dos moles de ATP/
mol de glucosa en la primera parte de la vía glucolítica (en las reacciones catalizadas por
las enzimas glucoquinasa y fosfofructoquinasa 1).
En aerobiosis, la reoxidación de los dos moles de NADH producidos en la reacción
catalizada por la enzima gliceraldehído-3-P deshidrogenasa rendirán 5 o 3 moles de ATP
(a razón de 2,5 moles de ATP por cada mol de NADH o 1,5 moles de ATP por cada mol
de FADH2 que se reoxida en la cadena de transporte de electrones). Esta diferencia
depende de la lanzadera utilizada para la transferencia de los equivalentes de reducción
desde el citoplasma hacia la matriz mitocondrial. El acetil-CoA formado por
descarboxilación del piruvato ingresa al ciclo de Krebs y se oxida completamente como
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veremos más adelante. En estas condiciones, la producción neta de ATP por la oxidación
completa de la glucosa a CO2 y H2O será de 32 moles de ATP/mol de glucosa (ó 30
moles de ATP/mol de glucosa para la otra lanzadera, como veremos más adelante). La
oxidación de los dos restos acetilo producidos por mol de glucosa en Krebs, es la etapa
más importante desde el punto de vista energético: 20 moles de ATP/ mol de glucosa.
Al realizar la oxidación completa de 1 mol de glucosa a CO2 y H2O en un
calorímetro se produce la liberación de aproximadamente 700 kcal/mol. Teniendo en
cuenta que la energía libre de hidrólisis del ATP es de 7,3 kcal/mol, la producción de 32
moles de ATP/mol de glucosa que se obtienen en la glucólisis aeróbica equivale a
aproximadamente 233,6 kcal (7,3 kcal/mol x 32 moles), es decir la combustión de la
glucosa en el organismo funciona con un 33 % de rendimiento (233,6/700 x100).
CICLO DEL 2,3-BISFOSFOGLICERATO EN ERITROCITOS

La glucólisis se lleva a cabo de la misma forma en todas las células. Sin embargo,
algunas de ellas, como los eritrocitos, presentan ciertas particularidades. En estas células,
en relación con la glucólisis, se lleva a cabo el ciclo del 2,3-bisfosfoglicerato. Este
metabolito se produce en todas las células, pero su concentración es mucho más elevada
en los eritrocitos, donde actúa como un efector alostérico de la hemoglobina,
disminuyendo su afinidad por el oxígeno. La conversión de 1,3-bisfosfoglicerato en 2,3-
bisfosfoglicerato implica la disminución del rendimiento energético de la glucólisis, pues
como se observa en el esquema, esta reacción evita el pasaje a través de la reacción
catalizada por la fosfoglicerato quinasa.
El gráfico siguiente ilustra su formación.
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REGULACION DE LA VÍA GLUCOLÍTICA: Consideraciones generales

La regulación de la vía es ejercida por varios mecanismos simultáneamente. Ya fue
mencionada la importancia de las enzimas fosfofructoquinasa I y piruvato quinasa
como enzimas regulatorias de la vía. Por ejemplo, si la carga energética celular se eleva,
(ATP/ADP) se produce la inhibición alostérica de ambas enzimas, por lo que se produce
una disminución de la velocidad de la vía.
La acción hormonal se refleja en el control de los mecanismos de fosforilación. La
piruvato quinasa y la fosfofructoquinasa 2 (FFQ2) se inactivan por fosforilación
dependiente de AMPc y PKA. Por lo tanto la fosforilación de la FFQ2 impide la
formación de fructosa 2,6 bisfosfato, modulador alostérico positivo de la FF Quinasa I.
Esto significa que cuando se incrementa el nivel de AMPc los niveles de fructosa-2,6-
bisfosfato descienden y cesa la activación de la FF Quinasa 1 La inducción enzimática
de las enzimas FF quinasa I, piruvato quinasa y glucoquinasa por acción de la
insulina es otro mecanismo de regulación (inducción/represión).
Es importante destacar que en muchos casos la inducción de la expresión de
proteínas -en este caso enzimas- también involucra mecanismos de fosforilación de
proteínas. Por ejemplo, hormonas como la insulina, al unirse a su receptor desencadenan
una cascada de fosforilaciones que afecta el estado de fosforilación de factores de
transcripción. Estos factores de transcripción fosforilados, son capaces de promover la
expresión de determinados que codifican para enzimas de la glucólisis. En algunos casos
la fosforilación promovida por una hormona puede conducir a la fosforilación de un
represor de la expresión de un determinado gen. La fosforilación de este represor lo lleva
a bloquear la transcripción de uno o más genes.
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Promotor
ADN
ARN
factores de transcripción
(CREB, CREM, c-FOS)
El mecanismo de acción de hormonas que interactúan con receptores de

membrana comprende la activación de una compleja red de moléculas de señalización
entre las que se encuentran diferentes quinasas.
La unión del glucagon a su receptor de membrana promueve la activación de la
PKA y la consecuente fosforilación y activación del factor de transcripción CREB, que se
une, en el núcleo al promotor de genes que codifican para enzimas regulatorias de la vía.
El glucagon no también promueve la activación de la MAP quinasa ERK1/2. La
insulina también activa miembros de la familia de MAP quinasas. Las MAP quinasas
(MAPK) (por ejemplo las quinasas ERK1/2) son enzimas que catalizan la fosforilación de
proteínas en residuos de serina/treonina. Estas quinasa, a su vez, se activan por
fosforilación en serina y tirosina, a través de una cascada de fosforilaciones (ver
esquema). Las MAP quinasas cumplen un papel muy importante en la transmisión de
señales extracelulares al núcleo, promoviendo la expresión de genes. Así un estímulo
extracelular, como una hormona, puede activar una determinada MAP quinasa que
fosforila y activa uno o más factores de transcripción que participan en la expresión de un
determinado gen. El aumento en los niveles del ARNm correspondiente lleva luego a un
aumento en los niveles de la proteína correspondiente.
21
SITUACIONES CLÍNICAS RELACIONADAS CON LA GLUCÓLISIS
CANCER Y GLUCÓLISIS
En tumores malignos se encuentran incrementadas las velocidades de captación
de glucosa y de degradación de la glucosa por la vía glucolítica. Dado que las células
cancerosas crecen más rápidamente que los vasos sanguíneos que las irrigan, a medida
que los tumores sólidos crecen, la disponibilidad de oxígeno se dificulta y el tejido
experimenta hipoxia, por lo cual el metabolismo se torna fundamentalmente de tipo
anaeróbico. El estado de hipoxia favorece la activación de un factor de transcripción que
se denomina HIF-1 (Hipoxia inducible transcription factor) que interviene en la inducción
de transportadores de glucosa y de enzimas de la vía glucolítica. La inducción de estas
enzimas es un mecanismo de adaptación que permite a la célula cancerosa sobrevivir en
condiciones adversas (baja disponibilidad de oxígeno) hasta que se desarrolle la
vascularización. HIF-1 también participa en la regulación de la expresión del factor de
crecimiento endotelial de vasos (VEGF, vascular endotelial growth factor), que es
fundamental para el desarrollo de los vasos sanguíneos. El desarrollo de fármacos apunta
a producir fármacos que impidan la vascularización para evitar así el desarrollo del tumor.
ACIDOSIS LÁCTICA
Se produce acidosis láctica cuando los niveles de lactato en sangre son superiores
a 5mM y el pH sanguíneo está por debajo del valor normal. Puede darse por una
sobreproducción de lactato, por una disminución en el consumo de lactato o por ambas
causas. La causa más común de la acidosis láctica es una producción exacerbada de
lactato, por ejemplo durante el ejercicio. Como ya discutimos, el lactato se produce por
glucólisis anaeróbica. Cuando la oxidación de la glucosa ocurre por glucólisis anaeróbica
el rendimiento energético es mucho menor que el obtenido por glucólisis aeróbica. Esto
significa que para generar la energía necesaria, el organismo debe incrementar la
velocidad de consumo de glucosa, y por ende la producción de lactato. Además, el hecho
de que en condiciones anaeróbicas está disminuido el consumo de lactato incrementa aún
más la concentración de lactato en sangre. Esto se explica porque los dos procesos que
consumen el lactato, es decir su oxidación a CO2 y H2O o bien su reconversión a
glucosa, requieren oxígeno. La oxigenación de los tejidos permite controlar este tipo de
acidosis.
22
ANEMIA HEMOLÍTICA POR DÉFICIT DE PIRUVATO QUINASA
La producción de ATP en los eritrocitos maduros depende exclusivamente de la vía
glucolítica. Cuando la producción de ATP no es suficiente, se afectan algunas actividades
enzimáticas. En particular las bombas iónicas como la Na+/K+ ATPasa. La actividad de
esta bomba contribuye a mantener la forma del eritrocito, permitiendo su deslizamiento
por los capilares sin llegar a romperse. Como consecuencia, si la producción de ATP en el
eritrocito es insuficiente éste se torna frágil y se rompe fácilmente. La anemia que
caracteriza a este cuadro se denomina anemia hemolítica.
Ciertos pacientes presentan actividad deficiente de la enzima piruvato quinasa, que
llega hasta sólo el 25% del valor registrado en individuos sanos. Esta falla enzimática es
poco frecuente, pero su ocurrencia está asociada con anemia hemolítica.
GLUCONEOGÉNESIS
La síntesis de glucosa a partir de precursores no glucídicos es un proceso
denominado GLUCONEOGÉNESIS. Este camino metabólico es de suma importancia ya
que la glucosa es el principal combustible metabólico en ciertos tejidos, como el nervioso.
La reserva de glucosa del organismo, como glucógeno, es sólo suficiente para cubrir la
demanda de glucosa por el término de aproximadamente un día, de manera que esta vía
es de suma importancia en los períodos de ayuno. Los precursores no glucídicos son el
glicerol, lactato y aminoácidos. Los tejidos gluconeogénicos son fundamentalmente el
hígado y el riñón. El lactato, producido continuamente por los eritrocitos y por el músculo
esquelético en anaerobiosis, es captado por el hígado y convertido en glucosa (en el
ayuno y en el ejercicio).
23
Ciclo de la alanina
El músculo también libera alanina a la sangre. Este sustrato gluconeogenético
también es captado por el hígado donde puede ser convertido en glucosa:
GLICEROL COMO SUSTRATO GLUCONEOGENÉTICO

El tejido adiposo almacena triglicéridos que, en situación de ayuno son hidrolizados
produciendo glicerol y ácidos grasos. El glicerol liberado también llega al hígado por
sangre y allí es convertido en glucosa. Los ácidos grasos no son sustratos
gluconeogenéticos (al menos los de cadena de número par de átomos de carbono), sin
embargo cumplen una función importante en el ayuno porque ellos son degradados (ß
oxidación) generando la energía necesaria para cubrir la demanda en esas situaciones.
REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS
Al describir las reacciones de la vía glucolítica mencionamos la irreversibilidad de
tres de ellas: las catalizadas por las enzimas glucoquinasa, fosfofructoquinasa I y piruvato
quinasa. Se deduce entonces que la gluconeogénesis no puede ocurrir como la mera
inversión de los pasos de la glucólisis. Al menos los pasos catalizados por las tres
enzimas mencionadas deben transcurrir en la gluconeogénesis por caminos diferentes.
Síntesis de glucosa a partir de piruvato

1- Conversión de piruvato a fosfoenolpiruvato: Este proceso requiere la
participación de dos enzimas. La primera de ellas, la piruvato carboxilasa, cataliza la
conversión de piruvato a oxaloacetato en la matriz mitocondrial. La otra reacción ocurre
en citosol y es catalizada por la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
24
PIRUVATO CARBOXILASA
1) Piruvato + ATP + CO2 Oxaloacetato + ADP + Pi
FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA
2) Oxaloacetato + GTP Fosfoenolpiruvato + GDP + CO2
La reacción catalizada por la piruvato carboxilasa es una reacción de carboxilación

y requiere como cofactor biotina, una vitamina del complejo B. La hidrólisis de ATP aporta
la energía necesaria para la unión de un carbono del CO2 al piruvato:
La actividad de la piruvato carboxilasa es regulada alostéricamente (en forma

positiva) por acetil-CoA. En ausencia de este metabolito la enzima es inactiva.
La enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa cataliza la conversión de oxaloacetato
a fosfoenolpiruvato en citoplasma. El grupo fosfato lo aporta el GTP:
En la vía glucolítica, el pasaje de fosfoenolpiruvato a piruvato produce un mol de

ATP/mol de piruvato. La reversión de este paso en la vía gluconeogénica implica un costo
energético equivalente a la hidrólisis de dos moles de ATP/ mol de piruvato (1 ATP y 1
GTP).
El oxaloacetato no atraviesa la membrana mitocondrial interna, razón por lo cual el
oxaloacetato formado en la reacción catalizada por la piruvato carboxilasa debe
25
convertirse en malato, un metabolito capaz de atravesar la membrana mitocondrial, en la
reacción catalizada por la enzima malato deshidrogenasa (mitocondrial).
El malato atraviesa la membrana mitocondrial y en el citoplasma se produce su

conversión a oxaloacetato, por la acción de la enzima malato deshidrogenasa
citoplasmática.
Las reacciones siguientes son catalizadas por las mismas enzimas de la vía
glucolítica que catalizan reacciones reversibles. Se llega a la formación de fructosa-1,6-
bisfosfato cuya posterior transformación debe proceder por un camino diferente.
2- Formación de fructosa-6-P: Esta reacción es catalizada por la enzima fructosa-

1,6-bisfosfatasa que produce la hidrólisis del éster fosfórico del C1.
H2O Pi
Este paso es importante desde el punto de vista regulatorio de la vía. La

enzima es inhibida por AMP y fructosa-2,6-isfosfato. Este metabolito es también un
activador de la f osfofructoquinasa 1 , de manera que a través del mismo se regulan en
forma coordinada ambas vías: glucólisis y gluconeogénesis.
26
La fosfoglucosa isomerasa cataliza una reacción reversible, en la que la fructosa-6-
fosfato se convierte en glucosa-6-fosfato.
3- Formación de glucosa: La enzima glucosa-6-fosfatasa cataliza la hidrólisis

del éster fosfórico de la glucosa-6-fosfato. Los productos de la reacción son Pi y glucosa.
Dado que los ésteres fosfóricos de la glucosa no atraviesan las membranas celulares,
esta reacción es importante porque permite liberar glucosa desde los tejidos a la
circulación. La enzima glucosa-6-fosfatasa está presente en hígado, riñón e intestino, lo
que les permite proveer glucosa a la sangre.
El músculo dispone de glucógeno que puede degradarse hasta glucosa-6-P, pero

como carece de la enzima glucosa-6-fosfatasa no puede liberar glucosa a sangre, de
manera que este tejido no puede regular la glucemia. El glucógeno muscular se degrada a
glucosa-1-P, cuando este tejido requiere energía (por ejemplo en ejercicio) y luego se
convierte a glucosa-6-P, que ingresa a la vía glucolítica.
La glucosa-6-fosfatasa es una enzima que se encuentra unida a las membranas
del retículo endoplásmico, con el sitio activo hacia el interior de la cisterna. Una
translocasa permite el transporte de la glucosa-6-fosfato desde el citosol hasta el interior
del retículo donde se hidroliza el éster fosfórico por acción de la glucosa-6-fosfatasa.
27
ESQUEMA DE LA VÍA GLUCONEOGÉNICA (Considerando la síntesis de glucosa
a partir de piruvato).
COSTO ENERGÉTICO DE LA GLUCONEOGÉNESIS

La síntesis de glucosa a partir de piruvato puede entonces escribirse como:
2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O
+
Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD + 2 H+
∆G°= - 9 kcal/mol
Si consideramos únicamente la reversión de la glucólisis deberíamos escribir:

+
2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H2O ---------> Glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD
∆G°= + 20 kcal/mol
Nótese que, en la gluconeogénesis se usan seis enlaces fosfato de alta energía en

la síntesis de glucosa a partir de dos moles de piruvato, mientras que en la glucólisis
28
solamente dos moles de ATP son generados por la conversión de un mol de glucosa en
piruvato. Los cuatro enlaces fosfato de alta energía " extra" son necesarios para
transformar un proceso energéticamente desfavorable (∆G°= +20 kcal/mol) en un
proceso favorable (∆G°= - 9 kcal/mol).
REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS. Consideraciones generales.

El control de la vía por efectores alostéricos se efectúa sobre las enzimas
regulatorias que son:
- Piruvato carboxilasa: Su actividad depende de la presencia de acetil-CoA. En
ausencia de este metabolito la enzima no tiene actividad y no se produce la carboxilación
del piruvato. En el ayuno la oxidación de ácidos grasos produce acetil-CoA y se activa la
gluconeogénesis lo que permite proveer de glucosa a los tejidos que la utilizan en forma
exclusiva. La enzima requiere además biotina como cofactor.
- Fructosa-1,6-bisfosfatasa: Es inhibida por AMP y fructosa-2,6-bisfosfato. Los
niveles de fructosa-2,6-bisfosfato están determinados por la actividad de la enzima
fosfofructoquinasa 2, cuya actividad a su vez está controlada por mecanismos de
fosforilación. En situación de ayuno, aumentan los niveles de glucagon que, a nivel
hepático genera un incremento de los niveles de AMPc, con la concomitante activación de
la proteína quinasa AMPc dependiente (PKA). La PKA cataliza la fosforilación de la
fosfofructoquinasa 2 y su inactivación. Esto determina un descenso en los niveles de
fructosa-2,6-bisfosfato y por ende la inhibición de la vía glucolítica y la activación de la
gluconeogénesis.
Inducción y represión de enzimas

Otro mecanismo que regula la actividad tanto de la vía gluconeogénica como de la
glucólisis implica la inducción y la represión de las enzimas clave de ambas vías. Estos
procesos son desencadenados por distintas hormonas e implican una acción a nivel
nuclear. Por ejemplo: las hormonas glucagon, adrenalina y los glucocorticoides
regulan la gluconeogénesis por inducción de las enzimas clave de la vía: Piruvato
carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, fructosa-1,6-bisfosfatasa y glucosa-
6-fosfatasa. El mecanismo por el cual el glucagon promueve la inducción de estas
enzimas implica la fosforilación y activación de factores de transcripción específicos,
por ejemplo el factor CREB (cAMP-response element binding protein). La unión del
29
glucagon a su receptor promueve el incremento intracelular de AMPc y la activación
de la PKA. Esta quinasa cataliza la fosforilación del CREB lo que aumenta su afinidad
por sitios específicos en el promotor de los genes que codifican para las enzimas clave de
la vía, por ej. la piruvato carboxilasa. Ya se mencionó además que el glucagon activa la
cascada de fosforilaciones catalizadas por MAP quinasas. Ciertos factores de
transcripción que intervienen en la inducción de genes que codifican para las enzimas
clave de la gluconeogénesis se activan por fosforilación mediada por estas enzimas.
El mecanismo involucrado en la inducción de la expresión génica por acción de los
glucocorticoides ha sido descripto en el capítulo correspondiente a Mecanismo de Acción
de Hormonas Esteroideas.
La síntesis de las enzimas Piruvato carboxilasa, PEP carboxiquinasa, fructosa-
1,6-bisfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa es reprimida por insulina. El mecanismo de
represión implica una acción de la insulina a nivel nuclear, desencadenada por unión de la
hormona su receptor de membrana y transmitida por una cascada de fosforilaciones que
convergen en la activación de un factor o factores que inhiben la transcripción de estos
genes.
La insulina induce mucha de las enzimas claves de la glucólisis. De este modo,
una relación glucagon/insulina alta, como la que se establece cuando el organismo
requiere la síntesis de glucosa, favorece la gluconeogénesis e inhibe la glucólisis.
Este tipo de regulación, por inducción /represión de genes, constituye la respuesta
lenta a la acción hormonal. En cambio, la regulación hormonal rápida no afecta la
cantidad de enzima sino que modifica su actividad ( activación/inhibición enzimática).
Uno de los mecanismos que participa en los cambios en la actividad enzimática es la
fosfo- y desfosforilación de enzimas promovida por las hormonas. Como ya dijimos, la
acción del glucagon resulta en la activación de la PKA, enzima que cataliza la fosforilación
de la fosfofructoquinasa 2, entre otras proteínas. La fosforilación de esta enzima afecta los
niveles de fructosa-2,6-bisfosfato, modulador alostérico de ambas vías (Tener presente
que la enzima fosfofructoquinasa 2 no pertenece a la vía glucolítica).
30
REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS Y DE LA GLUCONEOGÉNESIS. Efectores
alostéricos.
REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS Y DE LA GLUCONEOGÉNESIS POR LA

FRUCTOSA-2,6-BISFOSFATO
La fosforilación de la enzima fosfofructoquinasa 2 hepática, por un mecanismo
dependiente de AMPc, determina un cambio en su actividad enzimática. La enzima
presenta dos actividades enzimáticas:
- Actividad de quinasa, cuando la enzima está desfosforilada.
- Actividad de fosfatasa, cuando la enzima está fosforilada.
31
Cuando la glucemia tiende a bajar, como en un ayuno, se incrementan en sangre
los niveles de la hormona glucagon que en el hígado lleva a la fosforilación de esta
enzima bifuncional. Esta modificación covalente disminuye la actividad de quinasa e
incrementa la de fosfatasa, por lo que los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato descienden.
Como consecuencia la glucólisis se inhibe y se activa la gluconeogénesis.
En un estado post ingesta la relación insulina/glucagon se eleva. Niveles altos de
insulina deteminan un descenso en los niveles de AMPc (la insulina activa la
fosfodiesterasa que hidroliza al AMPc). En este caso la FFQ2 hepática se encuentra
desfosforilada y por lo tanto presenta actividad de quinasa: se incrementan los niveles
de fructosa-2,6-bisfosfato. En este estado se activa la glucólisis y se inhibe la
gluconeogénesis.
La regulación de la enzima fosfofructoquinasa 2 (FFQ2) en el músculo cardíaco es

diferente. La isoforma cardíaca también se fosforila, pero en un sitio diferente al que se
fosforila en la isoforma hepática. La FFQ2 de músculo cardíaco cuando se fosforila
por PKA incrementa su actividad de quinasa. Por ejemplo, un incremento de adrenalina
dispara la activación de PKA en corazón lo que lleva a un aumento en los niveles de
32
fructosa-2,6-bisfosfato y como consecuencia de esto se activa la glucólisis, que provee de
energía al músculo cardíaco.
33
VÍA DE LAS PENTOSAS
Es un proceso multicíclico que puede ser representado por la ecuación:
3 Glucosa-6-P + 6 NADP+ ---------------->
---------> 3 CO2 + 2 Glucosa-6-P + Gliceraldehído-3-P + 6 NADPH + 6 H+
La oxidación de la glucosa por esta vía tiene un bajo rendimiento energético, por lo
cual carece de importancia desde ese punto de vista.
La vía de las pentosas tiene dos funciones importantes: Genera NADPH para las
síntesis reductoras y ribosa-5-P para la síntesis de nucleótidos. Esta vía es activa en
tejidos esteroidogénicos, adiposo y glándula mamaria que son tejidos que realizan
síntesis dependientes de NADPH (síntesis de hormonas esteroides, ácidos grasos).
También es importante en el eritrocito, donde el NADPH mantiene el hierro de la
hemoglobina en estado ferroso y preserva la integridad de su membrana evitando su
peroxidación lipídica.
La primera reacción de la vía involucra la oxidación de la glucosa-6-fosfato por la
enzima glucosa-6-P deshidrogenasa. Esta enzima es inducida por insulina.
Una hidrolasa convierte la lactona en 6-fosfogluconato. Una nueva oxidación

dependiente de NADP+ convierte 6-fosfogluconato en ribulosa-5-P (pentosa). A partir de
ribulosa-5-P se forman dos isómeros: ribosa-5-P y xilulosa-5- P, los cuales reaccionan
entre sí en una serie de reacciones que se resumen en el esquema.
34
Cada ½ mol de Fructosa-1,6-bisP se obtiene ½ mol de Glucosa-6-P.
Se observa que se forman dos moles de NADPH y un mol de ribosa-5-fosfato por

cada mol de glucosa-6-fosfato oxidado. En muchos tejidos se requiere más NADPH para
síntesis reductoras que ribosa-5-P para la síntesis de nucleótidos. En ellos
fundamentalmente se dan las reacciones entre pentosas que se esquematizaron
anteriormente.
DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-P DESHIDROGENASA

Ciertos fármacos antipalúdicos, antipiréticos o antibióticos sulfamídicos
suministrados a pacientes sensibles pueden producir en éstos, en forma aguda, un tipo de
anemia hemolítica. La susceptibilidad de estos pacientes a esta anemia puede deberse a
una deficiente actividad de glucosa-6-P deshidrogenasa. Como consecuencia de esta falla
enzimática las personas afectadas no puedan metabolizar correctamente la glucosa por la
vía de las pentosas. Por lo tanto no producen NADPH suficiente como para mantener el
estado reducido de los eritrocitos: el glutation no puede reducirse y por ende aumenta la
peroxidación de los lípidos de membrana. Esto aumenta la fragilidad de las membranas,
causante de la hemólisis.
35

Seminario 7 - Metabolismo de Glúcidos I. Glucólisis, Gluconeogénesis y Vía de Las Pentosas - 2015

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Seminario 7 - Metabolismo de Glúcidos I. Glucólisis, Gluconeogénesis y Vía de Las Pentosas - 2015

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DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA HUMANA

MATERIA QUÍMICA BIOLÓGICA - CICLO LECTIVO 2015

RELACIÓN ENTRE LA GLUCEMIA Y LOS NIVELES PLASMÁTICOS DE INSULINA Y

El glucagon, en cambio, es una hormona catabólica cuya función principal es limitar

CONCENTRACIÓN DE D-GLUCOSA EN SANGRE

La dirección o el camino metabólico a seguir por este azúcar dependerá de las

D-Glucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+----> 2 Piruvato + 2 NADH + 2 H+ + 2 ATP + 2 H2O

En condiciones anaeróbicas, el piruvato es reducido a lactato en presencia de

El conjunto de reacciones de la glucólisis puede dividirse en dos fases. La primera

1- Fosforilación de la glucosa: En el interior de la célula la glucosa es fosforilada

Esta reacción, irreversible, es catalizada por las enzimas hexoquinasa y

El siguiente es el gráfico de velocidad inicial en función de la concentración de D-

Del gráfico se deduce que una pequeña variación en la concentración de glucosa

2- Isomerización de la glucosa-6-fosfato a fructosa-6-fosfato: La siguiente

3- Fosforilación de la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-bisfosfato: Se requiere

Esta reacción irreversible constituye un punto de control importantísimo de la

La fructosa-2,6-bisfosfato no es un intermediario de la vía glucolítica, es un

La actividad de la FFQ2 se regula por su estado de fosforilación (modificación

4- Formación de triosas fosfato: Este paso reversible es catalizado por la enzima

5- Interconversión de triosas: El gliceraldehído-3-P es sustrato de la enzima que

En el equilibrio, el 96% de las triosas fosfato lo constituye el compuesto DHAP,

6- Conversión de gliceraldehído-3-P en 1,3-bisfosfoglicerato: Con la reacción

La reacción 1, fuertemente exergónica se acopla a la reacción 2, endergónica. La

7- Formación de ATP a partir de 1,3-bisfosfoglicerato: La energía almacenada

La reacción catalizada por la fosfoglicerato quinasa es un ejemplo de fosforilación

8- Conversión de 3-P-glicerato a 2-P-glicerato: En esta reacción el grupo fosfato

9- Formación de fosfoenolpiruvato: La deshidratación del 2P glicerato genera el

10- Formación de piruvato: La transferencia del grupo fosfato del P-enolpiruvato

La reacción catalizada por la piruvato quinasa es otro ejemplo de fosforilación a

La actividad de la piruvato quinasa también es regulada por modificación covalente

Proteína quinasa Proteína Fosfatasa

DESTINO DEL NADH PRODUCIDO EN LA GLUCÓLISIS

BALANCE ENERGÉTICO DE LA GLUCOLISIS

De acuerdo a la ecuación, se generan dos moles de ATP por mol de glucosa

CICLO DEL 2,3-BISFOSFOGLICERATO EN ERITROCITOS

REGULACION DE LA VÍA GLUCOLÍTICA: Consideraciones generales

El mecanismo de acción de hormonas que interactúan con receptores de

GLICEROL COMO SUSTRATO GLUCONEOGENÉTICO

Síntesis de glucosa a partir de piruvato

La reacción catalizada por la piruvato carboxilasa es una reacción de carboxilación

La actividad de la piruvato carboxilasa es regulada alostéricamente (en forma

En la vía glucolítica, el pasaje de fosfoenolpiruvato a piruvato produce un mol de

El malato atraviesa la membrana mitocondrial y en el citoplasma se produce su

2- Formación de fructosa-6-P: Esta reacción es catalizada por la enzima fructosa-

Este paso es importante desde el punto de vista regulatorio de la vía. La

3- Formación de glucosa: La enzima glucosa-6-fosfatasa cataliza la hidrólisis

El músculo dispone de glucógeno que puede degradarse hasta glucosa-6-P, pero

COSTO ENERGÉTICO DE LA GLUCONEOGÉNESIS

Si consideramos únicamente la reversión de la glucólisis deberíamos escribir:

Nótese que, en la gluconeogénesis se usan seis enlaces fosfato de alta energía en

REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS. Consideraciones generales.

Inducción y represión de enzimas

REGULACIÓN DE LA GLUCÓLISIS Y DE LA GLUCONEOGÉNESIS POR LA

La regulación de la enzima fosfofructoquinasa 2 (FFQ2) en el músculo cardíaco es

Una hidrolasa convierte la lactona en 6-fosfogluconato. Una nueva oxidación

Cada ½ mol de Fructosa-1,6-bisP se obtiene ½ mol de Glucosa-6-P.

Se observa que se forman dos moles de NADPH y un mol de ribosa-5-fosfato por

DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-P DESHIDROGENASA

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